肝癌系統(tǒng)性治療-2014-5

1、肝癌系統(tǒng)性治療-2014-5肝細胞癌系統(tǒng)性治療局部治療后的患者：不能或不愿接受局部治療的患者：抗病毒治療！化療？免疫治療？分子靶向治療？中醫(yī)中藥治療：作為綜合治療的一部分肝細胞癌化療EACH研究，研究終點是統(tǒng)計學分析無顯著差異，后續(xù)觀察具有統(tǒng)計學差異，目前有爭議絕大部分為肝功能A級患者肝細胞癌過繼性免疫治療肝細胞癌過繼性免疫治療初步的研究認為肝癌術(shù)后過繼性免疫治療可降低復發(fā)率，還需進一步多中心臨床試驗證實治療藥物分子靶點臨床試驗分期索拉非尼（Sorafenib）RAF,VEGFR,PDGFR期-陽性厄羅替尼（Erlotinib）EGFR抑制劑期已關(guān)閉西妥昔單抗（Cetuximab）EGFR抑制

2、劑，單抗期-已關(guān)閉拉帕替尼（Lapatinib）EGFR，Her2/nu期已關(guān)閉舒尼替尼（Sunitinib）PDGFR，VEGFR，KIT期失敗linifanibPDGFRVEGFR期已關(guān)閉（不優(yōu)于sorafenib)貝伐單抗（Bevacizumab）VEGF抑制性單抗期已關(guān)閉Brivanib（索拉非尼對照）PDGFR，VEGFR期失?。ㄎ催_到主要終點）Brivanib（索拉非尼耐藥）期失敗（未達到主要終點）索拉非尼+TACE期START、SPACE索拉非尼+術(shù)后輔助期ASCO（STORM）瑞格非尼二線期正在進行中索拉非尼+厄羅替尼期失敗肝細胞癌分子靶向治療索拉非尼顯著延長晚期肝癌患者的總生

3、存1. Llovet JM, Ricci S, et al. N Engl J Med. 2008 Jul 24;359(4):378-90.2. Cheng AL, Kang YK, et al. Lancet Oncol. 2009 Jan;10(1):25-34.生存率(天)0100200300400500600索拉非尼中位OS: 月安慰劑中位OS: 月風險比 HR: 0.68 索拉非尼中位OS: 月安慰劑中位OS: 月(周)1.0000.750.500.2508081624324048566472700風險比生存率Oriental試驗 2SHARP試驗 1主要問題索拉非尼的OS獲益：（

4、個月？）索拉非尼用藥時機探討：（是否可以提前用藥？） 1.薈萃分析支持索拉非尼與TACE聯(lián)合 2.根治術(shù)后可預防復發(fā)（臺灣研究及STORM研究）索拉非尼的治療持續(xù)時間與療效的關(guān)系索拉菲尼治療進展后的治療問題索拉菲尼治療肝功能C級肝癌有關(guān)索拉菲尼治療肝癌的療效預測索拉非尼的OS獲益只有個月(10.7 vs. 7.9)？索拉非尼在臨床研究中獲得滿意的療效真正在實際臨床實踐中如何呢？GIDEON：反映臨床真實情況的研究GIDEON：索拉非尼全球多中心、開放性非干預性研究競爭入組3,000例患者，為期4年1提供臨床真實應用中索拉非尼的安全性及療效數(shù)據(jù) 1. Lencioni R, et al. Int

5、 J Clin Pract. 2010;64(8):1034-41. GIDEON研究最終結(jié)果（2013 ASCO）: 索拉非尼可改善無法手術(shù)肝癌患者的OS和TTP J Clin Oncol 31, 2013 (suppl; abstr 4126)OSTTP1.00.90.80.70.60.50.40.30.20.10.0020040060080010001200治療時間(天)Child-Pugh A, 4.7 (4.3-5.2) monthsChild-Pugh B, 4.4 (3.5-5.5) monthsChild-Pugh C, 3.6 (2.1-6.0) monthsTTP dist

6、ribution function020040060080010001200Child-Pugh A, 13.6 (12.8-14.7) monthsChild-Pugh B, 5.2 (4.6-6.3) monthsChild-Pugh C, 2.6 (1.5-4.0) monthsSurvival distribution function治療時間(天)GIDEON研究最終結(jié)果（2013 ASCO）:索拉非尼可改善無法手術(shù)肝癌患者的OS和TTP收集了全球3,213位索拉非尼治療患者數(shù)據(jù)Child A級、B級和C級無法手術(shù)的HCC患者的中位生存時間分別為個月、個月和個月，OS顯著延長Chil

7、d A級患者的中位OS達到個月中位疾病進展時間分別為個月、個月和個月， Child A級患者疾病進展后仍有9個月的生存期，是否與服用索拉菲尼相關(guān)？提示肝功能越好，獲益越多J Clin Oncol 31, 2013 (suppl; abstr 4126)中期肝癌采取索拉非尼聯(lián)合介入治療是否可獲得更好療效？ START 研究設(shè)計一項評估索拉非尼聯(lián)合TACE治療肝癌患者療效及安全性的亞太多中心、前瞻性、開放性、II期臨床研究亞洲共31家中心參加，入組197例患者中國有12家中心參加，共入組70例患者6至8周重復TACE阿霉素 30-60mg+ 索拉非尼 400mg BIDHCC 患者：BCLC BE

8、COG PS 0,1Child-Pugh 7 既往未接受過TACE治療 首要終點: 安全性 & 耐受性 次要終點: PFSTTP TACE次數(shù)緩解率和疾病穩(wěn)定率 血清AFP變化J Clin Oncol 28:15s, 2010 (suppl; abstr 4026)終期結(jié)果：有效性 (n = 192)TACE + sorafenib聯(lián)合治療效果良好總體應答率69%疾病控制率93% Adapted from Chao Y, et al. Presented at ILCA 2012, Berlin, Germany abstract O-016.中位 TTP: 13.6 月 (95% CI: 1

9、1.116.1)生存百分比 時間 (天) 75 170.0 50 (中位) 415.0 25 715.0生存患者95% CI下限95% CI上限START研究中國患者亞組結(jié)果中位TTP：個月概率時間(天)75127.050(中位值)369.025748.0生存概率時間(天)75364.050(中位值)753.025-中位OS：個月START研究中國患者亞組統(tǒng)計報告START研究同時表明，索拉非尼聯(lián)合介入使中期肝癌患者更多獲益，因此索拉非尼的使用可不局限于進展至晚期的患者。更早使用可能更多獲益。索拉非尼聯(lián)合介入治療其他研究的結(jié)果如何？TACE+索拉非尼薈萃分析共11項試驗、1000例患者納入分析

10、： 包括2項phase 1, 1項 phase 3, 2項回顧性分析 以及6項phase 2 ；病例數(shù)：14299不等均為中期或晚期不適合手術(shù)或肝移植的患者，大多數(shù)為BCLC B中期TACE+索拉非尼薈萃分析索拉非尼用藥模式：8項試驗均采用的連續(xù)給藥，直至進展或不能耐受的毒性發(fā)生TACE方式：9項試驗中采用的是阿霉素動脈灌注，2項為DEB療效分析：4項研究采用RECIST，4項mRECIST，3項未報告安全性：主要為1級或2級可控制的不良反應TACE+索拉非尼薈萃分析TTP，OS： 5項研究報告了mTTP 5項研究報告了OS 但是不同研究間差異較大 mPFS ：個月不等m OS：1229個月不

11、等DCR：32%95%不等，5項研究都在85%左右TACE+索拉非尼薈萃分析：療效匯總StudyResponse assessment toolDisease control rate (DCR) (CR+PR=SD) (%)PD (%)PR/SD (%)Median TTPMedian OSChung et al. 11Modified RECIST91.28.8629monthsN/RSansonno et al. 12Modified RECIST3268329.2months (95% CI, 614months)N/RPark et al. 13RECIST8416847.1mont

12、hs (95% CI, 4.87.5months)N/RSieghart et al. 14Modified RECIST802060N/RN/RPawlik et al. 15RECIST95595N/RN/RKudo et al. 21N/RN/RN/RN/R7.2months (95% CI, 5.69.1months)(95% CI, 28.6monthsnot yet reached)Dufour et al. 16N/RN/RN/RN/RN/RN/RQu et al. 17N/RN/RN/RN/RN/R27months (95% CI 21.932.1)Zhao et al. 18

13、RECIST861484N/R12months (95% CI 10.113.9)Cabrera et al. 19Modified RECIST683242N/R18.5months (95% CI 16.120.9months)Bai et al. 20RECIST58.541.558.56.3months (95% CI 5.57.7months)7.5months (95% CI 6.112.5months)TACE+索拉非尼的療效： 優(yōu)于單純TACE或單純SOR在中晚期肝癌中的療效；未來研究方向：其他局部治療與索拉非尼的聯(lián)合，比如放療栓塞，射頻消融；局部治療與索拉非尼聯(lián)合的最佳模式T

14、ACE+索拉非尼薈萃分析：討論2011-11-15多吉美+介入治療前肝內(nèi)腫瘤、肺轉(zhuǎn)移2013-6-23多吉美+介入治療后腫瘤穩(wěn)定并中央壞死肺部腫瘤縮小2014-2-17多吉美+介入治療后腫瘤穩(wěn)定、中央壞死，周圍腫瘤存活肺部腫瘤穩(wěn)定多吉美聯(lián)合介入治療肝癌病例：王某某索拉非尼開始治療的時機：能否提前至早期根治術(shù)后即開始聯(lián)合？ 索拉非尼用于輔助治療的全球（歐洲，美洲， 亞太，日本）、前瞻性、雙盲、期隨機對照試驗入組標準：HCC手術(shù)切除、RFA或PEI后證實完全緩解ChildPugh57 ECOG PS 0-1中高危復發(fā)風險排除標準復發(fā)HCCChildPugh7 n =1115主要終點無復發(fā)生存時間次

15、要終點至復發(fā)時間OS患者報告的結(jié)果生物學標記索拉非尼400mg bid.安慰劑隨機 1:1. NCT00692770 索拉非尼對早期HCC患者術(shù)后輔助的療效：STORM研究結(jié)果值得期待今年ASCO將公布最終結(jié)果，拭目以待！入組條件相對苛刻（小于5cm）隨訪2年n=30一項雙臂開放對照期研究：臺灣HCC根治術(shù)后索拉非尼預防復發(fā)的作用試驗設(shè)計入組標準： 分化不良單個腫瘤 微血管侵潤 衛(wèi)星灶對照組（n=16）對照組：75%患者合并乙肝，31%患者合并丙肝， 25%患者組織學分級3級，44%患者存在微血管侵潤，75%患者存在衛(wèi)星灶索拉非尼組：71%患者合并乙肝，21%患者合并丙肝，21%患者組織學分級

16、3級，79%患者存在微血管侵潤，79%患者存在衛(wèi)星灶終點指標：無復發(fā)生存期；入組患者每2月評估一次療效The impact of sorafenib on early recurrence of HCC after hepatic surgery索拉非尼組（n=14）手術(shù)后30天內(nèi)索拉非尼 400mg QD終點指標： 無復發(fā)生存期研究進行期間索拉非尼不報銷，為減輕患者負擔，索拉非尼半量使用（400 mg q.d.）；術(shù)后14天開始給藥，共4個月；主要終點：RFS（無復發(fā)生存時間）次要終點：TTR（至復發(fā)時間）Wang SN, Chuang SC, Lee KT. Hepatol Res. 20

17、13 May 14.一項雙臂開放對照期研究：臺灣HCC根治術(shù)后索拉非尼預防復發(fā)的作用中位隨訪時間：19個月；至復發(fā)時間：個月；累積無復發(fā)存活率：70.7% vs 29.4%Wang SN, Chuang SC, Lee KT. Hepatol Res. 2013 May 14.一項雙臂開放對照期研究：臺灣HCC根治術(shù)后索拉非尼預防復發(fā)的作用The impact of sorafenib on early recurrence of HCC after hepatic surgery索拉非尼組患者復發(fā)率大幅降低索拉非尼組患者生存率大幅上升復發(fā)率 %累積無復發(fā)生存率 %一項雙臂開放對照期研究：臺灣

18、HCC根治術(shù)后索拉非尼預防復發(fā)的作用臺灣期研究初步表明，索拉非尼可以預防高復發(fā)風險的HCC術(shù)后的復發(fā)但該研究樣本量小，結(jié)果有待驗證索拉菲尼治療進展病人的治療選擇繼續(xù)原劑量索拉菲尼治療？索拉菲尼加量治療？最佳支持治療？原劑量索拉菲尼+化療？停用索拉菲尼，改用化療？參加臨床試驗？（瑞格非尼國際多中心III期臨床）索拉非尼治療期間發(fā)生進展，是否應該立即停藥？索拉非尼治療持續(xù)時間與生存預后相關(guān)嗎？188例HCC患者，Child A級149例中位OS：m； CP A/B: 用藥時間90d（n=102） vs 90d（86）患者的中位OS分別為： 多因素分析：索拉非尼治療維持時間是最顯著的與預后相關(guān)的因素

19、索拉非尼：用藥時間與生存的關(guān)系（日本, 2012）Kudo, et al. Dig Dis 2012;30:609616結(jié)論 即便減量維持或中斷后再次服用，患者應盡可能長的維持索拉非尼治療，以獲得最大的生存獲益索拉非尼：用藥時間與生存的關(guān)系（日本, 2013）96例晚期HCC患者，88例Child A級中位治療時間為個月；中位OS和TTP分別為：，最常見的導致減量的不良反應為：肝功能損傷（n=8）、手足皮膚反應（n=7）、腹瀉（n=4）多因素回顧分析顯示，治療維持的時間是預后獨立危險因素，療效與劑量并不是預后的獨立危險因素Masahito Nakano,et al. Oncology 2013

20、;84:108114索拉非尼：用藥時間與生存的關(guān)系（日本, 2013）在本項研究中，當出現(xiàn)3級以上不良反應時才考慮減量，疾病進展并不是減量的指征即使出現(xiàn)疾病進展，長期服藥患者也顯示出更好的生存獲益（如下圖所示）本項研究提示：不論療效與維持劑量如何，晚期HCC患者應接受長期的索拉非尼治療Masahito Nakano,et al. Oncology 2013;84:108114總體患者 出現(xiàn)PD的患者 治療時間30d和30d患者的生存情況對比: 有顯著差異2012-9-20多吉美+介入治療前2012-11-12多吉美+介入治療后穩(wěn)定2013-3-4多吉美+介入治療后緩慢進展2013-11-12多

21、吉美+介入治療后進展2014-1-14停用多吉美后+化療后病情迅速進展多吉美治療進展后單用化療2013-5-31多吉美+介入治療前2014-1-14多吉美+化療后肺部腫瘤縮小2013-8-28治療后進展化療前多吉美治療進展后聯(lián)用化療索拉菲尼治療肝功能C級的病人黃疸低蛋白血癥腹水PT時間延長肝性腦病 GIDEON研究最終結(jié)果（2013 ASCO）: 索拉非尼可改善無法手術(shù)肝癌患者的OS和TTP J Clin Oncol 31, 2013 (suppl; abstr 4126)OSTTP1.00.90.80.70.60.50.40.30.20.10.0020040060080010001200治療

22、時間(天)Child-Pugh A, 4.7 (4.3-5.2) monthsChild-Pugh B, 4.4 (3.5-5.5) monthsChild-Pugh C, 3.6 (2.1-6.0) monthsTTP distribution function020040060080010001200Child-Pugh A, 13.6 (12.8-14.7) monthsChild-Pugh B, 5.2 (4.6-6.3) monthsChild-Pugh C, 2.6 (1.5-4.0) monthsSurvival distribution function治療時間(天)2011-

23、10-30多吉美治療前2012-2-21多吉美治療后穩(wěn)定2012-10-15多吉美治療后腫瘤穩(wěn)定肺部病灶減少多吉美治療合并大量腹水的肝癌病例1：許某某，肝癌（肝功能C級腹水、低蛋白血癥、PT延長，10分）2012-1-17多吉美治療前2012-2-20多吉美治療后穩(wěn)定血供減少2012-6-30多吉美治療后腫瘤稍縮小多吉美治療合并大量腹水的肝癌病例2：方某某，肝癌并大量腹水，11分索拉菲尼用藥后不會導致門靜脈壓力升高我們對大鼠的研究也證明索拉菲尼不會導致門靜脈壓力升高有無門脈癌拴有無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移AFP水平手足皮膚反應腹瀉高血壓索拉菲尼治療肝癌的療效預測Liver Int. 2013 Jul;33(

24、6):950-7索拉菲尼治療肝癌的療效預測Hepatology Research2012;42: 879886索拉菲尼治療肝癌的療效預測高血壓可能與較好的療效相關(guān)Estfan B, et al. Am J Clin Oncol. 2012 Apr 27. Epub ahead of print此回顧性分析納入41例HCC患者，分析高血壓與臨床結(jié)局的關(guān)系。結(jié)果：當患者治療過程中出現(xiàn)高血壓時，生存時間明顯延長（個月個月，P）中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院 中西醫(yī)結(jié)合腫瘤中心高血壓的劑量調(diào)整建議分級描述多吉美劑量調(diào)整1級無癥狀的，暫時性(24小時)舒張壓升高20mmHg或血壓升高 150/100 mmHg 加強對血壓的監(jiān)控，無需調(diào)整劑量2級復發(fā)性或持續(xù)性(24小時)或有癥狀的舒張壓升高20 mm