肝癌系統(tǒng)性治療-2014-5

1、肝癌系統(tǒng)性治療-2014-5肝細(xì)胞癌系統(tǒng)性治療局部治療后的患者：不能或不愿接受局部治療的患者：抗病毒治療！化療？免疫治療？分子靶向治療？中醫(yī)中藥治療：作為綜合治療的一部分肝細(xì)胞癌化療EACH研究，研究終點(diǎn)是統(tǒng)計(jì)學(xué)分析無顯著差異，后續(xù)觀察具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，目前有爭(zhēng)議絕大部分為肝功能A級(jí)患者肝細(xì)胞癌過繼性免疫治療肝細(xì)胞癌過繼性免疫治療初步的研究認(rèn)為肝癌術(shù)后過繼性免疫治療可降低復(fù)發(fā)率，還需進(jìn)一步多中心臨床試驗(yàn)證實(shí)治療藥物分子靶點(diǎn)臨床試驗(yàn)分期索拉非尼（Sorafenib）RAF,VEGFR,PDGFR期-陽性厄羅替尼（Erlotinib）EGFR抑制劑期已關(guān)閉西妥昔單抗（Cetuximab）EGFR抑制

2、劑，單抗期-已關(guān)閉拉帕替尼（Lapatinib）EGFR，Her2/nu期已關(guān)閉舒尼替尼（Sunitinib）PDGFR，VEGFR，KIT期失敗linifanibPDGFRVEGFR期已關(guān)閉（不優(yōu)于sorafenib)貝伐單抗（Bevacizumab）VEGF抑制性單抗期已關(guān)閉Brivanib（索拉非尼對(duì)照）PDGFR，VEGFR期失?。ㄎ催_(dá)到主要終點(diǎn)）Brivanib（索拉非尼耐藥）期失?。ㄎ催_(dá)到主要終點(diǎn)）索拉非尼+TACE期START、SPACE索拉非尼+術(shù)后輔助期ASCO（STORM）瑞格非尼二線期正在進(jìn)行中索拉非尼+厄羅替尼期失敗肝細(xì)胞癌分子靶向治療索拉非尼顯著延長(zhǎng)晚期肝癌患者的總生

3、存1. Llovet JM, Ricci S, et al. N Engl J Med. 2008 Jul 24;359(4):378-90.2. Cheng AL, Kang YK, et al. Lancet Oncol. 2009 Jan;10(1):25-34.生存率(天)0100200300400500600索拉非尼中位OS: 月安慰劑中位OS: 月風(fēng)險(xiǎn)比 HR: 0.68 索拉非尼中位OS: 月安慰劑中位OS: 月(周)1.0000.750.500.2508081624324048566472700風(fēng)險(xiǎn)比生存率Oriental試驗(yàn) 2SHARP試驗(yàn) 1主要問題索拉非尼的OS獲益：（

4、個(gè)月？）索拉非尼用藥時(shí)機(jī)探討：（是否可以提前用藥？） 1.薈萃分析支持索拉非尼與TACE聯(lián)合 2.根治術(shù)后可預(yù)防復(fù)發(fā)（臺(tái)灣研究及STORM研究）索拉非尼的治療持續(xù)時(shí)間與療效的關(guān)系索拉菲尼治療進(jìn)展后的治療問題索拉菲尼治療肝功能C級(jí)肝癌有關(guān)索拉菲尼治療肝癌的療效預(yù)測(cè)索拉非尼的OS獲益只有個(gè)月(10.7 vs. 7.9)？索拉非尼在臨床研究中獲得滿意的療效真正在實(shí)際臨床實(shí)踐中如何呢？GIDEON：反映臨床真實(shí)情況的研究GIDEON：索拉非尼全球多中心、開放性非干預(yù)性研究競(jìng)爭(zhēng)入組3,000例患者，為期4年1提供臨床真實(shí)應(yīng)用中索拉非尼的安全性及療效數(shù)據(jù) 1. Lencioni R, et al. Int

5、 J Clin Pract. 2010;64(8):1034-41. GIDEON研究最終結(jié)果（2013 ASCO）: 索拉非尼可改善無法手術(shù)肝癌患者的OS和TTP J Clin Oncol 31, 2013 (suppl; abstr 4126)OSTTP1.00.90.80.70.60.50.40.30.20.10.0020040060080010001200治療時(shí)間(天)Child-Pugh A, 4.7 (4.3-5.2) monthsChild-Pugh B, 4.4 (3.5-5.5) monthsChild-Pugh C, 3.6 (2.1-6.0) monthsTTP dist

6、ribution function020040060080010001200Child-Pugh A, 13.6 (12.8-14.7) monthsChild-Pugh B, 5.2 (4.6-6.3) monthsChild-Pugh C, 2.6 (1.5-4.0) monthsSurvival distribution function治療時(shí)間(天)GIDEON研究最終結(jié)果（2013 ASCO）:索拉非尼可改善無法手術(shù)肝癌患者的OS和TTP收集了全球3,213位索拉非尼治療患者數(shù)據(jù)Child A級(jí)、B級(jí)和C級(jí)無法手術(shù)的HCC患者的中位生存時(shí)間分別為個(gè)月、個(gè)月和個(gè)月，OS顯著延長(zhǎng)Chil

7、d A級(jí)患者的中位OS達(dá)到個(gè)月中位疾病進(jìn)展時(shí)間分別為個(gè)月、個(gè)月和個(gè)月， Child A級(jí)患者疾病進(jìn)展后仍有9個(gè)月的生存期，是否與服用索拉菲尼相關(guān)？提示肝功能越好，獲益越多J Clin Oncol 31, 2013 (suppl; abstr 4126)中期肝癌采取索拉非尼聯(lián)合介入治療是否可獲得更好療效？ START 研究設(shè)計(jì)一項(xiàng)評(píng)估索拉非尼聯(lián)合TACE治療肝癌患者療效及安全性的亞太多中心、前瞻性、開放性、II期臨床研究亞洲共31家中心參加，入組197例患者中國(guó)有12家中心參加，共入組70例患者6至8周重復(fù)TACE阿霉素 30-60mg+ 索拉非尼 400mg BIDHCC 患者：BCLC BE

8、COG PS 0,1Child-Pugh 7 既往未接受過TACE治療 首要終點(diǎn): 安全性 & 耐受性 次要終點(diǎn): PFSTTP TACE次數(shù)緩解率和疾病穩(wěn)定率 血清AFP變化J Clin Oncol 28:15s, 2010 (suppl; abstr 4026)終期結(jié)果：有效性 (n = 192)TACE + sorafenib聯(lián)合治療效果良好總體應(yīng)答率69%疾病控制率93% Adapted from Chao Y, et al. Presented at ILCA 2012, Berlin, Germany abstract O-016.中位 TTP: 13.6 月 (95% CI: 1

9、1.116.1)生存百分比 時(shí)間 (天) 75 170.0 50 (中位) 415.0 25 715.0生存患者95% CI下限95% CI上限START研究中國(guó)患者亞組結(jié)果中位TTP：個(gè)月概率時(shí)間(天)75127.050(中位值)369.025748.0生存概率時(shí)間(天)75364.050(中位值)753.025-中位OS：個(gè)月START研究中國(guó)患者亞組統(tǒng)計(jì)報(bào)告START研究同時(shí)表明，索拉非尼聯(lián)合介入使中期肝癌患者更多獲益，因此索拉非尼的使用可不局限于進(jìn)展至晚期的患者。更早使用可能更多獲益。索拉非尼聯(lián)合介入治療其他研究的結(jié)果如何？TACE+索拉非尼薈萃分析共11項(xiàng)試驗(yàn)、1000例患者納入分析

10、： 包括2項(xiàng)phase 1, 1項(xiàng) phase 3, 2項(xiàng)回顧性分析 以及6項(xiàng)phase 2 ；病例數(shù)：14299不等均為中期或晚期不適合手術(shù)或肝移植的患者，大多數(shù)為BCLC B中期TACE+索拉非尼薈萃分析索拉非尼用藥模式：8項(xiàng)試驗(yàn)均采用的連續(xù)給藥，直至進(jìn)展或不能耐受的毒性發(fā)生TACE方式：9項(xiàng)試驗(yàn)中采用的是阿霉素動(dòng)脈灌注，2項(xiàng)為DEB療效分析：4項(xiàng)研究采用RECIST，4項(xiàng)mRECIST，3項(xiàng)未報(bào)告安全性：主要為1級(jí)或2級(jí)可控制的不良反應(yīng)TACE+索拉非尼薈萃分析TTP，OS： 5項(xiàng)研究報(bào)告了mTTP 5項(xiàng)研究報(bào)告了OS 但是不同研究間差異較大 mPFS ：個(gè)月不等m OS：1229個(gè)月不

11、等DCR：32%95%不等，5項(xiàng)研究都在85%左右TACE+索拉非尼薈萃分析：療效匯總StudyResponse assessment toolDisease control rate (DCR) (CR+PR=SD) (%)PD (%)PR/SD (%)Median TTPMedian OSChung et al. 11Modified RECIST91.28.8629monthsN/RSansonno et al. 12Modified RECIST3268329.2months (95% CI, 614months)N/RPark et al. 13RECIST8416847.1mont

12、hs (95% CI, 4.87.5months)N/RSieghart et al. 14Modified RECIST802060N/RN/RPawlik et al. 15RECIST95595N/RN/RKudo et al. 21N/RN/RN/RN/R7.2months (95% CI, 5.69.1months)(95% CI, 28.6monthsnot yet reached)Dufour et al. 16N/RN/RN/RN/RN/RN/RQu et al. 17N/RN/RN/RN/RN/R27months (95% CI 21.932.1)Zhao et al. 18

13、RECIST861484N/R12months (95% CI 10.113.9)Cabrera et al. 19Modified RECIST683242N/R18.5months (95% CI 16.120.9months)Bai et al. 20RECIST58.541.558.56.3months (95% CI 5.57.7months)7.5months (95% CI 6.112.5months)TACE+索拉非尼的療效： 優(yōu)于單純TACE或單純SOR在中晚期肝癌中的療效；未來研究方向：其他局部治療與索拉非尼的聯(lián)合，比如放療栓塞，射頻消融；局部治療與索拉非尼聯(lián)合的最佳模式T

14、ACE+索拉非尼薈萃分析：討論2011-11-15多吉美+介入治療前肝內(nèi)腫瘤、肺轉(zhuǎn)移2013-6-23多吉美+介入治療后腫瘤穩(wěn)定并中央壞死肺部腫瘤縮小2014-2-17多吉美+介入治療后腫瘤穩(wěn)定、中央壞死，周圍腫瘤存活肺部腫瘤穩(wěn)定多吉美聯(lián)合介入治療肝癌病例：王某某索拉非尼開始治療的時(shí)機(jī)：能否提前至早期根治術(shù)后即開始聯(lián)合？ 索拉非尼用于輔助治療的全球（歐洲，美洲， 亞太，日本）、前瞻性、雙盲、期隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)入組標(biāo)準(zhǔn)：HCC手術(shù)切除、RFA或PEI后證實(shí)完全緩解ChildPugh57 ECOG PS 0-1中高危復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)排除標(biāo)準(zhǔn)復(fù)發(fā)HCCChildPugh7 n =1115主要終點(diǎn)無復(fù)發(fā)生存時(shí)間次

15、要終點(diǎn)至復(fù)發(fā)時(shí)間OS患者報(bào)告的結(jié)果生物學(xué)標(biāo)記索拉非尼400mg bid.安慰劑隨機(jī) 1:1. NCT00692770 索拉非尼對(duì)早期HCC患者術(shù)后輔助的療效：STORM研究結(jié)果值得期待今年ASCO將公布最終結(jié)果，拭目以待！入組條件相對(duì)苛刻（小于5cm）隨訪2年n=30一項(xiàng)雙臂開放對(duì)照期研究：臺(tái)灣HCC根治術(shù)后索拉非尼預(yù)防復(fù)發(fā)的作用試驗(yàn)設(shè)計(jì)入組標(biāo)準(zhǔn)： 分化不良單個(gè)腫瘤 微血管侵潤(rùn) 衛(wèi)星灶對(duì)照組（n=16）對(duì)照組：75%患者合并乙肝，31%患者合并丙肝， 25%患者組織學(xué)分級(jí)3級(jí)，44%患者存在微血管侵潤(rùn)，75%患者存在衛(wèi)星灶索拉非尼組：71%患者合并乙肝，21%患者合并丙肝，21%患者組織學(xué)分級(jí)

16、3級(jí)，79%患者存在微血管侵潤(rùn)，79%患者存在衛(wèi)星灶終點(diǎn)指標(biāo)：無復(fù)發(fā)生存期；入組患者每2月評(píng)估一次療效The impact of sorafenib on early recurrence of HCC after hepatic surgery索拉非尼組（n=14）手術(shù)后30天內(nèi)索拉非尼 400mg QD終點(diǎn)指標(biāo)： 無復(fù)發(fā)生存期研究進(jìn)行期間索拉非尼不報(bào)銷，為減輕患者負(fù)擔(dān)，索拉非尼半量使用（400 mg q.d.）；術(shù)后14天開始給藥，共4個(gè)月；主要終點(diǎn)：RFS（無復(fù)發(fā)生存時(shí)間）次要終點(diǎn)：TTR（至復(fù)發(fā)時(shí)間）Wang SN, Chuang SC, Lee KT. Hepatol Res. 20

17、13 May 14.一項(xiàng)雙臂開放對(duì)照期研究：臺(tái)灣HCC根治術(shù)后索拉非尼預(yù)防復(fù)發(fā)的作用中位隨訪時(shí)間：19個(gè)月；至復(fù)發(fā)時(shí)間：個(gè)月；累積無復(fù)發(fā)存活率：70.7% vs 29.4%Wang SN, Chuang SC, Lee KT. Hepatol Res. 2013 May 14.一項(xiàng)雙臂開放對(duì)照期研究：臺(tái)灣HCC根治術(shù)后索拉非尼預(yù)防復(fù)發(fā)的作用The impact of sorafenib on early recurrence of HCC after hepatic surgery索拉非尼組患者復(fù)發(fā)率大幅降低索拉非尼組患者生存率大幅上升復(fù)發(fā)率 %累積無復(fù)發(fā)生存率 %一項(xiàng)雙臂開放對(duì)照期研究：臺(tái)灣

18、HCC根治術(shù)后索拉非尼預(yù)防復(fù)發(fā)的作用臺(tái)灣期研究初步表明，索拉非尼可以預(yù)防高復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)的HCC術(shù)后的復(fù)發(fā)但該研究樣本量小，結(jié)果有待驗(yàn)證索拉菲尼治療進(jìn)展病人的治療選擇繼續(xù)原劑量索拉菲尼治療？索拉菲尼加量治療？最佳支持治療？原劑量索拉菲尼+化療？停用索拉菲尼，改用化療？參加臨床試驗(yàn)？（瑞格非尼國(guó)際多中心III期臨床）索拉非尼治療期間發(fā)生進(jìn)展，是否應(yīng)該立即停藥？索拉非尼治療持續(xù)時(shí)間與生存預(yù)后相關(guān)嗎？188例HCC患者，Child A級(jí)149例中位OS：m； CP A/B: 用藥時(shí)間90d（n=102） vs 90d（86）患者的中位OS分別為： 多因素分析：索拉非尼治療維持時(shí)間是最顯著的與預(yù)后相關(guān)的因素

19、索拉非尼：用藥時(shí)間與生存的關(guān)系（日本, 2012）Kudo, et al. Dig Dis 2012;30:609616結(jié)論 即便減量維持或中斷后再次服用，患者應(yīng)盡可能長(zhǎng)的維持索拉非尼治療，以獲得最大的生存獲益索拉非尼：用藥時(shí)間與生存的關(guān)系（日本, 2013）96例晚期HCC患者，88例Child A級(jí)中位治療時(shí)間為個(gè)月；中位OS和TTP分別為：，最常見的導(dǎo)致減量的不良反應(yīng)為：肝功能損傷（n=8）、手足皮膚反應(yīng)（n=7）、腹瀉（n=4）多因素回顧分析顯示，治療維持的時(shí)間是預(yù)后獨(dú)立危險(xiǎn)因素，療效與劑量并不是預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素Masahito Nakano,et al. Oncology 2013

20、;84:108114索拉非尼：用藥時(shí)間與生存的關(guān)系（日本, 2013）在本項(xiàng)研究中，當(dāng)出現(xiàn)3級(jí)以上不良反應(yīng)時(shí)才考慮減量，疾病進(jìn)展并不是減量的指征即使出現(xiàn)疾病進(jìn)展，長(zhǎng)期服藥患者也顯示出更好的生存獲益（如下圖所示）本項(xiàng)研究提示：不論療效與維持劑量如何，晚期HCC患者應(yīng)接受長(zhǎng)期的索拉非尼治療Masahito Nakano,et al. Oncology 2013;84:108114總體患者 出現(xiàn)PD的患者 治療時(shí)間30d和30d患者的生存情況對(duì)比: 有顯著差異2012-9-20多吉美+介入治療前2012-11-12多吉美+介入治療后穩(wěn)定2013-3-4多吉美+介入治療后緩慢進(jìn)展2013-11-12多

21、吉美+介入治療后進(jìn)展2014-1-14停用多吉美后+化療后病情迅速進(jìn)展多吉美治療進(jìn)展后單用化療2013-5-31多吉美+介入治療前2014-1-14多吉美+化療后肺部腫瘤縮小2013-8-28治療后進(jìn)展化療前多吉美治療進(jìn)展后聯(lián)用化療索拉菲尼治療肝功能C級(jí)的病人黃疸低蛋白血癥腹水PT時(shí)間延長(zhǎng)肝性腦病 GIDEON研究最終結(jié)果（2013 ASCO）: 索拉非尼可改善無法手術(shù)肝癌患者的OS和TTP J Clin Oncol 31, 2013 (suppl; abstr 4126)OSTTP1.00.90.80.70.60.50.40.30.20.10.0020040060080010001200治療

22、時(shí)間(天)Child-Pugh A, 4.7 (4.3-5.2) monthsChild-Pugh B, 4.4 (3.5-5.5) monthsChild-Pugh C, 3.6 (2.1-6.0) monthsTTP distribution function020040060080010001200Child-Pugh A, 13.6 (12.8-14.7) monthsChild-Pugh B, 5.2 (4.6-6.3) monthsChild-Pugh C, 2.6 (1.5-4.0) monthsSurvival distribution function治療時(shí)間(天)2011-

23、10-30多吉美治療前2012-2-21多吉美治療后穩(wěn)定2012-10-15多吉美治療后腫瘤穩(wěn)定肺部病灶減少多吉美治療合并大量腹水的肝癌病例1：許某某，肝癌（肝功能C級(jí)腹水、低蛋白血癥、PT延長(zhǎng)，10分）2012-1-17多吉美治療前2012-2-20多吉美治療后穩(wěn)定血供減少2012-6-30多吉美治療后腫瘤稍縮小多吉美治療合并大量腹水的肝癌病例2：方某某，肝癌并大量腹水，11分索拉菲尼用藥后不會(huì)導(dǎo)致門靜脈壓力升高我們對(duì)大鼠的研究也證明索拉菲尼不會(huì)導(dǎo)致門靜脈壓力升高有無門脈癌拴有無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移AFP水平手足皮膚反應(yīng)腹瀉高血壓索拉菲尼治療肝癌的療效預(yù)測(cè)Liver Int. 2013 Jul;33(

24、6):950-7索拉菲尼治療肝癌的療效預(yù)測(cè)Hepatology Research2012;42: 879886索拉菲尼治療肝癌的療效預(yù)測(cè)高血壓可能與較好的療效相關(guān)Estfan B, et al. Am J Clin Oncol. 2012 Apr 27. Epub ahead of print此回顧性分析納入41例HCC患者，分析高血壓與臨床結(jié)局的關(guān)系。結(jié)果：當(dāng)患者治療過程中出現(xiàn)高血壓時(shí)，生存時(shí)間明顯延長(zhǎng)（個(gè)月個(gè)月，P）中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院 中西醫(yī)結(jié)合腫瘤中心高血壓的劑量調(diào)整建議分級(jí)描述多吉美劑量調(diào)整1級(jí)無癥狀的，暫時(shí)性(24小時(shí))舒張壓升高20mmHg或血壓升高 150/100 mmHg 加強(qiáng)對(duì)血壓的監(jiān)控，無需調(diào)整劑量2級(jí)復(fù)發(fā)性或持續(xù)性(24小時(shí))或有癥狀的舒張壓升高20 mm