擬膽堿藥與抗膽堿藥課件

1、擬膽堿藥與抗膽堿藥2022/7/26擬膽堿藥與抗膽堿藥藥效機(jī)理傳出神經(jīng)植物神經(jīng)系統(tǒng)（自主神經(jīng)系統(tǒng)）運(yùn)動(dòng)神經(jīng)系統(tǒng)交感神經(jīng)副交感神經(jīng)擬膽堿藥與抗膽堿藥乙酰膽堿的合成和代謝AChEReceptorE擬膽堿藥與抗膽堿藥受體分布生理功能激動(dòng)劑藥物作用拮抗劑藥物作用MM1大腦皮質(zhì)、海馬、紋狀體、周圍神經(jīng)節(jié)和分泌腺體與傳遞神經(jīng)元的興奮沖動(dòng)有關(guān)、調(diào)節(jié)大腦的各種功能，并調(diào)節(jié)汗腺和消化腺體的分泌治療早老性癡呆治療消化道潰瘍M2中樞神經(jīng)系統(tǒng)較低腦區(qū)和心臟等周圍效應(yīng)器組織引起心肌收縮力減弱、心率降低、傳導(dǎo)減慢有可能用于治療冠心病和心動(dòng)過速治療心動(dòng)徐緩性心率失常M3腺體和平滑肌血管平滑肌舒張、胃腸道和膀胱平滑肌收縮、括

2、約肌松弛、瞳孔縮小、腺體分泌增加治療痙攣性血管病、手術(shù)后腹氣脹、尿潴溜治療慢性阻塞性呼吸道疾病、尿失禁M4腺體和平滑肌抑制鈣離子通道缺乏特異性配基M5大腦孤兒受體缺乏特異性配基NN1神經(jīng)節(jié)釋放乙酰膽堿治療早老性癡呆治療高血壓N2神經(jīng)肌肉接頭松弛骨骼肌擬膽堿藥與抗膽堿藥第一節(jié) 擬膽堿藥（Cholinergic Agents）膽堿受體激動(dòng)劑膽堿酯酶抑制劑完全擬膽堿藥M膽堿受體激動(dòng)劑N膽堿受體激動(dòng)劑Arecoline擬膽堿藥與抗膽堿藥乙酰膽堿的結(jié)構(gòu)修飾季胺鹽乙酰氧基亞乙基橋季胺鹽：與內(nèi)在活性和與受體的親和力有關(guān)三乙基：則呈現(xiàn)抗膽堿作用亞乙基橋：“五原子規(guī)則”，即在季銨氮原子和乙酰基末端氫原子之間，以

3、不超過五個(gè)原子的距離（HCCOCCN），才能獲得最大擬膽堿活性乙酰氧基：易于水解增加位阻，活性增加， 氨甲酰基，氨基給電子，對羰基碳的親電性降低Bethanechol Chloride擬膽堿藥與抗膽堿藥氯化2-(氨基甲酰）氧基-N,N,N-三甲基-1-丙胺性質(zhì)：1. S（+）R（-）氯貝膽堿（ Bethanechol Chloride）2.合成3.對胃腸道和膀胱平滑肌選擇性較高（M3），對心血管系統(tǒng)的作用幾乎無影響擬膽堿藥與抗膽堿藥硝酸毛果云香堿性質(zhì)： 1兩個(gè)手性碳原子，3Scis2酯鍵：水解和差向異構(gòu)，失活3. N1：12.57； N3：7.15用途：為M膽堿受體激動(dòng)劑。具縮瞳、降低眼內(nèi)壓作

4、用，治療原發(fā)性青光眼（M1，M3）NaOHepimerization擬膽堿藥與抗膽堿藥M受體亞型的選擇性激動(dòng)劑Arecoline擬膽堿藥與抗膽堿藥乙酰膽堿酯酶抑制劑擬膽堿藥與抗膽堿藥水解反應(yīng)酶的復(fù)活可逆性抑制劑酶的老化不可逆性抑制劑擬膽堿藥與抗膽堿藥+Pralidoxime iodidePralidoxime chloride乙酰膽堿酯酶復(fù)活劑擬膽堿藥與抗膽堿藥溴新斯的明溴化-N,N,N-三甲基-3-(二甲氨基)甲酰氧基苯銨性質(zhì)：1.酯：堿水解，腸道破壞，口服劑量遠(yuǎn)大于注射劑量用途：1.可逆，口服，用于重癥肌無力，手術(shù)后腹氣脹及尿潴留等 2.副作用可用阿托品對抗Neostigmine Brom

5、ide擬膽堿藥與抗膽堿藥氫溴酸加蘭他敏膽堿酯酶抑制劑，脂溶性強(qiáng)。治療范圍廣，毒性較小，病人較易耐受臨床上可用于治療脊髓灰質(zhì)炎后遺癥，肌肉萎縮及重癥肌無力等，也可用于兒童腦型麻痹。擬膽堿藥與抗膽堿藥石杉堿甲可逆性膽堿酯酶抑制劑重癥肌無力，改善腦功能，對腦血管硬化、血管性或早老性記憶障礙。擬膽堿藥與抗膽堿藥多萘培齊乙酰膽堿酯酶抑制劑，早老性癡呆癥擬膽堿藥與抗膽堿藥第二節(jié) 抗膽堿藥擬膽堿藥與抗膽堿藥1、M膽堿受體阻斷劑：莨菪生物堿：阿托品，山莨宕堿，東莨菪堿，丁溴東莨菪堿合成類：溴丙胺太林2、N1膽堿受體阻斷劑：美卡拉明，六甲溴銨3、N2膽堿受體阻斷劑中樞：氯唑沙宗外周：第二節(jié) 抗膽堿藥去極化型：氯

6、化琥珀膽堿非去極化型：苯磺酸阿曲庫銨，泮庫溴銨擬膽堿藥與抗膽堿藥硫酸阿托品莨菪醇（托品）: 有3個(gè)手性中心，內(nèi)消旋不產(chǎn)生旋光性莨菪酸(羥甲基苯乙酸)：Vitali反應(yīng)一個(gè)手性中心，S(-)毒性和活性都大，臨床用(+)，旋光度不得超過0.4叔胺，堿性較強(qiáng)，pKa為9.8，水溶液可使酚酞呈紅色酯鍵：pH3.5-4.0穩(wěn)定，堿性下分解成莨菪醇和消旋莨菪酸注射液注意調(diào)Ph .加1氯化鈉作為穩(wěn)定劑采用硬質(zhì)中性玻璃 注意滅菌溫度4. 用途：對于M1和M2受體均有作用，用作解痙，散瞳和有機(jī)磷中毒的解救 等。毒性大。123456*擬膽堿藥與抗膽堿藥氫溴酸東莨菪堿天然品654-1，合成品654-2特點(diǎn)：興奮呼吸

7、中樞，抑制大腦皮質(zhì)用途：鎮(zhèn)靜藥，全麻前給藥，暈動(dòng)病，震顫麻痹，狂躁型精神病，有機(jī)磷中毒及感染性休克。環(huán)氧基：脂溶性極性中樞作用強(qiáng)于阿托品擬膽堿藥與抗膽堿藥特點(diǎn)：山莨宕醇（不對稱）藥用（-），但（+）也可氫溴酸山莨菪堿6-羥基：極性大，難以透過血腦屏障，中樞作用弱口服吸收差，注射尿排迅速用途：感染性中毒休克，血管性疾病，各種神經(jīng)痛及平滑肌痙攣等。擬膽堿藥與抗膽堿藥丁溴東莨菪堿（1S,3S,5R,6R,7S,8S）-6,7-環(huán)氧-8-丁基-3（S）-環(huán)氧托烷基托哌溴化物1、在水中和氯仿中易溶，在乙醇中略溶2、顯莨菪酸的特征反應(yīng)3、為東莨菪堿的季銨化物，中樞作用較弱，為外周抗膽堿藥，用于胃腸道痙攣等

8、。4、口服不吸收，肌注或靜注給藥。擬膽堿藥與抗膽堿藥溴丙胺太林Propantheline Bromide2.季胺：不易吸收，不易透過血腦屏障，中樞副作用小3.主要用于胃及十二指腸潰瘍的輔助治療。 1.酯鍵：水解遇硫酸顯亮黃或橙黃色，并微顯綠色熒光擬膽堿藥與抗膽堿藥M受體拮抗劑的構(gòu)效關(guān)系氨基乙醇酯被認(rèn)為是“藥效基本結(jié)構(gòu)”1在M受體上乙酰膽堿結(jié)合位點(diǎn)周圍是一個(gè)疏水區(qū)，拮抗劑上相應(yīng)與此的R1和R2部分的較大基團(tuán)，通過疏水性力或范德華力與M受體結(jié)合，阻礙乙酰膽堿與受體的接近和結(jié)合。當(dāng)R1和R2為碳環(huán)或雜環(huán)時(shí)，可產(chǎn)生強(qiáng)的拮抗活性，尤其兩個(gè)環(huán)不一樣時(shí)活性更好。R1和R2也可以稠合成三元氧蒽環(huán)擬膽堿藥與抗膽

9、堿藥均用于胃及十二指腸潰瘍、慢性胃炎、胃酸分泌過多及痙攣等如果環(huán)狀基團(tuán)太大，R1和R2為萘基時(shí)無活性，可能是立體位阻妨礙了與受體結(jié)合。擬膽堿藥與抗膽堿藥2R3可以是H，OH，CH2OH或CONH2。由于R3為OH或CH2OH時(shí)，可通過形成氫鍵使之與受體結(jié)合增強(qiáng)，比R3為H時(shí)抗膽堿作用強(qiáng)，所以大多數(shù)M受體拮抗劑的R3為OH3. X是酯鍵-COO-，但是酯鍵并不是抗膽堿活性所必需的。X也可以是-O-或去掉。擬膽堿藥與抗膽堿藥4大多數(shù)強(qiáng)效抗膽堿藥物中，氨基部分通常為季銨鹽或叔胺結(jié)構(gòu)。它們本身為N正離子或與酸成鹽后形成N正離子，與M受體的負(fù)離子部位結(jié)合，對形成藥物-受體復(fù)合物起重要作用。N上取代烷基通

10、常以甲基、乙基、丙基或異丙基為好，擬膽堿藥與抗膽堿藥5環(huán)取代基到氨基氮原子之間的距離，以n=2為最好，碳鏈長度一般在24個(gè)碳原子之間，再延長碳鏈則活性降低或消失。總之，簡單地說，M膽堿受體拮抗劑的分子結(jié)構(gòu)是由一定長度的結(jié)構(gòu)單元（例如酯基等）將一端的正離子基團(tuán)和另一端的環(huán)狀基團(tuán)連接起來，分子中存在羥基利于與受體的結(jié)合。發(fā)展方向M1受體拮抗劑擬膽堿藥與抗膽堿藥中樞性肌肉松弛藥氯唑沙宗：該類藥物主要用于治療骨骼肌疾病和肌肉肌肉疼痛。阻滯中樞內(nèi)中間神經(jīng)元的沖動(dòng)傳遞，使骨骼肌松弛。擬膽堿藥與抗膽堿藥氯化琥珀膽堿 二氯化2,2-(1,4-二氧-1,4-亞丁基)雙(氧)雙N,N,N-三甲基乙銨二水合物，又名司可林1雙酯鍵：固體穩(wěn)定，水中水解，堿性下極易水解。體內(nèi)代謝水解。-注射劑應(yīng)注意冷藏或制成粉針-注射液丙二醇作溶液，穩(wěn)定性好。-不能與堿性藥物合用，如與硫噴妥鈉。2雜質(zhì)限量檢查：膽堿，琥珀酸和琥珀酸單酯 用途：本品為去極化型外周骨骼肌松弛劑，持續(xù)時(shí)間較短。常用于氣管內(nèi)插管手術(shù)的全身麻醉412322擬膽堿藥與抗膽堿藥阿曲庫銨苯磺酸鹽對稱的1-芐基四氫異喹啉類藥物，雙季胺結(jié)構(gòu)4手性碳，異構(gòu)體混合物在體內(nèi)經(jīng)Hofmann消除和酯解代謝，副作用小阿曲庫銨苯磺酸鹽對心血管系統(tǒng)無影響，可用于腎衰病人，副作用小。 擬膽堿藥與