晚期NSCLC一線化療后維持治療的進(jìn)展課件

1、晚期NSCLC一線化療后維持治療的進(jìn)展中山大學(xué)腫瘤防治中心 張力 教授2011年2月19日 上海維持治療定義腫瘤體積最小時(shí)給予治療進(jìn)展前盡可能拖延無(wú)進(jìn)展生存期臨床目標(biāo)：緩解癥狀復(fù)發(fā)或惡化診斷緩解或穩(wěn)定PD死亡一線含鉑兩聯(lián)化療 (4 周期)維持2-3線維持治療定義腫瘤體積最小時(shí)給予治療進(jìn)展前盡可能拖延無(wú)進(jìn)展生存期臨床目標(biāo)：緩解癥狀復(fù)發(fā)或惡化診斷緩解或穩(wěn)定PD死亡一線含鉑兩聯(lián)化療 (4 周期)維持2-3線維持治療一線治療晚期NSCLC維持治療的不同治療策略X, Y：細(xì)胞毒藥物1. 靶向藥物3. 藥物Y2. 藥物XX+鉑類+靶向藥物X+鉑類X+鉑類原藥維持治療換藥維持治療靶向藥物維持治療問(wèn)題1：維持

2、治療中繼續(xù)用化療是否可行？原藥維持治療研究維持藥物Median PFS(月)HR(95% CL) for PFS對(duì)照組維持組Brodowics吉西他濱23.60.69(0.56-0.86)IFCT-GFPC吉西他濱6(0.44-0.72)Belani吉西他濱9(0.81-1.45）Brodowicz, Lung Cancer 2006; Prol, ESMO 2010; Belani, ASCO 2010; Westeel, JNCI 2005; Fidias, JCO 2009;Ciuleanu, Lancet 2009; Gaafar, ASCO 201

3、0; Cappuzzo, Lancet Oncol2010; Kabbinavar, ASCO 2010原藥維持治療治療方案臨床研究血液學(xué)毒性 吉西他濱 C.P. Belani, et al 2010 3/4級(jí)（貧血9.4%，嗜中性白血球減少13.3%，血小板減少9.4%） M. Perol,et al 2010 3/4級(jí)白細(xì)胞下降27% Thomas Brodowicz 2006 3/4級(jí)（貧血3.9%，嗜中性白血球減少18.7%，血小板減少7.5%）換藥維持治療研究維持藥物Median PFS(月)HR(95% CL) for PFS對(duì)照組維持組WesteelVinorelbine350.

4、77（0.55-1.07）Fidias多西他賽1（0.55-0.92）Ciuleanu培美曲賽240.60（0.49-0.73）Brodowicz, Lung Cancer 2006; Prol, ESMO 2010; Belani, ASCO 2010; Westeel, JNCI 2005; Fidias, JCO 2009;Ciuleanu, Lancet 2009; Gaafar, ASCO 2010; Cappuzzo, Lancet Oncol2010; Kabbinavar, ASCO 2010換藥維持治療臨床研究治療方案血液學(xué)毒性 WesteelVinorel

5、bine3/4級(jí)（貧血8%，嗜中性白血球減少60%，血小板減少4%），22%的感染 Fidias多西他賽3/4級(jí)白細(xì)胞下降27.6% Ciuleanu培美曲賽貧血15%，白血球減少癥6%，嗜中性白血球減少 6%問(wèn)題1：維持治療中繼續(xù)用化療是否可行？結(jié)論：維持治療中繼續(xù)用化療有療效， 但血液毒性大。問(wèn)題2：靶向藥物維持是否可行？靶向治療維持治療研究維持藥物Median PFS(月)HR(95% CL) for PFS對(duì)照組維持組EORTC吉非替尼1（0.45-0.83）SATURN厄洛替尼2.552.830.71（0.62-0.82）ECOG4599Avastin4.95.90

6、.76（0.57-1.01）FLEX c225 12.311.10.71（0.62-0.82）Brodowicz, Lung Cancer 2006; Prol, ESMO 2010; Belani, ASCO 2010; Westeel, JNCI 2005; Fidias, JCO 2009;Ciuleanu, Lancet 2009; Gaafar, ASCO 2010; Cappuzzo, Lancet Oncol2010; Kabbinavar, ASCO 2010Phase III trial of Avastin in NSCLC (E4599)Primary endpoint:

7、 overall survivalAvastin 15mg/kg i.v. every 3 weeksCarboplatin i.v. to AUC 6mg/mL and paclitaxel 200mg/m2 i.v. every 3 weeksPatients in the Avastin plus CP arm received single-agent Avastin until disease progressionPreviously untreated stage IIIB/IV non-squamous NSCLC(n=878)CP 6 (n=444)Avastin (15mg

8、/kg) every 3 weeks + CP 6 (n=434)PD*PD*No cross over permittedAvastin every 3 weeks until progressionSandler A, et al. N Engl J Med 2006;355:2542501.00.2006121824303642MonthsProbabilityHR=0.79 (0.670.92); p=0.00310.312.3Survival (%)12 months24 monthsCP + Avastin5123CP4415Sandler A, et al. N

9、 Engl J Med 2006;355:254250Phase III trial of Avastin in NSCLC (E4599)J Clin Oncol 26: 2008 (May 20 suppl; abstr 0003, Oral) FLEX 研究J Clin Oncol 26: 2008 (May 20 suppl; abstr 0003, Oral) SATURN研究設(shè)計(jì)TITAN oroff study(n=889)既往未化療的IIIB/IV NSCLCn=1,949CR, PR, SD1:14周期一線含鉑兩藥標(biāo)準(zhǔn)化療*PD安慰劑PDOff study特羅凱150mg/d

10、PDOff study腫瘤樣本(強(qiáng)制性)根據(jù)EGFR免疫組化蛋白表達(dá)分層*含鉑方案可以為以下任何之一：紫杉醇，吉西他賓，多西他賽+順鉑或卡鉑；長(zhǎng)春瑞賓+順鉑主要終點(diǎn): PFS in all patients PFS in EGFR IHC+F. Cappuzzo. et al, Lancet Oncology 2010 主要終點(diǎn)PFS*: ITT患者PFS probability1.00.20081624324048566472808896Time (weeks)HR=0.71 (0.620.82)Log-rank p65歲8.016.7ECOG PS 036.037.5 1

11、64.062.5P = 培美曲賽；C = 順鉑；ECOG = 東部協(xié)作腫瘤組Liang J, et al. J Clin Oncol 28:7s, 2010 (suppl; abstr 7591).特征 (%)PC/G；N=25PC/P；N=24病理學(xué) 混合細(xì)胞癌，肺00 腺癌/鱗癌88.0/8.087.5/8.3 分化較差或NOS4.0 4.2基線疾病分期 IIIB/IV4.0/96.012.5/87.5腫瘤位置* 肺或胸膜NANA 淋巴結(jié)/骨NA/NANA/NA 肝或內(nèi)臟NANA 腦 (CNS)/其他NA/NANA/NAC=順鉑； P=培美曲賽；G=吉非替尼；CNS=中樞神經(jīng)系統(tǒng)；NA=未

12、提供；NOS=不明確*患者可能具有多發(fā)疾病位置，因此可能重復(fù)計(jì)算吉非替尼維持治療進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)顯著低于培美曲賽1.00.20.00481216202428時(shí)間 (月)無(wú)進(jìn)展生存概率維持治療期*對(duì)治療階段兩組治療、性別和腫瘤組織學(xué)的交互影響進(jìn)行調(diào)整后的Cox模型調(diào)整的Cox模型*(入組后比較第二階段部分治療的PFS)未調(diào)整的Cox模型 (入組后比較第一、二階段全部治療的PFS)Liang J, et al. J Clin Oncol 28:7s, 2010 (suppl; abstr 7591).維持治療期：吉非替尼組進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)顯著降低HR (95% CI)=0.194 (0.075,

13、 0.502) P0.001即使排除鱗癌患者并計(jì)入一線化療期吉非替尼組仍有統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性優(yōu)勢(shì)1.00.20.00481216202428無(wú)進(jìn)展生存概率第一階段第二階段時(shí)間 (月)以整個(gè)研究過(guò)程計(jì)算，即從一線化療前隨機(jī)開(kāi)始中位PFS (月)：PC/吉非替尼組=12.91 (6.93,17.18) n=32 PG/培美曲賽組=6.87 (5.78, 9.29) n=27HR (95% CI)=0.352 (0.171, 0.727); P=0.0048 Liang J, et al. J Clin Oncol 28:7s, 2010 (suppl; abstr 7591).未調(diào)整的

14、Cox模型(入組后比較第一、二階段全部治療的PFS)注：非預(yù)設(shè)亞組或分層隨機(jī)的分層因素目前未觀察到生存有顯著性差異Liang J, et al. J Clin Oncol 28:7s, 2010 (suppl; abstr 7591).1.00.20.00481216202428時(shí)間 (月)生存概率中位OS：NAHR (95% CI) =1.897 (0.720, 4.996); P=0.1949第一階段第二階段PC/吉非替尼PC/培美曲賽全組兩組后續(xù)治療不平衡Liang J, et al. J Clin Oncol 28:7s, 2010 (suppl; abstr 759

15、1).后續(xù)治療 (%)PC/吉非替尼N=39PC/培美曲賽N=31任何后續(xù)治療51.380.6手術(shù)7.73.2放療17.935.5化療（除一線外）43.654.8 順鉑15.46.5 多西他賽15.416.1 吉西他濱15.416.1其他 靶向30.858.1 免疫0.03.2*患者可接受1次以上的后續(xù)治療吉非替尼維持治療耐受性良好3/4/5 級(jí)毒性 (%)PC/吉非替尼N=25PC/培美曲賽N=24血液學(xué) 中性粒細(xì)胞/粒細(xì)胞4.08.3 血紅蛋白0.04.2 血小板0.00.0非血液學(xué)* 惡心0.00.0 嘔吐0.04.2 ALT0.00.0 呼吸困難0.04.2 感染0.04.2 皮疹4.

16、00.0ALT = 谷丙轉(zhuǎn)氨酶；* 3/4級(jí)任何4-5級(jí)不良事件各級(jí)2例Liang J, et al. J Clin Oncol 28:7s, 2010 (suppl; abstr 7591).研究結(jié)論一線順鉑培美曲塞治療后以易瑞沙序貫治療較序貫培美曲塞治療顯著延長(zhǎng)無(wú)進(jìn)展生存期，中位PFS超過(guò)了9個(gè)月盡管中位生存期的數(shù)據(jù)尚不成熟，但初步結(jié)果顯示兩組的總生存時(shí)間均較理想值得進(jìn)一步評(píng)估EGFR突變狀態(tài)對(duì)序貫策略的影響Liang J, et al. J Clin Oncol 28:7s, 2010 (suppl; abstr 7591).正在進(jìn)行的維持治療III期臨床研究www.clinicaltr

17、ialPOINTBREAK研究培美曲賽卡鉑貝伐單抗4周期培美曲賽+貝伐單抗貝伐單抗未PD含鉑兩聯(lián)化療培美曲賽Avastin培美曲賽+AvastinR ECOG 5508問(wèn)題3：靶向藥物維持治療是否優(yōu)于化療維持治療？答案：初步結(jié)果顯示毒副反應(yīng)方面的優(yōu)勢(shì)存在， 但是療效/價(jià)格比方面有待進(jìn)一步評(píng)價(jià)問(wèn)題 4：哪些患者應(yīng)當(dāng)接受維持治療？維持治療的必要性一線化療后“等待”的結(jié)果（來(lái)自隨機(jī)III期維持治療研究）： 50%患者在停止治療后的2個(gè)月內(nèi)疾病進(jìn)展到1/3的患者由于各種原因未能接受二線治療維持治療改善PFS研究維持藥物Median PFS(月)HR(95% CL) for PFS對(duì)照組維持組1換靶向藥

18、物維持治療EORTC吉非替尼1（0.45-0.83）SATURN厄洛替尼2.552.830.71（0.62-0.82）ECOG4599Avastin6（0.57-1.01）FLEX c225 12.311.10.71（0.62-0.82）2 持續(xù)維持治療Brodowics吉西他濱23.60.69(0.56-0.86)IFCT-GFPC吉西他濱6(0.44-0.72)Belani吉西他濱9(0.81-1.45）3 換化療藥維持治療WesteelVinorelbine350.77（0.55-1.07）Fidias多西他賽2.7

19、5.70.71（0.55-0.92）Ciuleanu培美曲賽240.60（0.49-0.73）Brodowicz, Lung Cancer 2006; Prol, ESMO 2010; Belani, ASCO 2010; Westeel, JNCI 2005; Fidias, JCO 2009;Ciuleanu, Lancet 2009; Gaafar, ASCO 2010; Cappuzzo, Lancet Oncol2010; Kabbinavar, ASCO 2010JMEN：維持治療非鱗癌獲益更多CR+PR+SD, % 培美曲賽安慰劑p非鱗癌 (n=482)57.732.70.001腺癌 (n=329)61.033.00.001大細(xì)胞癌 (n=20)45.533.30.670其他 (n=133)51.131.7 0.004鱗癌 (n=181)34.834.81.000所有病人 51.733.30.001Ciuleanu TE et al; J Clin Oncol 2008, 26: (suppl. Abs. No. 8011) Log-rank p0.0001 HR=0.10