毒理學(xué)基本概念概述課件

1、第二節(jié) 劑量、劑量-效應(yīng)關(guān)系 和劑量-反應(yīng)關(guān)系一.劑量1.定義：劑量是給予機(jī)體或機(jī)體接觸的毒物的數(shù)量。是決定外源化學(xué)物對(duì)機(jī)體造成損害作用的最主要因素。通常用接觸劑量表示2.單位：如：給200g的大鼠腹腔注射1mg內(nèi)毒素 所給內(nèi)毒素的劑量為1mg/200g大鼠即“5mg/kg體重（大鼠，腹腔注射）”mg/kg體重mg/m3空氣mg/L水環(huán)境中的濃度涉及劑量的概念時(shí)，應(yīng)說明損害作用的性質(zhì)和程度。說明某種毒物的劑量時(shí)，須說明給予的途徑。反應(yīng)指外源化學(xué)物與機(jī)體接觸后引起的生物學(xué)改變。1.量反應(yīng)：指外源化學(xué)物與機(jī)體接觸后引起的生物學(xué)改變，可用某種數(shù)值表示。表示毒效應(yīng)強(qiáng)度的變化二.量反應(yīng)與質(zhì)反應(yīng)如：血漿A

2、LT（谷丙轉(zhuǎn)氨酶）的活性反應(yīng)肝損傷的程度。二.量反應(yīng)與質(zhì)反應(yīng)2.質(zhì)反應(yīng)：指外源化學(xué)物與機(jī)體接觸后引起的生物學(xué)改變，只能用“有或無”、“陰性或陽性”表示。表示在群體中引起某種毒效應(yīng)的發(fā)生比例。如：昆明的兒童鉛中毒百分比已經(jīng)從2003年的50%下降到近幾年的30%。 三、劑量-反應(yīng)關(guān)系劑量-量反應(yīng)關(guān)系：表示外源化學(xué)物的劑量與個(gè)體中發(fā)生的量反應(yīng)強(qiáng)度之間的關(guān)系。劑量-質(zhì)反應(yīng)關(guān)系：表示外源化學(xué)物的劑量與某一群體中質(zhì)反應(yīng)發(fā)生率之間的關(guān)系。劑量-反應(yīng)關(guān)系：它反映了毒性效應(yīng)和接觸特征這兩個(gè)毒理學(xué)研究中最重要的方面，以及它們之間的關(guān)系。它是評(píng)價(jià)外源化學(xué)物的毒性和確定安全接觸水平的基本依據(jù)，是現(xiàn)代毒理學(xué)研究的核心

3、。四、劑量-反應(yīng)曲線不同外源化學(xué)物的毒性特征不同，所以劑量-反應(yīng)曲線也相應(yīng)有不同的類型。主要有直線型、拋物線型、“全或無”型、S型曲線四種。（1）直線型劑量/（mg/kg）反應(yīng)強(qiáng)度（2）拋物線型 常見于劑量-量反應(yīng)關(guān)系中劑量/（mg/kg）死亡有害致死缺乏癥安全中毒致死（3）S形曲線多見于劑量-質(zhì)反應(yīng)關(guān)系中，分為對(duì)稱S形曲線和非對(duì)稱S形曲線兩種形式。 對(duì)稱S形曲線劑量/（mg/kg）死亡率/%非對(duì)稱S形曲線無論是對(duì)稱還是非對(duì)稱S形曲線，在50%反應(yīng)率處的斜率最大，劑量與反應(yīng)率的關(guān)系相對(duì)恒定。因此，常用引起50%反應(yīng)率的劑量來表示外源化學(xué)物毒性的大小。劑量/（mg/kg）死亡率/%50（4）“全

4、或無”反應(yīng)曲線例如，致畸試驗(yàn)的劑量-反應(yīng)關(guān)系，在低劑量時(shí)，由于只有極個(gè)別的動(dòng)物易感，因此致畸率的增長(zhǎng)并不明顯，當(dāng)劑量增加到一定程度時(shí)，致畸率迅速增高，隨后劑量稍有增加，即可引起胎仔或母體的死亡，因此在高劑量范圍內(nèi)致畸率增高的曲線就無法被觀察和描述。劑量/（mg/kg）致畸率/%50100相當(dāng)于人在28天內(nèi)接觸某個(gè)總劑量的某外源化學(xué)物，在一年內(nèi)死亡的劑量。使動(dòng)物機(jī)體一次或24h內(nèi)多次接觸受試物后，觀察在短期內(nèi)（7d14d）引起的毒性效應(yīng)或反應(yīng)。第三節(jié) 表示毒性的常用指標(biāo)一.致死劑量（1）定義：指在急性毒性試驗(yàn)中外源化學(xué)物引起受試實(shí)驗(yàn)動(dòng)物死亡的劑量或濃度。大鼠壽命：約2.5年人的壽命：約70年14

5、天2.5年X天70年=X=392天1年P(guān)74一.致死劑量（1）絕對(duì)致死量（LD100）（2）半數(shù)致死量（LD50）（3）最小致死量（LD01）（4）最大耐受量（LD0）通常按照引起動(dòng)物不同死亡率所需的劑量來表示。1.絕對(duì)致死量（LD100）：（1）定義：指能引起一群個(gè)體全部死亡的最低劑量。（2）“一群”：通常指所試驗(yàn)的一群動(dòng)物。LD100值受所選試驗(yàn)動(dòng)物的耐受性高低的影響大。1.絕對(duì)致死量（LD100）：第二組10只大鼠：5mg/kg體重時(shí)，9只死亡LD100值受所選試驗(yàn)動(dòng)物的耐受性高低的影響大。20mg/kg體重時(shí)，最后1只死亡第一組10只大鼠：5mg/kg體重時(shí)，10只全部死亡LD100為

6、5mg/kg體重LD100為20mg/kg體重不能作為評(píng)價(jià)毒物毒性大小的參數(shù)2.半數(shù)致死量（LD50）（1）定義：指能引起一群個(gè)體的50死亡所需的劑量。也稱致死中量。用LD50表示。（2）單位：mg/kg體重如：滴滴涕（DDT）的LD50為300 mg/kg體重（大鼠，經(jīng)口）。必須注明動(dòng)物種屬和接觸途徑 （3）LD50的優(yōu)缺點(diǎn)優(yōu)點(diǎn)：LD50受所選試驗(yàn)動(dòng)物的耐受性高低的影響不大。缺點(diǎn)：LD50等急性毒性指標(biāo)并不能反映出毒物對(duì)人類潛在的危害，許多物質(zhì)的長(zhǎng)期或慢性毒性很嚴(yán)重，但LD50卻反映不出。 （4）表示LD50：必須注明試驗(yàn)動(dòng)物的種類、接觸途徑；如果其毒性存在性別差異，還應(yīng)注明試驗(yàn)動(dòng)物的性別。

7、如：2-甲基-1-丙醇的LD50為2650mg/kg體重（雄性大鼠，經(jīng)口），3100 mg/kg體重（雌性大鼠，經(jīng)口）。比較不同外源化學(xué)物的急性毒性：LD50已知三聚氰胺的半數(shù)致死量（LD50）為4,550mg/kg（小鼠，口服）或3,000mg/kg（大鼠，口服）。請(qǐng)問三聚氰胺屬哪級(jí)毒性物質(zhì)？ （4）表示LD50：注明95的可信區(qū)間。如：西維因的LD50為363mg/kg體重（小鼠，經(jīng)口），其95的可信區(qū)間為294432mg/kg體重。2.半數(shù)致死量（LD50）（4）半數(shù)致死濃度（LC50）：空氣中外源化學(xué)物的濃度：mg/m3水中外源化學(xué)物的濃度：mg/L劑量（C1）=濃度（c）機(jī)體在此種環(huán)

8、境中呼吸持續(xù)的時(shí)間（t）3.最小致死量（LD01或LDmin）：（1）定義：在一群個(gè)體中，僅引起個(gè)別發(fā)生死亡的最低劑量。LD01值受所選試驗(yàn)動(dòng)物的敏感性高低的影響大。低于此劑量即不引起死亡。4.最大耐受量（LD0或MTD）：（1）定義：在一群個(gè)體中，不引起死亡的最高劑量。動(dòng)物可出現(xiàn)嚴(yán)重的毒性作用，但不發(fā)生死亡。 一.致死劑量1.絕對(duì)致死量（LD100）2.半數(shù)致死量（LD50）3.最小致死量（LD01或LDmin）4.最大耐受量（LD0或MTD）總結(jié)：四種致死劑量中，LD50最常用。用LD50表示某外源化學(xué)物的急性毒性的大小或比較不同外源化學(xué)物的毒性。二.閾劑量1.閾劑量 （threshold

9、 dose） ：也稱為最小有作用劑量（minimal effect level,MEL）。指化學(xué)物質(zhì)引起受試對(duì)象中的少數(shù)個(gè)體出現(xiàn)某種最輕微的異常改變所需要的最低劑量。理論值實(shí)驗(yàn)測(cè)得的值用最靈敏的指標(biāo)2.分類：（1）急性閾劑量（ acute threshold dose, Limac）：為與某化學(xué)物質(zhì)一次接觸所得。（2）慢性閾劑量（chronic threshold dose, Limch）：則為長(zhǎng)期反復(fù)多次物質(zhì)與某化學(xué)接觸所得。 慢性閾劑量：慢性閾劑量（chronic threshold dose，Limch）最低有害作用水平(lowest observed adverse effect le

10、vel，LOAEL) 最小作用劑量（minimal effect dose，MED）最小有作用劑量（minimal effect level，MEL）當(dāng)實(shí)驗(yàn)為慢性實(shí)驗(yàn)時(shí)，以下值即等同于大鼠亞慢性、慢性毒性實(shí)驗(yàn)：大鼠壽命：約23年人壽命：7080年亞慢性、慢性實(shí)驗(yàn)中，閾劑量可表達(dá)為“最低有害作用水平”（LOAEL ） 。三.最大無作用劑量1.最大無作用劑量（maximal no-effect level, MNEL）：指化學(xué)物質(zhì)在一定時(shí)間內(nèi)，按一定方式或途徑與機(jī)體接觸，用最現(xiàn)代的檢測(cè)方法和最靈敏的觀察指標(biāo)，不能發(fā)現(xiàn)對(duì)機(jī)體造成的任何損害作用或使機(jī)體出現(xiàn)異常反應(yīng)的最高劑量。也稱未觀察到損害作用的劑量

11、(no observed adverse effect level，NOAEL)實(shí)驗(yàn)值理論值最大無作用劑量最大無作用劑量（maximal no-effect level, MNEL）未觀察到損害作用劑量(no observed adverse effect level，NOAEL) 無明顯有害作用水平(no observed adverse effect level，NOAEL) 無明顯作用水平(no observed effect level，NOEL) 制訂“安全限值”的依據(jù)當(dāng)實(shí)驗(yàn)為慢性實(shí)驗(yàn)時(shí)，以下值即等同于測(cè)定某外源化學(xué)物對(duì)大鼠的最大無作用劑量（MNEL）：滴滴涕（DDT）的LD50為3

12、00 mg/kg體重（大鼠，經(jīng)口）（1）30 mg/kg（2）3mg/kg（3）0.3 mg/Kg（4）0 mg/kg（1）3個(gè)月有較明顯損害（2）3個(gè)月有輕微損害（3）3個(gè)月無明顯損害（4）正常每日給藥最大無作用劑量最小有作用劑量三.最大無作用劑量2. 最大無作用劑量與最小有作用劑量：（1）理論上：二者無限接近（2）實(shí)際上：二者之間存在一定的劑量差距受對(duì)損害作用的觀察指標(biāo)和檢測(cè)方法靈敏度的限制。三.最大無作用劑量3.根據(jù)慢性、亞慢性毒性試驗(yàn)的結(jié)果來確定。 作為制定某種外源化學(xué)物的每日允許攝入量（ADI）、最高允許濃度（MAC）的依據(jù)。四.毒作用帶 是一種根據(jù)毒性(性質(zhì)和強(qiáng)度)和毒性作用特點(diǎn)（

13、急性和慢性）綜合評(píng)價(jià)外源化學(xué)物危險(xiǎn)性的常用指標(biāo)。急性毒作用帶慢性毒作用帶包括1.急性毒作用帶（acute toxic effect zone,Zac）（1）急性毒作用帶：急性毒性上限與毒性下限的比值，即指引起半數(shù)以上動(dòng)物死亡的劑量與最小有作用劑量之間的范圍。 Zac= LD50/Limac（1）急性毒作用帶： Zac= LD50/Limac（2）Zac值小，說明化學(xué)物質(zhì)從產(chǎn)生輕微損害到導(dǎo)致急性死亡的劑量范圍窄，引起死亡的危險(xiǎn)性大；反之，則說明引起死亡的危險(xiǎn)性小。細(xì)菌毒素中毒： Zac值大2.慢性毒作用帶（chronic toxic effect zone,Zch）（1）為急性閾劑量與慢性閾劑量

14、的比值，表示為： Zch= Limac /LimchLimacLimchLimacLimchZch大，慢性中毒的可能性大Zch小，急性中毒的可能性大鉛中毒：Zch大小結(jié)：劑量如LD50、劑量-反應(yīng)關(guān)系曲線的斜率，以及毒作用帶都可以反映外源化學(xué)物的毒性特點(diǎn)，但三者又有所不同，LD50是化學(xué)物急性毒性分級(jí)常用的指標(biāo)，但不能全面地反映毒物的毒性特征，后兩者可以彌補(bǔ)這一不足。第四節(jié) 安全限值安全限值即衛(wèi)生標(biāo)準(zhǔn)，是對(duì)各種環(huán)境介質(zhì)（空氣、土壤、水、食品等）中的化學(xué)、物理和生物有害因素規(guī)定的限量要求。它是國家頒布的衛(wèi)生法規(guī)的重要組成部分。食品毒理學(xué)外源化學(xué)物的毒性最大無作用劑量ADI衛(wèi)生標(biāo)準(zhǔn)衛(wèi)生法規(guī)食品毒理

15、學(xué)是確保食品安全性的一個(gè)理論依據(jù)。一.每日允許攝入量1.定義：每日允許攝入量(acceptable daily intake，ADI)：是允許正常成人每日由外環(huán)境攝入體內(nèi)的特定化學(xué)物質(zhì)的總量。在此劑量下，終身每日攝入該化學(xué)物質(zhì)不會(huì)對(duì)人體健康造成任何可測(cè)量出的健康危害。單位：mg/kg體重一.每日允許攝入量（ ADI）2.制定：最大無作用劑量（mg/kg動(dòng)物體重）安全系數(shù)ADI人的最大無作用劑量WHO建議：10 2000車間：安全系數(shù)10食品：通常為100ADI安全系數(shù)最大無作用劑量（mg/kg動(dòng)物體重）3.安全系數(shù)：又稱不確定系數(shù)100 倍不確定系數(shù)（安全系數(shù)）的構(gòu)成（Renwick,1993

16、）不確定系數(shù)100倍物種間差異10倍個(gè)體間差異10倍毒效學(xué)100.4（2.5）毒動(dòng)學(xué)100.6（4.0）毒效學(xué)100.5（3.2）毒動(dòng)學(xué)100.5（3.2）用對(duì)三聚氰胺毒性最敏感的大鼠做慢性實(shí)驗(yàn)，得到的最大無作用劑量（NOAEL）為63mg/kg bw/day（13周，大鼠，經(jīng)口胃飼）。如果安全系數(shù)取200，那么嬰兒的三聚氰胺每日允許攝入量（ADI）為多少（小數(shù)點(diǎn)后取兩位）？ 最大無作用劑量（mg/kg動(dòng)物體重）ADI安全系數(shù)0.32 mg/kg bw/day二.最高容許殘留量（MRL）簡(jiǎn)稱容許量，也稱最高殘留限量。是指允許在食物表面或內(nèi)部殘留藥物或化學(xué)物質(zhì)的最高含量或濃度。 具體來說，就是在

17、屠宰或收獲以及加工、貯存和銷售等特定時(shí)間內(nèi)，直到被人體消費(fèi)時(shí)，食物中的藥物或化學(xué)物質(zhì)殘留的最高容許含量或濃度。 二.最高容許殘留量（MRL）待測(cè)食物占食物總量的百分率 bw:人群平均體重 分子：對(duì)一個(gè)平均體重的人，每日允許攝入的某化學(xué)物的總量 分母：每日攝入的含有該化學(xué)物的食物的總量 例1-1 食物中馬拉硫磷最高容許殘留量的制定：假定：經(jīng)試驗(yàn)已確定馬拉硫磷的人體ADI=0.05mg/（kg體重d），食物中馬拉硫磷的人體吸收率為80，平均60kg的人每日進(jìn)食1 000g各類食物；食物結(jié)構(gòu)為：糧食450g，蔬菜350g，其它食品200g。計(jì)算：（1）如果僅糧食中有馬拉硫磷殘留，則糧食中馬拉硫磷的M

18、RL為：（2）如果糧食和蔬菜中均有馬拉硫磷殘留，則糧食和蔬菜中馬拉硫磷的MRL為：如果體重7.0公斤的嬰兒每天最多攝入奶粉150克，而且除了水（假定不含三聚氰胺）以外，奶粉就是他（她）的唯一食物來源。那么，針對(duì)該消費(fèi)群體的嬰兒奶粉中最多容許存在多高濃度的三聚氰胺（小數(shù)點(diǎn)后取兩位）？ ADI0.32 mg/kg bw/day若水為450g，則每日食物總量為0.6kgMRL=14.93mg/kg奶粉我國和美國的標(biāo)準(zhǔn)都是嬰幼兒配方乳粉中三聚氰胺的限量值為1毫克/千克。符合該標(biāo)準(zhǔn)的嬰兒奶粉能否保證嬰兒不受三聚氰胺的損害？ 少量多量安全限量無害或有益有害MRL=14.93mg/kg奶粉三.最高容許濃度最高容許濃度(maximal allowable concentration ，MAC):指某一外源化學(xué)物可以在環(huán)境中存在而不致對(duì)人體造成任何損害作用的濃度。最敏感個(gè)體終生接觸此濃度，也不會(huì)對(duì)本人或后代產(chǎn)生有害影響。相當(dāng)于ADI四.閾限值閾限值 (threshold limit value,TLV)：為美國政府工業(yè)衛(wèi)生