ACO、CPTI、CPTII、L-FABP 等脂代謝中關(guān)鍵酶的研究進展

1、ACO、CPT1、CPT2、L-FABP在脂肪代謝過程中的調(diào)控作用及機理研究1 此次讀書報告整體思路：脂質(zhì)代謝脂肪代謝其他物質(zhì)代謝脂肪代謝合成代謝分解代謝脂肪酸分解代謝 -氧化過程三種酶的作用機理ACO（脂酰輔酶A氧化酶）CPT1（肉堿酯酰輔酶A轉(zhuǎn)移酶1）CPT2（肉堿酯酰輔酶A轉(zhuǎn)移酶2）一種結(jié)合蛋白作用機理肝型脂肪酸結(jié)合蛋白（L-FABP)2 脂質(zhì)代謝：3 脂肪酸代謝4 氧化過程示意圖5 脂酰CoA進入線粒體后，胞液中活化的脂酰CoA不能直接透過線粒體內(nèi)膜，必須與肉堿結(jié)合成脂酰肉堿才能進入線粒體基質(zhì)內(nèi)。RCO-SCoACoA-SHCPT-I(CH3)3N+CH2CHCH2COOHOH肉堿(C

2、H3)3N+CH2CHCH2COOHRCO-O 脂酰肉堿反應(yīng)由肉堿脂酰轉(zhuǎn)移酶(CPT- I和CPT-ll)催化：6 脂代謝過程中的酶及作用位置7 氧化場所及關(guān)鍵酶8 （一）ACOACO（脂酰輔酶A氧化酶）為脂肪酸-氧化起始酶，作用于脂肪酸-氧化起始時的在過氧化體增殖物激活型受體中的第一步氧化反應(yīng)，脂酰輔酶A氧化酶可促進脂肪酸在過氧化小體中（PPAR ）的氧化，具有降低血清甘油三酯的作用。9 ACO參與氧化過程ACO是脂肪酸在過氧化體中進行氧化的第一步，也是限速步驟。?；o酶A氧化酶基因是過氧化體氧化增殖的標(biāo)志。10 （二） CPT1/CPT2脂酰 CoA 向線粒體基質(zhì)的轉(zhuǎn)運是-氧化的限速環(huán)節(jié)

3、,其中起關(guān)鍵作用的是肉堿脂酰轉(zhuǎn)移酶 。 氧化的限速環(huán)節(jié)11 脂肪酸的-氧化，脂肪酸必須先在胞液中活化為脂酰輔酶A,然后才能進入線粒體內(nèi)進行-氧化。脂肪酸進入線粒體胞液脂酰輔酶A活化12 肉堿依賴的轉(zhuǎn)運系統(tǒng)由肉堿酯酰轉(zhuǎn)移酶CPT1、肉堿-乙酰肉堿移位酶、肉堿酯酰轉(zhuǎn)移酶CPT2組成, 定位于不同的線粒體亞結(jié)構(gòu)。在能量代謝中起重要作用的長鏈脂肪酸及其輔酶A只有通過該轉(zhuǎn)運系統(tǒng)才能進入線粒體基質(zhì)進行-氧化。13 肉堿棕櫚酰轉(zhuǎn)移酶( CPT1)是脂肪酸氧化過程中的一種限速酶, 催化脂肪酸轉(zhuǎn)運至線粒體基質(zhì)進行-氧化。CPT2處于線粒體內(nèi)及對M-CoA的不敏感都決定了它不可對脂酰 CoA 的轉(zhuǎn)運起調(diào)控作用 。

4、而且CPT2比較穩(wěn)定, 脂肪酸CPT1線粒體基質(zhì)限速14 在肉堿（carnitine）的協(xié)助下酶 ：肉毒堿脂酰轉(zhuǎn)移酶酶 ：肉毒堿脂酰轉(zhuǎn)移酶（限速酶）15 CPT1活性的調(diào)節(jié)在翻譯后調(diào)控水平, CPT-I活性可被丙二酰CoA(MCoA) 別構(gòu)調(diào)節(jié)。脂肪酸的兩種協(xié)同作用使脂肪酸會在盡可能多的CPT-I的幫助下進入線粒體-氧化 。CPT1CoA(MCoA) CPT1活性改變負相關(guān)16 其他因素對CPT-1的影響： BHBA NEFA INS GLU促進雙重調(diào)控抑制CPT-1CPT-2抑制17 （三）L-FABPL-FABP 在肝細胞和腸細胞中大量表達，并可結(jié)合多種配體，如飽和脂肪酸和膽固醇。將血漿中

5、脂肪酸轉(zhuǎn)運到細胞內(nèi)轉(zhuǎn)化為甘油三酯與磷脂，L-FABP 結(jié)合脂肪酸并轉(zhuǎn)運它們到線粒體及過氧化物酶體，在那里脂肪酸被 -氧化，并且參與細胞內(nèi)的脂肪酸穩(wěn)態(tài)。18 L-FABP 生理功能L-FABP 與調(diào)節(jié)脂質(zhì)代謝平衡的重要基因 PPAR 共同定位于小鼠肝細胞的細胞核中。19 L-FABP基因的表達與調(diào)控 L-FABP藥物( 如過氧化物增殖酶體受體激動劑) 血液脂肪酸水平激素( 特別是類固醇激素)PPAR與PPAR 配基的長鏈脂肪酸， 在細胞內(nèi)含量累積增高時，直接激活PPAR，導(dǎo)致 L-FABP基因表達促進脂肪酸的合成以及在細胞中的轉(zhuǎn)運脂肪酸合成明顯減少（小鼠）相互調(diào)控L-FABP 可激活 PPAR 受體，進而導(dǎo)致L-FABP 合成增加，兩者構(gòu)成了正反饋調(diào)節(jié)通路表達上調(diào)表達下調(diào)20 L-FABP調(diào)節(jié)脂肪酸代謝的機制L-FABP對脂肪