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IP屬地：廣東 上傳時間：2022-07-27 格式：PPT 頁數(shù)：46 大?。?.15MB 積分：20 舉報 版權(quán)申訴

1、肝豆?fàn)詈俗冃訦epatolenticular Degeneration, HLD1 概述 肝豆?fàn)詈俗冃?，是一種常染色體隱性遺傳性銅代謝障礙性疾病。以肝硬化和腦部基底節(jié)變性為主的遺傳性疾病。是由Wilson（1912）首先報道和描述，故亦稱Wilson病(WD).臨床主要表現(xiàn)為進行性加重的錐體外系癥狀、肝硬化癥狀、精神癥狀、腎功能損害癥狀及角膜色素環(huán)(K-F環(huán)）。 2 遺傳: 常染色體隱性 世界范圍發(fā)病率1/10萬-1/3萬人群雜合子頻率1/1001/200, 家族史達25%50% P型銅轉(zhuǎn)運ATP酶 (WD蛋白) 3個功能區(qū) 金屬離子結(jié)合區(qū) ATP酶功能區(qū) 跨膜區(qū) WD基因（ATP7B）位于

2、13q14-21 多種突變型 基因突變位點位 于ATP酶功能區(qū)基因突變功能蛋白異常腦肝腎&角膜銅沉積自由基損傷結(jié)構(gòu)功能改變P型銅病因&發(fā)病機制3 循環(huán)中90%的銅與銅藍蛋白結(jié)合，銅作為輔基參與多種重要生物酶的合成。4 病因&發(fā)病機制Cu白蛋白銅藍蛋白, 結(jié)合緊密氧化酶活性, 呈藍色Cu-2球蛋白肝細胞中P型銅, 結(jié)合疏松容易沉積在組織中銅作為輔基參與多種生物酶合成WD蛋白缺陷Cu肝臟腎臟角膜腦CuWD基因13q14-21突變臨床癥狀 P 型 銅 轉(zhuǎn) 運ATP 酶5 神經(jīng)元顯著減少脫失,軸突變性, 星形膠質(zhì)細胞增生殼核病變明顯, 蒼白球&尾狀核次之, 皮質(zhì) 亦可受侵 病變累及肝腦腎&角膜等細胞脂

3、肪變性含銅顆粒增加線粒體破壞肝細胞灶性壞死纖維增生結(jié)節(jié)性肝硬變緣后彈力層、內(nèi)皮細胞漿內(nèi)棕黃色細小銅顆粒沉積 肝腦角膜病理6 病理 由于90%以上的患者血清銅藍蛋白與銅結(jié)合存在障礙，因而認為銅藍蛋白的合成障礙是本病最基本的遺傳缺陷。 致病因子造成銅藍蛋白合成障礙和膽道銅排泄障礙，線粒體銅沉積導(dǎo)致自由基和氧化損傷在本病發(fā)病機制中起重要作用。7 病理 由于上述諸因素導(dǎo)致血清中過多游離銅大量沉積于肝臟內(nèi)，造成小葉性肝硬化。 當(dāng)肝細胞溶酶體無法容納時，銅即通過血液向各個器官散布和沉積。 基底節(jié)的神經(jīng)元和其正常酶的轉(zhuǎn)運對無機銅的毒性特別敏感，大腦皮質(zhì)和小腦齒狀核對銅的沉積也產(chǎn)生癥狀。 銅對腎臟近端小管的損

4、害可引起氨基酸、蛋白以及鈣和磷酸鹽的流失。 銅在眼角膜彈力層的沉積產(chǎn)生K-F環(huán)（Kayser-Fleischerring).與此同時，肝硬化可產(chǎn)生門靜脈高壓的一系列變化。8 臨床表現(xiàn) 多于青少年期起病，少數(shù)可遲至成年期，發(fā)病年齡355歲。 初起癥狀42%為肝病表現(xiàn)，34%為神經(jīng)系統(tǒng)，10%為精神癥狀，12%為繼發(fā)于肝病的內(nèi)分泌或血液系統(tǒng)癥狀，1%為腎損害表現(xiàn)，約25%患者同時出現(xiàn)兩個以上系統(tǒng)受累表現(xiàn)。 起病多較緩慢，少數(shù)可由于外傷、感染或其他原因而呈急性發(fā)病 。9 臨床表現(xiàn) 神經(jīng)系統(tǒng)癥狀：尾狀核殼核受損征:常以細微的震顫、輕微的言語不清或動作緩慢為其首發(fā)癥狀。典型者以錐體外系癥狀為主，表現(xiàn)為四

5、肢肌張力強直性增高，運動緩慢，面具樣臉，語言低沉含糊，流涎，咀嚼和吞咽常有困難。不自主動作以震顫最多見，常在活動時明顯，嚴重者除肢體外頭部及軀干均可波及、此外也可有扭轉(zhuǎn)痙攣、舞蹈樣動作和手足徐動癥等。10 臨床表現(xiàn) 大腦皮層受損征:精神癥狀以情感不穩(wěn)和智能障礙較多見，嚴重者面無表情，口常張開、智力衰退。少數(shù)可有腱反射亢進和錐體束征，有的可出現(xiàn)癲癇樣發(fā)作 小腦受損征：共濟失調(diào)&語言障礙11 臨床表現(xiàn) 肝臟癥狀：兒童期患者常以肝病為首發(fā)癥狀，成人患者可追索到“肝炎”病史。肝臟腫大，質(zhì)較硬而有觸痛， 肝臟損害逐漸加重可出現(xiàn) 肝硬化癥狀，脾臟腫大， 脾功亢進，腹水，食管靜脈 曲張破裂及肝昏迷等。 12

6、 臨床表現(xiàn) 角膜色素環(huán)(Kayser-Fleischerring，K-F環(huán))：角膜邊緣可見寬約23mm左右的棕黃或綠褐色色素環(huán)，用裂隙燈檢查可見細微的色素顆粒沉積，為本病重要體征。13 K-F環(huán)14 年齡為是否出現(xiàn)角膜K-F環(huán)的獨立相關(guān)因素，一般于7歲之后可見。 角膜K-F環(huán)出現(xiàn)與否與Wilson病的類型有關(guān)。 腦型99.18%、慢性肝病型47.22%、肝功能衰竭型82.16%、腎型83.33%。 角膜K-F是否減弱或消失與臨床癥狀的改善程度并不一致。臨床神經(jīng)病學(xué)雜志，2006,32:8-1115 臨床表現(xiàn) 腎臟損害： 因腎小管尤其是近端腎小管上皮細胞受損，可出現(xiàn)蛋白尿、糖尿、氨基酸尿、尿酸尿

7、及腎性佝僂病等。 16 臨床表現(xiàn) 血液系統(tǒng): 病程中常出現(xiàn)急性血管內(nèi)溶血，至少15%的患者溶血表現(xiàn)明顯。導(dǎo)致溶血的原因不明，有人認為是由于肝臟在短期內(nèi)大量釋放銅入血，紅細胞大量攝取銅，導(dǎo)致對細胞膜和血紅蛋白的氧化損傷，也有人認為銅的毒性作用是對細胞膜磷脂的氧化作用。 本病所致溶血常是短暫性的和自限性的，常較肝病表現(xiàn)超前數(shù)年，溶血發(fā)生時常無K-F環(huán)發(fā)生。17 臨床表現(xiàn) 骨骼及其他疾病:可有膝關(guān)節(jié)或其他大關(guān)節(jié)疼痛和僵硬。可有脫鈣，骨質(zhì)軟化，佝僂病，自發(fā)性骨折，關(guān)節(jié)下囊腫，骨關(guān)節(jié)痛，分離性骨軟骨炎等表現(xiàn)。7.心臟：可有心律失常，心肌病和植物神經(jīng)功能異常；8.皮膚：色素沉著，尤以面部及雙小腿伸側(cè)明顯；

8、指甲弧呈藍色，含銅量增加；9.內(nèi)分泌：胰腺受損有胰功能不全和糖尿??；繼發(fā)于肝病的內(nèi)分泌變化，年青女性有閉經(jīng)，男性發(fā)育遲緩，乳房發(fā)育等。18 出現(xiàn)下列情況者均高度懷疑Wilson病1）其它原因不能解釋的肝臟疾?。ㄈ绯掷m(xù)轉(zhuǎn)氨酶升高，但無肝臟疾??；不明原因的肝脾大、肝硬化、短暫性黃疸、食管靜脈曲張破裂出血及爆發(fā)性肝衰竭伴或不伴溶血性貧血）2）其它原因不能解釋的神經(jīng)精神系統(tǒng)疾?。ㄈ绮幻髟虻腻F體外系癥狀，尤其是肢體振顫；發(fā)音含糊不清或聲音低沉、流涎、吞咽困難等，但無第IX、X、XII顱神經(jīng)損害，也無肌無力癥狀。）19 3）不明原因的步態(tài)不穩(wěn)和（或）動作不協(xié)調(diào)。4）精神癥狀伴肝臟病史和（或）肝臟癥狀。5

9、）不明原因的腎小管病變或骨骼病變。6）不明原因反復(fù)出現(xiàn)的溶血性貧血。7）家族中相同或類似患者，特別是先證者的近親，例如同胞、堂或表兄弟姊妹等。出現(xiàn)下列情況者均高度懷疑Wilson病20 臨床分型肝性、腦型、肝腦混合型國內(nèi)指南：1、肝型：(1)持續(xù)性轉(zhuǎn)氨酶升高 (2)急性或慢性肝炎 (3)肝硬化（代償或失代償） (4)暴發(fā)性肝功能衰竭（伴或不伴溶血性貧血）21 臨床分型2、腦型：1）帕金森綜合癥 2）運動障礙 3）口-下頜肌張力障礙 4）精神癥狀3、其它類型：腎臟、骨骼和關(guān)節(jié)或溶血性貧血為主4、混合型：以上各型的組合。 22 臨床分型不僅突出了主要受累器官，更重要的是能夠幫助臨床醫(yī)師選擇 恰當(dāng)?shù)?/p>

10、治療措施。 如：肝型中(1)(2)(3)亞型如能早期診斷并盡早給予青霉胺或鋅制劑治療，大多預(yù)后良好。 暴發(fā)性肝功能衰竭（伴或不伴溶血性貧血），應(yīng)首選肝移植挽救生命，驅(qū)銅以不是首選。但腦型中幾種亞型對青霉胺療效差異很大。 帕金森綜合癥震顫為主，效果良好；肌張力效果欠佳 肢體痙攣明顯尤其肢體畸形，應(yīng)用后加重癥狀 口-下頜肌張力障礙，應(yīng)慎用或不用青霉胺。其它腎病、骨骼關(guān)節(jié)、溶血為主者均可應(yīng)用。 23 輔助檢查血清銅藍蛋白:血清銅藍蛋白降低是診斷本病的重要依據(jù)之一。正常人血清銅藍蛋白值為0.20 0.50g/l。0.20g/l為異常；0.08g/l是診斷肝豆?fàn)詈俗冃缘膹娪辛ψC據(jù)。 10-20%雜合子也

11、低于正常水平，不過多數(shù)為0.15-0.25g/l，極少0.20g/l應(yīng)注意血清銅藍蛋白降低還可見于腎病綜合癥、慢性活動性肝炎、原發(fā)性膽汁性肝硬化、某些吸收不良綜合癥、蛋白-熱量不足性營養(yǎng)不良等。 中華神經(jīng)科雜志，2005,38:57-59.24 輔助檢查人體微量銅測定 :尿銅：大多數(shù)患者24小時尿銅含量顯著增加。尿銅的變化可作為臨床排銅藥物劑量調(diào)整的參考指標(biāo)。正常人尿銅排泄量小于40g/24小時，未經(jīng)治療患者多為200400g/24小時，個別高達1200g/24小時，亦有少數(shù)患者尿銅量正?；蛏愿?。在某些肝臟疾病，如慢性活動性肝炎、原發(fā)性肝硬化等，尿銅量可增高。25 輔助檢查3.肝腎功能：以錐體

12、外系癥狀為主要表現(xiàn)的肝豆?fàn)詈俗冃曰颊?，早期可無肝功能異常。以肝損害為主要表現(xiàn)者，可出現(xiàn)不同程度的肝功能異常，如血清總蛋白降低、-球蛋白增高等；以腎功能損害為主者可出現(xiàn)尿素氮、肌酐增高及蛋白尿等。26 輔助檢查4.骨關(guān)節(jié)X線檢查：無論是否有臨床癥狀，約96%患者有骨關(guān)節(jié)X線異常。陽性率比臨床關(guān)節(jié)癥狀的發(fā)生率高。最常見受損部位在雙腕關(guān)節(jié)以下，主要表現(xiàn)骨質(zhì)疏松、骨關(guān)節(jié)炎、骨軟化、脊椎骨軟骨炎、關(guān)節(jié)周圍或者關(guān)節(jié)內(nèi)鈣化、自發(fā)性骨折等 27 輔助檢查5。頭顱CT掃描及核磁共振 ：早期無特異性表現(xiàn)。CT可顯示雙側(cè)豆?fàn)詈藢ΨQ性低密度；MRI比CT特異性高，表現(xiàn)為豆?fàn)詈恕⑽矤詈?、中腦、丘腦、小腦及額葉皮質(zhì)T1加

13、權(quán)像低信號和T2加權(quán)像高信號，或殼核和尾狀核在T2加權(quán)像高低混雜信號，還有不同程度的腦溝增寬、腦室擴大等。28 輔助檢查 29 輔助檢查基因診斷 限制性片段長度多態(tài)性分析 微衛(wèi)星標(biāo)記分析 半巢式PCR-酶切分析 熒光PCR癥狀前診斷可檢出雜合子30 診斷及鑒別診斷診斷根據(jù)四條標(biāo)準 肝病史或肝病征/錐體外系體征 血清CP顯著降低和/或肝銅增高 角膜K-F環(huán) 陽性家族史確診WD-符合或 很可能的典型WD-符合 很可能的癥狀前WD-符合 可能的WD-符合4條中的2條31 診斷&鑒別診斷鑒別診斷 肝損害表現(xiàn)應(yīng)與急性慢性肝炎&肝硬化鑒別神經(jīng)系統(tǒng)異常應(yīng)與以下鑒別: 小舞蹈病 青少年起病Huntington

14、病 扭轉(zhuǎn)痙攣 帕金森病 精神病32 治療治療的基本原則是低銅飲食、用藥物減少銅的吸收和增加銅的排出. 1、低銅飲食：應(yīng)盡量避免食用含銅多的食物，如堅果類、巧克力、豌豆、蠶豆、玉米、香菇、貝殼類、螺類和蜜糖、各種動物肝和血等。此外，高氨基酸、高蛋白質(zhì)飲食能促進尿銅的排泄。每日銅攝入低于1.5毫克，飲用水應(yīng)軟化。33 治療2、藥物治療近年來改為以降低身體內(nèi)銅含量為治療目標(biāo)。重視鋅制劑的使用（1）鋅劑：通過競爭機制抑制銅在腸道吸收，致使糞銅排泄增多。也有報道鋅可誘發(fā)腸細胞與肝細胞合成金屬硫蛋白，從而減弱游離銅的毒性?？诜\劑后，血漿鋅濃度增高，則銅含量可相應(yīng)減少，尿銅排泄也有一定增加。常用為硫酸鋅、

15、醋酸鋅、葡萄糖酸鋅、甘草鋅等，藥量以鋅元素計算，每日給予鋅元素25-200毫克，每天34次餐后1h口服最佳。副作用輕，偶有惡心、嘔吐等消化道癥狀。34 治療驅(qū)銅藥物治療青霉胺(penicillamine) 個體化治療銅螯合劑、清除P型銅首次用藥須青霉素皮試 盡早用藥, 需終生用藥觀察: 血清銅水平及K-F環(huán)成人11.5g/d, 兒童20mg/kg.d, 分3次服35 治療驅(qū)銅藥物治療D-青霉胺(D-penicillamine)藥理作用不僅在于能絡(luò)合血液及組織中的過量游離銅，并從尿中排出，而且能與銅在肝中形成無毒的復(fù)合物，從而消除銅在游離狀態(tài)下的毒性。成人11.5g/d, 兒童20mg/kg.d

16、, 分3次服。自小劑量開始給藥，檢測24h銅尿（1次/周），當(dāng)其水平開始下降時，再緩慢增加劑量，防治肝臟等組織中沉積的銅一次性動員過多，導(dǎo)致腦組織中銅離子水平暫時性升高。副作用：少數(shù)患者可有發(fā)熱、藥疹、白細胞減少、肌無力、震顫等暫時加重，極少數(shù)可發(fā)生骨髓抑制、狼瘡樣綜合征、腎病綜合征、視神經(jīng)炎等嚴重副作用。長期應(yīng)用可誘發(fā)自身免疫病。36 治療驅(qū)銅藥物治療三乙基四胺(Trietyl Tetramine) 療效藥理類似D-青霉胺, 成人1.2g/d, p.o 藥源困難, 價格昂貴, 副作用小 用于青霉胺毒性反應(yīng)患者二巰基丁二酸鈉(Na-DMS) 含雙巰基的低毒高效重金屬絡(luò)合 10%Glucose

17、40ml + 1g 緩慢i.v, 12次/d, 57d 間斷用幾個療程 副作用: 牙齦出血&鼻衄等37 治療驅(qū)銅藥物治療其他銅螯合劑:四環(huán)硫代鉬(Tetrathiomolybdate)二巰基丙醇(BAL)二巰基丙磺酸(DMPS)依地酸鈣鈉(EDTA-Na-Ca)38 治療對癥治療肌強直&震顫: 安坦金剛烷胺, 癥狀明顯者 用美多芭息寧精神癥狀: 抗精神病藥智力減退: 促智藥護肝治療39 治療手術(shù)治療脾切除術(shù)嚴重脾功能亢進白細胞&血小板顯著者肝移植（國外報道1年存活率79%）治療無效的嚴重肝衰竭病例40 附病歷患者，女，17歲 以“雙手抖動2年，行走不穩(wěn)5天”為主訴入院 患者于2年前無明顯誘因出

18、現(xiàn)左上肢抖動，后逐漸進展為雙上肢，活動后加劇，未在意。10天前出現(xiàn)雙眼視物重影伴言語不清，5天前出現(xiàn)行走不穩(wěn)走路前傾，到當(dāng)?shù)蒯t(yī)院MRI：雙側(cè)背側(cè)丘腦，基底節(jié)，腦干異常信號改變，后出現(xiàn)精神異常，四肢不自主運動，煩躁不安，大小便失禁，急來我院就診。 查體：T36.5C，P 78次/分，R19/分，Bp137/69mmHg，神清，皮膚粘膜無黃染，淺表淋巴結(jié)無腫大，心肺檢查無陽性體征，腹平軟，脾肋下4cm可觸及。NE：神清，顱神經(jīng)（-）四肢肌力正常，雙下肢肌張力偏高，左上肢肘以下感覺減退可疑，左下肢膝部以下淺感覺減退，深感覺正常。右下肢病理征可疑陽性，腦膜刺激征（-），生理反射存在，病理征（-）。門診資料：19/8 外院MRI：雙側(cè)背側(cè)丘腦，基底節(jié)，腦干異常信號改變41 病歷討論進院來后予相應(yīng)檢查結(jié)果：20/8 血常規(guī)：WBC 3.86*109/L RBC3.51*1012/L PLT50*109/L CRP+ASO+ESR+RF（-） 血生化：ALB：28U/L，球蛋白26.2g/L, 病毒四項皆陰性 空腹及餐后2h血糖正常 甲狀腺功能（-） 腫瘤標(biāo)志物（-） 20/8 銅藍蛋白 0.02g/L(正常為0.2-0.5g/L)21/8