原料藥FDA現(xiàn)場(chǎng)GMP符合性要求與檢查實(shí)踐課件

1、重點(diǎn)議題FDA的國(guó)外檢查FDA對(duì)原料藥檢查的依據(jù)FDA檢查方式FDA的系統(tǒng)檢查法FDA檢查重點(diǎn)及檢查實(shí)踐1 FDA的國(guó)外檢查1955年開始進(jìn)行第一次國(guó)外檢查（抗生素）。1961年國(guó)外檢查達(dá)13 次，以后繼續(xù)增加。1971年成倍增加， 達(dá)到80 次。此后，在整個(gè)70 年代里不斷增加。到了80年代 及至90年代初，達(dá)到了每年檢查160次之多。 1993年FDA計(jì)劃要進(jìn)行340次檢查2000年進(jìn)行了48次檢查，批準(zhǔn)了28項(xiàng)。在不批準(zhǔn) 的項(xiàng)目中有14個(gè)是問(wèn)題很大的。發(fā)出了11封警告信（2019年發(fā)出了9封）。從1981年起, FDA先后派了一些檢查官來(lái)我國(guó)檢查一 些申報(bào)原料藥的藥廠。 截至2019年1

2、0月,我國(guó)原料藥獲得美國(guó)FDA的DMF II文件登記號(hào)為213項(xiàng),涉及產(chǎn)品150余種,文件持 有者達(dá)100余家.2FDA對(duì)國(guó)外API檢查3FDA2019年國(guó)外檢查的類型4FDA對(duì)原料藥檢查的依據(jù)對(duì)于非無(wú)菌原料藥和無(wú)菌原料藥的非無(wú)菌部分的現(xiàn)場(chǎng)檢查： Q7 用于活性藥物成分(原料藥)的GMP指南 Guidance for Industry Q7 Good Manufacturing Practice Guidance for Active Pharmaceutical Ingredients5FDA對(duì)原料藥檢查的依據(jù)對(duì)于無(wú)菌原料藥無(wú)菌部分 除菌過(guò)濾后 Current Good Manufactur

3、ing Practice （cGMP）. 發(fā)表在聯(lián)邦法規(guī)（Code of Federal Regulations) 的第210和第211條款中.6FDA檢查方式定期的（兩年一次）全面CGMP檢查批準(zhǔn)前檢查(PAI)批準(zhǔn)后檢查“查因”檢查一次特定的檢查可能包含多項(xiàng)任務(wù)，并核實(shí)先前檢查的整改情況所有的檢查都涵蓋GMP7執(zhí)行檢查過(guò)去, FDA每次派一位檢查官到我國(guó)原料藥廠進(jìn)行2 3日的檢查。近年來(lái)，改為每次派兩人 (一位檢查官和一位藥物審查化學(xué)家或微生物學(xué)家)到藥廠進(jìn)行4 5日的檢查。預(yù)備會(huì)議 約23小時(shí)現(xiàn)場(chǎng)檢查 約2.53日文件檢查 約11.5日總結(jié)會(huì)議 約半天。8執(zhí)行檢查（首次會(huì)議）第一天首次會(huì)

4、議FDA檢查官出示介紹信（FDA檢查官員證明），陳述檢查目的企業(yè)進(jìn)行公司介紹公司總體情況；公司的質(zhì)量安全意識(shí)；組織機(jī)構(gòu)及人員介紹；設(shè)施與設(shè)備介紹；公司GMP方面取得的成績(jī)；被檢查產(chǎn)品的相關(guān)信息9執(zhí)行檢查現(xiàn)場(chǎng)檢查（開始為全廠總覽性檢查，隨后為特定系統(tǒng)的檢查）FDA檢查組成員集中或分散檢查FDA檢查員現(xiàn)場(chǎng)信息的收集方式a) 記錄“日志”（筆記本）b) 照片（人員、設(shè)備等）c) 文件副本10執(zhí)行檢查FDA官員檢查按照系統(tǒng)檢查法的要求進(jìn)行檢查，并過(guò)程中隨時(shí)到生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)進(jìn)行調(diào)查檢查組每天檢查結(jié)束，一般情況會(huì)將當(dāng)日發(fā)現(xiàn)的主要問(wèn)題與廠方溝通檢查過(guò)程中發(fā)現(xiàn)問(wèn)題的及時(shí)解決與整改整改報(bào)告的及時(shí)反饋11執(zhí)行檢查（末次

5、會(huì)議）最后一天結(jié)束會(huì)議（FDA 483表）檢查員將說(shuō)明FDA483，檢查報(bào)告（EIR)及公司對(duì)于FDA483表的書面回復(fù)要求；公司可就不能接受的提法提出異議和解釋, 在雙方取得一致意見后，公司作出接受檢查結(jié)果的表態(tài)。FDA檢查官在該表上簽字。立即復(fù)印該文件，一份交給藥廠，另一份他們回國(guó)后送交FDA主管部門。檢查組將向FDA提交報(bào)告（EIR)，包括現(xiàn)場(chǎng)檢查發(fā)現(xiàn)，公司承諾或采取的整改措施。檢查組將建議所有整改在全球范圍內(nèi)執(zhí)行（其它產(chǎn)品，體系等）。12FDA系統(tǒng)檢查法對(duì)于API，F(xiàn)DA現(xiàn)場(chǎng)檢查按照7356.002F（API PROCESS INSPECTION)指南執(zhí)行現(xiàn)場(chǎng)檢查。六大系統(tǒng)包括：質(zhì)量系

6、統(tǒng)，廠房設(shè)施與設(shè)備系統(tǒng)，物料管理系統(tǒng)，生產(chǎn)系統(tǒng)，包裝與貼簽系統(tǒng)，實(shí)驗(yàn)室控制系統(tǒng)。132019年API生產(chǎn)商CGMP檢查存在的缺陷142019年API生產(chǎn)商CGMP檢查存在的缺陷15FDA檢查重點(diǎn)及檢查實(shí)踐質(zhì)量系統(tǒng)廠房設(shè)施與設(shè)備系統(tǒng)物料管理系統(tǒng)生產(chǎn)系統(tǒng)包裝與貼簽系統(tǒng)實(shí)驗(yàn)室控制系統(tǒng)16質(zhì)量系統(tǒng)必查內(nèi)容（1）產(chǎn)品質(zhì)量回顧（至少每年一次）1) SOP與具體內(nèi)容的逐項(xiàng)對(duì)比檢查；2）對(duì)于具體的變更的回顧，核對(duì)變更記錄。3）FDA有關(guān)產(chǎn)品質(zhì)量回顧的483表：無(wú)產(chǎn)品質(zhì)量回顧的標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程（SOP）沒有產(chǎn)品質(zhì)量回顧回顧不徹底，調(diào)查不充分，無(wú)糾正措施或其它結(jié)論17質(zhì)量系統(tǒng)必查內(nèi)容（2）投訴審查（質(zhì)量與物料）1）審

7、查臺(tái)帳，最近一年的，以及以前的記錄；2）相應(yīng)品種投訴少，其它品種的審查；3）根據(jù)臺(tái)帳，SOP查具體的處理記錄；4）投訴SOP中的調(diào)查，解決的時(shí)間規(guī)定；5）現(xiàn)場(chǎng)取證和解決問(wèn)題的相關(guān)記錄檢查；18質(zhì)量系統(tǒng)必查內(nèi)容（3）偏差處理1）查重大偏差的記錄，調(diào)查報(bào)告，處理結(jié)果；2）穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn)失敗的處理；3）出現(xiàn)偏差后的整改和預(yù)防性措施（CAPA)4）明確責(zé)任人，跟蹤偏差完成。19質(zhì)量系統(tǒng)必查內(nèi)容（4）變更控制1）由投訴和偏差處理等信息，進(jìn)一步檢查變更控制；2）變更后的評(píng)估，記錄，培訓(xùn)，跟蹤。3）483表：批生產(chǎn)記錄文件中發(fā)生了變化，但變更控制表不能明確說(shuō)明其變化。4）公司地址的變更，廠房擴(kuò)建；平面圖的變更；

8、文件的變更等情況的重視；20質(zhì)量系統(tǒng)必查內(nèi)容（5）重加工/返工1）檢查確定的返工工藝；2）實(shí)際是否發(fā)生返工；3）重加工是否出現(xiàn)；4）結(jié)合退貨成品的處理；21質(zhì)量系統(tǒng)必查內(nèi)容（6）退貨與銷毀1）檢查物料倉(cāng)庫(kù)，退貨的位置，記錄，銷毀記錄；2）成品的投訴后的退貨處理；22質(zhì)量系統(tǒng)必查內(nèi)容（7）不合格品管理1）不合格物料；2）不合格中間體；3）不合格成品；4）與投訴，退貨，召回，返工的結(jié)合檢查。23質(zhì)量系統(tǒng)必查內(nèi)容（8）培訓(xùn)/QU人員資格確認(rèn)1）人員的職責(zé)以及人員資格的文件規(guī)定，特別是QA人員；2）培訓(xùn)SOP中關(guān)于GMP的內(nèi)容要求（每年持續(xù)），相應(yīng)記錄中GMP培訓(xùn)；3）特定操作培訓(xùn)；4）培訓(xùn)每年的逐步

9、增加；5）各種變更后的培訓(xùn)。24質(zhì)量系統(tǒng)常見問(wèn)題“沒有建立改正和預(yù)防措施的(Corrective and preventive actions CAPA)規(guī)程，用以調(diào)查涉及產(chǎn)品、生產(chǎn)工藝和質(zhì)量體系發(fā)生偏差的原因。25質(zhì)量系統(tǒng)常見問(wèn)題軟件變更控制報(bào)告中多處文本更正是以涂改液更正的方式進(jìn)行而非以劃去原文內(nèi)容并對(duì)更正內(nèi)容的簽名（印章）的方式。并且，對(duì)此修改沒有任何書面解釋。26質(zhì)量系統(tǒng)常見問(wèn)題沒有對(duì)生產(chǎn)和質(zhì)量控制人員用于文件簽署的印章進(jìn)行控制。人員簽字的真實(shí)性。 27質(zhì)量系統(tǒng)常見問(wèn)題純化水檢測(cè)的結(jié)果已經(jīng)幾次超過(guò)行動(dòng)限，但沒作任何調(diào)查或出具偏差報(bào)告。檢測(cè)結(jié)果包括在當(dāng)前的純化水體系質(zhì)量驗(yàn)證報(bào)告中。28質(zhì)

10、量系統(tǒng)常見問(wèn)題員工培訓(xùn)的書面規(guī)程并沒涉及針對(duì)特定工作、特殊的基礎(chǔ)培訓(xùn)的內(nèi)容。檢查發(fā)現(xiàn)許多生產(chǎn)問(wèn)題源于操作錯(cuò)誤，為此企業(yè)對(duì)員工進(jìn)行了再培訓(xùn)。并沒有說(shuō)明人員再培訓(xùn)情況，也沒有再培訓(xùn)的相關(guān)記錄。培訓(xùn)記錄不全。29廠房設(shè)施與設(shè)備系統(tǒng)檢查重點(diǎn)（1）設(shè)施系統(tǒng)清潔和維護(hù)設(shè)施布局，防止交叉污染的人流和物流 用于高致敏物料（如青霉素，-內(nèi)酰胺類，類固醇類，激素類，細(xì)胞毒素類等）的專用區(qū)域或污染控制 30廠房設(shè)施與設(shè)備系統(tǒng)檢查重點(diǎn)（2）公用設(shè)施如蒸汽，氣體，壓縮空氣，加熱，通風(fēng)以及空氣調(diào)節(jié)應(yīng)進(jìn)行確認(rèn)并進(jìn)行恰當(dāng)?shù)谋O(jiān)測(cè)照明，污水和垃圾處理，洗手和盥洗設(shè)施 執(zhí)行變更的控制系統(tǒng) 廠房的衛(wèi)生，包括滅鼠劑，殺真菌劑，殺蟲劑，

11、清潔和消毒劑的使用 培訓(xùn)和人員資格確認(rèn)31廠房設(shè)施與設(shè)備系統(tǒng)檢查重點(diǎn)（3）設(shè)備系統(tǒng)適宜的設(shè)備安裝，運(yùn)行，性能確認(rèn) 符合預(yù)期用途的恰當(dāng)?shù)脑O(shè)計(jì)，足夠大小以及合適的位置 在工藝條件下，設(shè)備表面不應(yīng)因起反應(yīng)，釋放或者吸收物料而改變物料質(zhì)量 設(shè)備（如反應(yīng)罐，儲(chǔ)罐）和固定安裝的工藝管路應(yīng)進(jìn)行適當(dāng)?shù)臉?biāo)識(shí) 32廠房設(shè)施與設(shè)備系統(tǒng)檢查重點(diǎn)（4）與設(shè)備操作有關(guān)的物質(zhì)（如潤(rùn)滑劑，加熱液或冷卻劑）不應(yīng)與起始物料，中間體，最終的APIs以及容器接觸 應(yīng)審核清潔程序、清潔驗(yàn)證和消毒方法，以確認(rèn)殘留，微生物，適宜時(shí)內(nèi)毒素的污染已被減少到低于按科學(xué)方法建立的恰當(dāng)?shù)乃?設(shè)備確認(rèn)，校準(zhǔn)和維護(hù)，包括計(jì)算機(jī)確認(rèn)/驗(yàn)證和安全33廠房

12、設(shè)施與設(shè)備系統(tǒng)檢查重點(diǎn)（5）用可追溯到已檢定標(biāo)準(zhǔn)的標(biāo)準(zhǔn)來(lái)進(jìn)行校驗(yàn) 設(shè)備發(fā)生變更時(shí)的控制系統(tǒng) 任何偏差的文件（關(guān)鍵偏差的調(diào)查應(yīng)包含在質(zhì)量系統(tǒng)內(nèi)） 培訓(xùn)和人員資格確認(rèn)34廠房設(shè)施與設(shè)備系統(tǒng)（常見問(wèn)題）洗手設(shè)施，沒有熱水（冬季檢查）；設(shè)備和管路的標(biāo)識(shí)不明確；非專用設(shè)備：沒有清洗驗(yàn)證；專用設(shè)備：沒有清洗效果驗(yàn)證；沒有設(shè)備（包括計(jì)算機(jī)）驗(yàn)證（特別是熱合包裝設(shè)備）；高效過(guò)濾器的編號(hào)沒有標(biāo)明；35廠房設(shè)施與設(shè)備系統(tǒng)（常見問(wèn)題）FDA的483表中問(wèn)題： 對(duì)兩臺(tái)2000立升的混合/干燥器的驗(yàn)證文件審查中發(fā)現(xiàn)以下問(wèn)題:a. 在#B105干燥混合器中只有一個(gè)批產(chǎn)品進(jìn)行 了干燥和混合,而有兩個(gè)批產(chǎn)品在#B104干燥

13、混合器中進(jìn)行了干燥和混合.b. 在現(xiàn)場(chǎng)干燥/混合器(#B104和#B105)使用記 錄中的干燥/混合驗(yàn)證批的實(shí)際時(shí)間是1.25 1.5小時(shí), 這與工藝規(guī)程中所規(guī)定的干燥/混合 的驗(yàn)證時(shí)間3 5小時(shí)不相符. 36廠房設(shè)施與設(shè)備系統(tǒng)（常見問(wèn)題）c. 記錄11個(gè)樣品的LOD檢驗(yàn)結(jié)果,據(jù)稱這些樣品 是為一些批產(chǎn)品干燥/混合的驗(yàn)證而在2019年 5月4日取樣和分析的,而實(shí)際上干燥/混合是在 2019年5月5日進(jìn)行的.d. 在為一些批產(chǎn)品的干燥/混合進(jìn)行驗(yàn)證的記錄 中沒有記錄下稱量樣品的天平的儀器編號(hào). 37廠房設(shè)施與設(shè)備系統(tǒng)（常見問(wèn)題）發(fā)酵產(chǎn)品在對(duì)種子罐,糖罐和發(fā)酵罐的滅菌效果鑒定中也沒有考慮到送料管的

14、滅菌.在對(duì)諸如高壓滅菌柜,種子罐,發(fā)酵罐等進(jìn)行工藝驗(yàn)證和設(shè)備鑒定時(shí)使用的生物指示劑(Bioindicators)的批號(hào)在文件里沒有記錄下來(lái).38物料系統(tǒng)檢查重點(diǎn)（1）培訓(xùn)/人員的資格確認(rèn) 起始物料，容器的標(biāo)識(shí) 儲(chǔ)存條件 （溫濕度控制，防蟲鼠）所有APIs和物料的儲(chǔ)存，包括已返工物料，在待驗(yàn)狀態(tài)下直到經(jīng)檢驗(yàn)或測(cè)試并準(zhǔn)予放行 代表性樣品的取樣，檢驗(yàn)或測(cè)試應(yīng)使用恰當(dāng)?shù)姆椒ú⑴c質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)相對(duì)照 39物料系統(tǒng)檢查重點(diǎn)（2）關(guān)鍵物料供應(yīng)商的評(píng)價(jià)系統(tǒng) 起始物料，中間體或容器不符合可接受要求判斷為不合格 起始物料，中間體或容器的復(fù)驗(yàn)/復(fù)檢 物料、容器先進(jìn)先出的原則 不合格物料的隔離和及時(shí)處理 容器和密封物不應(yīng)釋

15、放，起反應(yīng)或吸附40物料系統(tǒng)檢查重點(diǎn)（3）執(zhí)行變更的控制系統(tǒng) API的批銷售記錄 任何偏差的文件（關(guān)鍵偏差的調(diào)查應(yīng)包含在質(zhì)量系統(tǒng)內(nèi)） 計(jì)算機(jī)化或自動(dòng)化工藝的確認(rèn)/驗(yàn)證和安全性 用于API生產(chǎn)的工藝用水是否適用，包括水系統(tǒng)設(shè)計(jì)，維護(hù)，驗(yàn)證和運(yùn)行 41物料系統(tǒng)檢查重點(diǎn)（4）用于API生產(chǎn)的工藝用氣體是否適用（例如用來(lái)噴入反應(yīng)罐的氣體），包括氣體系統(tǒng)設(shè)計(jì)，維護(hù)，驗(yàn)證和運(yùn)行 42物料管理常見問(wèn)題現(xiàn)場(chǎng)檢查的483表：在原料藥倉(cāng)庫(kù)觀察了12種不同的原材料:至少有3 種原材料沒有制造商或供應(yīng)商的任何標(biāo)簽(例如: 黃豆粉,玉米漿及氫氧化鈉).入庫(kù)的原材料沒有供應(yīng)商的批號(hào)來(lái)說(shuō)明原材料是從單個(gè)批還是多個(gè)批提供給藥

16、廠的( 例如: 玉米漿, 碳酸鈣).c. 入庫(kù)的原材料是在倉(cāng)庫(kù)的開放區(qū)里進(jìn)行取樣的.d. QA向倉(cāng)庫(kù)發(fā)放待檢驗(yàn),合格及不合格的標(biāo)簽. 對(duì)發(fā)放的標(biāo)簽的數(shù)量沒有進(jìn)行控制.43生產(chǎn)系統(tǒng)檢查重點(diǎn)（1）培訓(xùn)/人員的資格確認(rèn)生產(chǎn)工藝規(guī)程建立與執(zhí)行工藝變更的控制關(guān)鍵操作的明確和控制關(guān)鍵偏差的記錄與調(diào)查實(shí)際收率與理論收率的比較對(duì)于特定生產(chǎn)步驟的生產(chǎn)時(shí)限要求44生產(chǎn)系統(tǒng)檢查重點(diǎn)（2）中間體和原料藥的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)合理性過(guò)程控制的執(zhí)行和記錄過(guò)程取樣的控制母液回收，批準(zhǔn)的規(guī)程，確定的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)溶劑的回收和再利用，確定的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，再利用和與原有溶劑混合前的檢驗(yàn)多功能的設(shè)備預(yù)防交叉污染的措施45生產(chǎn)系統(tǒng)檢查重點(diǎn)（3）工藝驗(yàn)證，

17、包括計(jì)算機(jī)系統(tǒng)批生產(chǎn)記錄任何偏差的記錄（關(guān)鍵偏差的調(diào)查在質(zhì)量系統(tǒng)中涵蓋）46生產(chǎn)系統(tǒng)常見問(wèn)題批生產(chǎn)記錄不完整；（操作者和核對(duì)者都只是在記錄的每頁(yè)底部簽一次名, 而沒有在每一個(gè)操作步驟后簽名）批生產(chǎn)記錄與DMF不符合；收率超出范圍的偏差調(diào)查，收率范圍過(guò)大；47包裝與貼簽系統(tǒng)包裝與貼簽操作的重要性：中國(guó)相對(duì)不重視，國(guó)際上非常重視，非常重要的地位。標(biāo)簽管理混亂造成的假藥問(wèn)題，目前FDA對(duì)于假藥事件的處理非常嚴(yán)肅。48包裝與貼簽系統(tǒng)檢查重點(diǎn)（1）培訓(xùn)/人員的資格確認(rèn)包裝和貼簽的變更控制標(biāo)簽的儲(chǔ)存（待驗(yàn)問(wèn)題）不同API使用的，外觀相似的標(biāo)簽的管理包裝的記錄，包括標(biāo)簽的樣張標(biāo)簽的控制，使用標(biāo)簽與法定標(biāo)簽的

18、比較貼簽后的成品的最終檢查49包裝與貼簽系統(tǒng)檢查重點(diǎn)（2）進(jìn)廠標(biāo)簽的檢查標(biāo)簽數(shù)量的核對(duì)，包括使用，銷毀和剩余數(shù)量與發(fā)放數(shù)量的比較不同批次產(chǎn)品同時(shí)包裝的控制標(biāo)簽上的有效期和復(fù)驗(yàn)期包裝操作的驗(yàn)證任何偏差的記錄50實(shí)驗(yàn)室控制系統(tǒng)檢查重點(diǎn)（1）培訓(xùn)/人員的資格確認(rèn)實(shí)驗(yàn)室的設(shè)備，儀器管理分析儀器和設(shè)備的計(jì)量與維保計(jì)算機(jī)系統(tǒng)的驗(yàn)證標(biāo)準(zhǔn)品分析方法驗(yàn)證，色譜系統(tǒng)的系統(tǒng)適用性取樣及樣品的管理51實(shí)驗(yàn)室控制系統(tǒng)檢查重點(diǎn)（2）任何偏差的記錄；完整的分析記錄，分析結(jié)果總結(jié)OOS結(jié)果的處理雜質(zhì)研究穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn)微生物限度檢查管理52實(shí)驗(yàn)室控制系統(tǒng)常見問(wèn)題取樣和樣品的管理不規(guī)范；OOS的處理調(diào)查不充分，確定為人員因素，對(duì)人員的培訓(xùn)沒有記錄；培養(yǎng)基沒有做靈敏度實(shí)驗(yàn)；成品采用非USP的方法應(yīng)驗(yàn)證與USP方法的等效。53實(shí)驗(yàn)室控制系統(tǒng)常見問(wèn)題在培養(yǎng)基室觀察到一些試劑的容器在打開后注上了打開日期,但沒有注明有效