《改善心肌代謝藥物臨床應(yīng)用中國專家共識(2021)》要點匯編

1、 HYPERLINK /s?_biz=MzIzNjYwNzkzNg=&mid=2247487650&idx=7&sn=896d1d5e7d5995b0f4cffd3befd7a81f&chksm=e8d4100ddfa3991bd58e5733036a682af6e0bdad7ecdabf0532398d33e6aa453a5f20c2958d7 l rd t _blank 改善心肌代謝藥物臨床應(yīng)用中國專家共識(2021)要點 前 言心臟是機體能量需求和消耗最多的器官。心肌代謝和能量供應(yīng)障礙參與了多種心血管疾病的病理過程。用于改善心肌代謝和能量供應(yīng)的藥物(改變底物利用、改善線粒體電子傳遞鏈功能

2、、增加能量從線粒體到細胞質(zhì)運輸)有望進一步優(yōu)化心血管疾病治療,改善患者癥狀和預(yù)后。生理狀態(tài)下心肌能量代謝的底物利用心跳的維持需足夠能量供應(yīng)和對快速改變的代謝底物的適應(yīng)。心臟能量儲備僅可維持數(shù)秒,心臟正常工作依賴于能量的持續(xù)生成。心臟能量代謝的主要環(huán)節(jié)是底物利用、線粒體氧化磷酸化、三磷酸腺苷(ATP)運輸及利用,這三個環(huán)節(jié)必須協(xié)調(diào)有序才能滿足心臟的高耗能需求(圖1)。心臟能量95%以上來自線粒體氧化磷酸化,其余由葡萄糖糖酵解和三羧酸循環(huán)提供。心肌包含兩種主要能量形式：ATP和磷酸肌酸,其中ATP用于水解供能,而磷酸肌酸則協(xié)同ATP運輸和為ATP提供緩沖。一、脂肪酸代謝脂肪酸是健康心臟利用的底物,

3、三酰甘油是心臟脂肪酸的主要來源。二、葡萄糖代謝和處于應(yīng)激下的心臟葡萄糖也是心肌細胞重要的能量供應(yīng)底物。心肌葡萄糖攝取是由跨質(zhì)膜葡萄糖梯度和質(zhì)膜中葡萄糖轉(zhuǎn)運體的數(shù)量決定,這一過程受胰島素、運動和缺血的刺激,受脂肪酸抑制。三、其他物質(zhì)代謝代謝中間產(chǎn)物也可作為底物為心肌提供能量,如糖酵解中間產(chǎn)物乳酸、脂肪酸氧化的中間產(chǎn)物酮體。病理狀態(tài)下和特殊人群的心肌代謝變化心肌代謝和收縮功能間存在復(fù)雜關(guān)系。代謝紊亂(糖尿病、代謝綜合征)會導(dǎo)致心肌底物利用、能量產(chǎn)生或?qū)⒛芰總鬟f給收縮蛋白的能力受損,從而誘發(fā)心衰和心肌病。嚴重心肌代謝障礙是遺傳性心肌病的主要病因,如線粒體心肌病。后天獲得的心血管疾病,如心衰、缺血性心

4、肌病、心肌肥厚等,同樣存在心臟能量代謝紊亂,發(fā)生底物利用轉(zhuǎn)變、線粒體結(jié)構(gòu)改變和功能障礙、ATP 合成運輸障礙等,促使心臟結(jié)構(gòu)和功能障礙進一步惡化。一、心衰時心肌能量代謝的變化隨著心臟做功(壓力-容積面積)增加,心肌耗氧量呈線性增加,與健康人群相比,心衰患者心肌耗氧量-壓力-容積面積關(guān)系曲線斜率降低,難以將能量從脂肪酸、葡萄糖和其他底物傳遞到收縮做功,尤其是在壓力和(或)容量超負荷狀態(tài)下。衰竭時心肌會發(fā)生底物利用的轉(zhuǎn)變,早期心肌脂肪酸氧化代謝率基本保持正?；蜉p微增加,晚期心肌脂肪酸氧化下降,葡萄糖攝取和糖酵解增強及糖酵解和葡萄糖氧化間脫耦合。衰竭時心肌還存在線粒體功能和高能磷酸鹽代謝受損。二、心

5、肌缺血時心肌能量代謝的變化缺血心肌的代謝改變與組織缺血程度密切相關(guān),輕度缺血時能量代謝無明顯變化;中度缺血時脂肪酸氧化增強,糖酵解加速,葡萄糖氧化磷酸化受抑制;嚴重缺血時糖酵解產(chǎn)生的 ATP 成為維持心肌細胞存活的唯一能量來源,細胞內(nèi)大量代謝產(chǎn)物堆積導(dǎo)致酸中毒。缺血心肌代謝改變與缺血時間密切相關(guān)。三、糖尿病時心肌代謝和能量供應(yīng)的變化心肌能量代謝紊亂參與糖尿病心肌病發(fā)生、發(fā)展。糖尿病患者心肌脂肪酸氧化增加、葡萄糖氧化降低,未控制的糖尿病患者中脂肪酸氧化可高達心臟能量需求的90%100%。四、肥胖時心肌代謝和能量供應(yīng)的變化肥胖患者血中游離脂肪酸水平升高,導(dǎo)致心肌細胞中三酰甘油積聚,脂毒性代謝中間產(chǎn)

6、物大量堆積,誘導(dǎo)胰島素抵抗、葡萄糖利用降低,出現(xiàn)高葡萄糖和高胰島素血癥,激活炎癥因子,影響代謝相關(guān)酶活性,使能量產(chǎn)生減少。五、病理性心肌肥厚時心肌能量代謝的變化病理性心肌肥厚時,肥大心肌細胞相對缺氧,對脂肪酸的攝取降低,糖酵解速率提升,葡萄糖逐漸取代脂肪酸成為心肌主要的能量物質(zhì)。六、老年人心肌能量代謝的變化衰老心臟能量仍主要來自脂肪酸氧化,但葡萄糖氧化率降低,ATP 產(chǎn)能和 ATP 酶活性均不同程度降低,且能量利用障礙,可能是衰老心臟舒張、收縮功能障礙的重要原因。代謝評估方法代謝評估用于檢測患者心臟和(或)全身代謝水平,指導(dǎo)心肌代謝藥物合理應(yīng)用。心肌耗氧量是定量評估心肌能量消耗的指標,準確測量

7、需通過有創(chuàng)方法獲取冠狀動脈和冠狀靜脈竇血,測定血紅蛋白和氧含量后計算得出。一、血液檢查血液檢查是臨床常用的代謝評估檢查方法,血糖、血脂、尿酸、肌酐、甲狀腺激素、兒茶酚胺水平檢測,可間接反映心臟代謝情況。疑似遺傳性心肌代謝異常的患者可進行血液全基因組技術(shù)檢測。二、影像學(xué)檢查心肌耗氧量是定量測量心肌能量消耗的指標,需通過有創(chuàng)方法測量。三、運動試驗運動試驗,如6min步行試驗、心電圖運動試驗、心肺運動試驗可間接反映患者在運動狀態(tài)下心肌代謝的動態(tài)變化。四、代謝評估量表代謝評估量表泛指所有可通過數(shù)學(xué)模型分析代謝指標以反映心臟和(或)全身代謝的檢測方法,如體質(zhì)指數(shù)、腰臀指數(shù)、血脂異常心血管風險分層等,但目

8、前此類量表對心肌代謝評估效力還需驗證。改善心肌代謝和能量供應(yīng)的相關(guān)藥物改善心肌代謝和能量供應(yīng)的藥物主要通過調(diào)節(jié)底物利用、線粒體功能、ATP合成及轉(zhuǎn)運等方面發(fā)揮作用(表1),是改善心臟功能和延緩心臟疾病進展的新策略。一、調(diào)節(jié)底物利用(一)調(diào)節(jié)脂肪酸代謝1. 曲美他嗪：通過阻斷長鏈3-酮酯酰輔酶 A硫解酶抑制脂肪酸的-氧化,促進葡萄糖氧化。曲美他嗪可減少心絞痛發(fā)作。(1)適應(yīng)證： 冠心病患者改善缺血、減輕癥狀的輔助治療;作為冠心病患者治療藥物(受體阻滯劑、硝酸酯類藥物及鈣通道阻滯劑)不能耐受時的替代治療;合并冠心病的 HFrEF患者。(2)禁忌證：帕金森病、帕金森綜合征、震顫和不寧腿綜合征等運動障

9、礙;估算的腎小球濾過率(eGFR)30mlmin-11.73m-2。(3)使用方法：平片每次20mg、3次/d,緩釋片每次35mg、2次/d;eGFR為3060mlmin-11.73m-2時,平片20mg/次、2次/d,緩釋片35mg/次、1次/d。2. 雷諾嗪：雷諾嗪屬于部分脂肪酸氧化抑制劑,抑制線粒體的脂肪酸氧化,增加心肌葡萄糖氧化。雷諾嗪還選擇性抑制晚鈉電流,減少缺血心肌細胞內(nèi)鈣超載,改善舒張期心室壁張力和冠狀動脈血流,具有抗心律失常作用。單獨使用緩釋雷諾嗪或與阿替洛爾、氨氯地平或地爾硫卓聯(lián)合使用時能改善運動表現(xiàn),延長運動時間,減少心絞痛發(fā)作。(1)適應(yīng)證： 冠心病患者緩解心絞痛的二線用

10、藥;冠心病患者受體阻滯劑禁忌、不耐受或不能完全緩解癥狀時,聯(lián)用雷諾嗪治療心絞痛。(2)禁忌證： eGFR30mlmin-1 1.73m-2;肝功能異常。(3)使用方法： 起始劑量每次500mg、2次/d,最大劑量每次1000mg、2次/d。(4)不良反應(yīng)： 惡心、全身無力和便秘；延長 QTc間期,與劑量相關(guān),使用期間需注意監(jiān)測QTc間期。3. 左卡尼?。鹤罂嵬∮置鸏-肉堿或左旋肉堿,主要功能是作為載體,轉(zhuǎn)運長鏈脂肪酸從胞漿到線粒體參與-氧化。(1)適應(yīng)證： 慢性腎功能衰竭患者長期血液透析繼發(fā)左卡尼汀缺乏;原發(fā)性卡尼汀缺乏癥;先天性代謝異常導(dǎo)致繼發(fā)性卡尼汀缺乏癥。(2)禁忌證： 對左卡尼汀過敏

11、者。(3)使用方法： 血漿左卡尼汀波谷濃度低于正常(4050mol/L)開始治療,起始劑量1020mg/kg,治療第3或第4周時調(diào)整劑量(5mg/kg),每次血透后23 min靜脈推注?？诜?3g/d。(4)不良反應(yīng)： 惡心和嘔吐；癲癇發(fā)作,有癲癇病史患者可加重癲癇,使用前應(yīng)測定血漿左卡尼汀濃度；過敏。(二)調(diào)節(jié)糖代謝1. 二甲雙胍：二甲雙胍主要通過減少肝糖輸出、改善胰島素抵抗、減少小腸內(nèi)葡萄糖吸收和腺苷酸活化蛋白激酶(AMPK)而降低血糖,具有良好的單藥/聯(lián)合治療療效和安全性、衛(wèi)生經(jīng)濟學(xué)效益、明確的預(yù)防心血管并發(fā)癥等臨床證據(jù)。肥胖2型糖尿病患者使用二甲雙胍降低全因死亡和心肌梗死風險,二甲雙

12、胍獲益顯著優(yōu)于磺脲類和胰島素。(1)適應(yīng)證： 如無禁忌證和不耐受,是治療2型糖尿病的首選和全程藥物；超重或肥胖2型糖尿病患者的首選用藥；有效降低糖尿病前期人群發(fā)生2型糖尿病風險。(2)禁忌證： eGFR30mlmin-11.73m-2,可繼續(xù)使用二甲雙胍,但不穩(wěn)定或失代償需住院治療的心衰患者應(yīng)避免使用。(4)不良反應(yīng)： 主要為消化道反應(yīng),通?？芍饾u耐受或癥狀消失;乳酸酸中毒,罕見但嚴重。2. 鈉-葡萄糖共轉(zhuǎn)運蛋白2抑制劑(SGLT2i)：作用機制為： 抑制腎小管對原尿中葡萄糖吸收,增加尿糖排泄,從而降低血糖;降低循環(huán)中葡萄糖水平,增加血酮體和游離脂肪酸;增加酮體和脂肪酸代謝過程中關(guān)鍵酶的表達和

13、活性,降低葡萄糖有氧氧化。SGLT2i治療可降低糖尿病患者心血管事件風險,可顯著降低動脈粥樣硬化性心血管疾病或具有動脈粥樣硬化性心血管疾病高危因素的2型糖尿病患者主要心血管事件(MACE)。(1)適應(yīng)證： 美國紐約心功能分級級HFrEF伴或不伴2型糖尿病患者,在目前指南推薦藥物治療的基礎(chǔ)上,使用SGLT2i以降低心衰住院率和心血管死亡風險;2型糖尿病伴動脈粥樣硬化性心血管疾病或動脈粥樣硬化性心血管疾病高危因素患者,推薦使用SGLT2i以降低心血管事件風險。(2)禁忌證： I型糖尿病患者,因糖尿病酮癥酸中毒的風險增加;過敏;妊娠和哺乳期婦女;腎功能不全,eGFR30mlmin-11.73m-2禁

14、用達格列凈,eGFR20mlmin-11.73m-2禁用恩格列凈。(3)使用方法： 清晨口服,1次/d。輕中度肝功能異常無需調(diào)整劑量。輕度腎功能不全無需調(diào)整劑量,eGFR45mlmin-11.73m-2慎用。(4)不良反應(yīng)： 泌尿生殖道感染：多為輕中度細菌或真菌感染,常規(guī)抗感染治療有效。建議注意外陰部衛(wèi)生,適量飲水,保持排尿通暢。酮癥酸中毒：少見。如出現(xiàn)可疑癥狀需立即檢測血酮體和動脈血氣,如確診立即停藥,按酮癥酸中毒治療;使用該藥前建議檢測血胰島素和 C肽水平。容量不足：與利尿藥合用時,注意調(diào)整利尿藥劑量。在入量不足或體液丟失較多時暫停,以避免發(fā)生急性腎損傷。會陰壞死性筋膜炎：罕見,表現(xiàn)為生殖

15、器或會陰部位疼痛、紅斑或腫脹,并伴發(fā)熱。3. 胰高糖素樣肽-1受體激動劑(GLP-1RA)：通過模擬天然胰高糖素樣肽-1激活GLP-1受體,以葡萄糖濃度依賴的方式增強胰島素分泌、抑制胰高糖素分泌,并能延緩胃排空,通過中樞性食欲抑制減少進食量,從而達到降低血糖的作用。對合并動脈粥樣硬化性心血管疾病或心血管風險極高危的2型糖尿病患者,在標準治療基礎(chǔ)上使用GLP-1RA 顯著減少MACE發(fā)生率或有減少MACE的趨勢。(1)適應(yīng)證： GLP-1RA可單獨使用,也與除二肽基肽酶4抑制劑(DPP-4i)以外的其他降糖藥物聯(lián)合治療血糖控制不達標的患者;對合并動脈粥樣硬化性心血管疾病或極高危心血管疾病風險患者

16、,無論基線糖化血紅蛋白或個體化糖化血紅蛋白目標值如何,建議聯(lián)合具有心血管獲益證據(jù)的GLP-1RA,以降低心血管事件風險。(2)禁忌證： 甲狀腺髓樣癌病史或家族史患者；多發(fā)性內(nèi)分泌腺瘤病2型患者；eGFR15mlmin-11.73m-2；過敏;妊娠或哺乳期婦女；合并嚴重胃腸道疾病(如炎癥性腸病、重度胃輕癱)；有胰腺炎病史或高風險的患者。(3)不良反應(yīng)： 胃腸道反應(yīng)：常見,GLP-1RA有延緩胃排空的作用,劑量依賴性,建議小劑量起用,逐漸加量；急性胰腺炎：如懷疑發(fā)生胰腺炎,應(yīng)立即停藥；低血糖：在含有磺脲類或胰島素在內(nèi)的二聯(lián)或三聯(lián)降糖治療方案中,加用GLP1RA時,建議減少磺脲類或胰島素的劑量或停用

17、其中一個降糖藥物,以減少低血糖發(fā)生風險。4. 二肽基肽酶-4抑制劑：DPP-4i通過抑制DPP-4活性,降低GLP-1裂解,從而促進胰島素分泌。(1)適應(yīng)證： 2型糖尿病的二線治療藥物。(2)禁忌證： 對該類藥物過敏;2型糖尿病伴心衰避免使用沙格列汀;妊娠或哺乳期婦女。(3)使用方法： 清晨口服,1次/d。(4)不良反應(yīng)： 胰腺炎;關(guān)節(jié)疼痛。5. 葡萄糖-胰島素-鉀(GIK)：GIK可增加血漿和細胞葡萄糖攝取及利用,抑制游離脂肪酸氧化;改善冠狀動脈血流和心肌灌注;激活磷脂酰肌醇三激酶-絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶-內(nèi)皮型一氧化氮合酶途徑,增加心肌一氧化氮。適應(yīng)證： 不推薦常規(guī)使用,除非心血管疾病患者

18、需靜脈補液治療。二、影響線粒體功能的藥物1. 輔酶Q10(CoQ10)：是人體內(nèi)自然存在的化合物,是線粒體酶復(fù)合體的輔酶,在細胞能量生產(chǎn)中起重要作用：中-重度慢性心衰患者 CoQ10(100 mg/次,3次/d)治療2年,能改善心衰癥狀,減少不良心血管事件(包括死亡、再住院及植入左心室輔助裝置)發(fā)生。(1)適應(yīng)證： 病毒性心肌炎或慢性心衰的輔助治療。(2)禁忌證： 對此類藥物過敏者。(3)使用方法： 1020mg/次、3次/d口服。有研究中CoQ10用量達300mg/d。他汀類藥物所致肌病患者,CoQ10劑量200400mg/d開始,在啟動 CoQ10前幾周內(nèi)暫停他汀類藥物,使肌肉癥狀緩解,然

19、后再重新啟動他汀類藥物,如肌肉癥狀復(fù)發(fā)但較前減輕,可繼續(xù)聯(lián)合治療,若無效,應(yīng)停用他汀類藥物和CoQ10,考慮其他降膽固醇治療。市場上有銷售的保健品CoQ10,因保健品不需要嚴格的質(zhì)量控制標準,其效力和純度可能會有很大變化。(4)不良反應(yīng)： 胃部不適、食欲減退、惡心、腹瀉、心悸,偶有皮疹。2. 煙酰胺腺嘌呤二核苷酸：煙酰胺腺嘌呤二核苷酸(氧化形式NAD+,還原形：NADH)也稱為輔酶I,是細胞氧化還原反應(yīng)中的重要輔酶,也是沉默調(diào)節(jié)蛋白、二磷酸腺苷(ADP)核糖基轉(zhuǎn)移酶或聚核糖基聚合酶、環(huán)ADP核糖合成酶的重要底物,參與調(diào)控細胞生長、細胞衰老、能量代謝、DNA修復(fù)、線粒體生物合成、免疫細胞功能等過

20、程。(1)適應(yīng)證： 冠心病、心肌炎的治療。(2)禁忌證： 對本品過敏者禁用。(3)使用方法： 注射用輔酶I：5mg、1次/d,肌肉或靜脈注射,14d為一療程。小型臨床研究中前體物質(zhì)煙酰胺核糖的劑量為500mg、2次/d,6周,成年人耐受性良好,且可提高體內(nèi)NAD+含量。(4)不良反應(yīng)： 偶見口干、惡心、頭暈、心悸。3. 靜脈補鐵：鐵缺乏在心衰患者中很常見,直接影響心肌細胞線粒體代謝,與心衰患者生活質(zhì)量下降和不良預(yù)后相關(guān)。靜脈補鐵可改善心衰患者的心功能分級、運動耐量和生活質(zhì)量,降低心衰再住院,安全性較好。急性心衰發(fā)作后穩(wěn)定、LVEF50%伴鐵缺乏的患者,接受羧基麥芽糖鐵治療安全,降低心衰再住院率

21、。(1)適應(yīng)證： 對心功能級的 HFrEF 且合并鐵缺乏(鐵蛋白100g/L 或轉(zhuǎn)鐵蛋白飽和度20%時鐵蛋白為100300g/L)的患者,靜脈補充鐵劑有助于改善活動耐力和生活質(zhì)量。(2)使用方法： 根據(jù)公式計算補鐵劑量：體重(kg)(需達到的血紅蛋白-實際血紅蛋白)(g/L)0.24+體內(nèi)儲備鐵量(mg)。所有鐵劑在補鐵治療方面都同等有效。對肝功能不全的患者補充鐵劑時要充分評估獲益與風險比,如必須靜脈補充鐵劑應(yīng)密切監(jiān)測,避免出現(xiàn)鐵過載。(3)不良反應(yīng)： 過敏反應(yīng)：罕見,重度過敏反應(yīng)者立即停止輸注,使用腎上腺素0.5mg肌肉注射或0.1mg靜脈注射;同時使用糖皮質(zhì)激素、霧化吸入2興奮劑、補液及面

22、罩吸氧。蕁麻疹、心悸、頭暈、肌痛、關(guān)節(jié)痛,低血壓。三、調(diào)節(jié)ATP利用磷酸肌酸： 磷酸肌酸是ATP的儲存和轉(zhuǎn)運形式,通過水解生成ATP釋放能量。在病理情況下(如缺血、缺氧),磷酸肌酸迅速將其磷酸鍵轉(zhuǎn)移至ADP,防止或延緩 ATP的耗竭。(1)適應(yīng)證： 心臟手術(shù)時加入心臟停搏液中保護心肌；缺血狀態(tài)下的心肌代謝異常。(2)禁忌證： 對肌酸或磷酸肌酸活性成分過敏；腎功能不全者。(3)使用方法： 1g/次,3045min內(nèi)靜脈滴注,12次/d。(4)不良反應(yīng)： 靜脈快速輸注1g以上可能引發(fā)低血壓;大劑量(510g/d)可能影響鈣代謝、腎功能、嘌呤代謝。四、中藥慢性心衰時中醫(yī)證型多為“氣陰兩虛、氣虛血瘀或

23、陽氣虛虧”,中醫(yī)治法以補氣為主。芪藶強心膠囊具有益氣溫陽、活血通絡(luò)、利水消腫的藥效。使用方法：芪藶強心膠囊每次4粒、3次/d。對中藥配方或主要成分過敏和肝腎功能受損者慎用,中西藥并用應(yīng)注意中西藥間的相互作用。五、其他藥物1.-3多不飽和脂肪酸：-3多不飽和脂肪酸包括-亞麻酸(ALA)、二十碳五烯酸(EPA)和二十二碳六烯酸(DHA)。研究表結(jié)果明,-3多不飽和脂肪酸除降低三酰甘油,還具有抑制炎癥反應(yīng)、抑制血小板聚集、改善內(nèi)皮功能和抗氧化作用,EPA 和 DHA能夠改變心肌線粒體膜的結(jié)構(gòu)和功能。(1)適應(yīng)證：有癥狀慢性心衰患者可降低心源性住院和死亡風險;HFrEF患者。(2)使用方法：0.51.0g、3次/d。(3)不良反應(yīng)：少見,包括消化道癥狀、轉(zhuǎn)氨酶輕度升高、肌酸激酶輕度升高,偶見出血傾向。2