糖尿病患者血糖波動(dòng)臨床意義和治療策略

1、糖尿病患者血糖波動(dòng)臨床意義和治療策略目錄什么是血糖波動(dòng)血糖波動(dòng)的原因血糖波動(dòng)的評(píng)估血糖波動(dòng)的危害如何避免血糖波動(dòng)血糖波動(dòng)的概念彭朝勝等，海軍總醫(yī)院學(xué)報(bào)2011；24（3）：173-176楊文英等，中國(guó)實(shí)用內(nèi)科雜志2009；29（8）：759-760血糖波動(dòng)是指體內(nèi)血糖在高峰和低谷之間波動(dòng)的不穩(wěn)定狀態(tài)，是人體為適應(yīng)環(huán)境在體內(nèi)精密的神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)調(diào)節(jié)下的一種生理反應(yīng)。正常人群血糖變化受多種因素影響，但在神經(jīng)內(nèi)分泌及肝臟的精密調(diào)整下，空腹血糖、餐后血糖的變異幅度很小?？崭寡峭ǔ椤Ｑ且话阍诓秃?0分鐘左右開始上升，1h左右達(dá)峰值，但幾乎不超過(guò)7.8 mmol/L, 23h內(nèi)回復(fù)到餐前水平。全天血

2、糖最高點(diǎn)多見于早餐后1h；凌晨2:00-3:00胃腸道已沒有碳水化合物而且體內(nèi)各種升糖激素又都處于低水平，所以血糖達(dá)到低谷。黎明前因升糖激素的分泌，肝糖輸出又形成一個(gè)小的高峰。一日內(nèi)的血糖波動(dòng)幅度小于23 mmol/L,頻率為每日5次。日間血糖波動(dòng)幅度一般在0.8 mmol/L 以內(nèi)。糖尿病患者血糖波動(dòng)特點(diǎn)楊文英等，中國(guó)實(shí)用內(nèi)科雜志2009；29（8）：759-760王堯等，現(xiàn)代醫(yī)學(xué)2010，Apr；38（2）：200-203對(duì)于胰島功能衰竭的T1DM和T2DM患者，血糖波動(dòng)明顯，且容易發(fā)生低血糖反應(yīng)。糖調(diào)節(jié)異常者和糖尿病患者，隨著胰島素抵抗和胰島細(xì)胞功能受損的加重，血糖水平逐漸增高，波動(dòng)幅度

3、逐漸加大，主要表現(xiàn)為：整體血糖水平升高；日內(nèi)及日間血糖波動(dòng)幅度明顯增大。分別可達(dá)6 mmol/L和2 mmol/L，是正常糖調(diào)節(jié)人群的3倍和倍。餐后急性高血糖狀態(tài)由于早相胰島素分泌缺失，肝糖輸出增加，肌肉對(duì)葡萄糖的攝取減少，使得T2DM患者餐后血糖過(guò)度升高并持續(xù)較長(zhǎng)時(shí)間，伴血糖尖峰的延遲。目錄什么是血糖波動(dòng)血糖波動(dòng)的原因血糖波動(dòng)的評(píng)估血糖波動(dòng)的危害如何避免血糖波動(dòng)血糖波動(dòng)的原因陸菊明等，國(guó)外醫(yī)學(xué)內(nèi)分泌分冊(cè)2005，25（3）：169-173在糖調(diào)節(jié)異常人群中：隨著胰島素抵抗和胰島細(xì)胞功能受損的加重，血糖水平逐漸升高；非同一天測(cè)定的FPG、餐后血糖的變異度增加，同一天24h血糖曲線的波動(dòng)幅度也逐

4、漸增加，多數(shù)表現(xiàn)在餐后血糖上升幅度明顯增加，曲線陡直。DM患者中，血糖波動(dòng)性增高的危險(xiǎn)因素包括：年齡偏大；體型偏瘦；FPG偏高；治療依從性較差等目錄什么是血糖波動(dòng)血糖波動(dòng)的原因血糖波動(dòng)的評(píng)估血糖波動(dòng)的危害如何避免血糖波動(dòng)血糖波動(dòng)的評(píng)估彭朝勝等，海軍總醫(yī)院學(xué)報(bào)2011；24（3）：173-176血糖波動(dòng)的參數(shù)很多，目前一般從4個(gè)方面評(píng)估血糖波動(dòng)，即：日內(nèi)血糖波動(dòng)日間血糖波動(dòng)進(jìn)餐相關(guān)性血糖波動(dòng)嚴(yán)重低血糖現(xiàn)象血糖波動(dòng)的不同模式Diabetes May 2013 vol. 62 no. 5 1405-14083種不同的血糖波動(dòng)模式。實(shí)線：假設(shè)的血糖波動(dòng)；深色虛線：更快的波動(dòng)頻率；淺色虛線：原來(lái)的血糖波

5、動(dòng)模式下，同樣的頻率，更大的波幅。請(qǐng)注意這三種模式的血糖平均值是一樣的，曲線下面積也是一樣的。日內(nèi)血糖波動(dòng)彭朝勝等，海軍總醫(yī)院學(xué)報(bào)2011；24（3）：173-176評(píng)估指標(biāo)包括：全天血糖水平的標(biāo)準(zhǔn)差（SDBG），平均血糖波動(dòng)幅度（MAGE），最大血糖波動(dòng)幅度（LAGE）、血糖值在設(shè)定范圍的時(shí)間百分比、曲線下面積或頻數(shù)分布及平均值等。最常用的指標(biāo)是SDBG和MAGE。SDBG：代表日內(nèi)所有血糖測(cè)定值偏離平均血糖的程度，反映血糖的離散特征，是估測(cè)血糖穩(wěn)定性的簡(jiǎn)易參數(shù)。但其無(wú)法區(qū)別主要的和細(xì)小的血糖波動(dòng)，無(wú)法分析血糖波動(dòng)的頻率。正常參考值1.4 mmol/L.MAGE: 是統(tǒng)計(jì)日內(nèi)波動(dòng)幅度大于設(shè)定

6、值（一般設(shè)定為1個(gè)標(biāo)準(zhǔn)差）的血糖波動(dòng)，以波動(dòng)峰值到谷值的方向計(jì)算其波動(dòng)幅度，MAGE為所有血糖波動(dòng)幅度的平均值。它可以不依賴于血糖的整體水平真正反映血糖波動(dòng)的程度而不是離散特征，目前被認(rèn)為是評(píng)估日內(nèi)血糖波動(dòng)的“金標(biāo)準(zhǔn)”，正常參考值3.4 mmol/L.日間血糖波動(dòng)彭朝勝等，海軍總醫(yī)院學(xué)報(bào)2011；24（3）：173-176空腹血糖變異系數(shù)（FPG-CV）：日間空腹血糖測(cè)定值偏離平均血糖的程度。其優(yōu)點(diǎn)在于可以消除血糖平均水平不同對(duì)變異程度比較的影響。日間血糖平均絕對(duì)差（MODD）：連續(xù)2天血糖譜相匹配血糖絕對(duì)差的均值。它不依賴日內(nèi)血糖的波動(dòng)程度，可精確評(píng)估日間血糖波動(dòng)。正常參考值1.4 mmol

7、/L進(jìn)餐相關(guān)性血糖波動(dòng)彭朝勝等，海軍總醫(yī)院學(xué)報(bào)2011；24（3）：173-176評(píng)估指標(biāo)包括：餐后血糖最高值；達(dá)峰時(shí)間(t)；餐后血糖波動(dòng)幅度（PPGE）；達(dá)峰1h后血糖的下降百分比（BR）；餐后血糖波動(dòng)時(shí)間；日三餐血糖峰值均值；餐后血糖曲線下面積增值（IAUC）可綜合評(píng)估餐后血糖的狀況嚴(yán)重低血糖現(xiàn)象彭朝勝等，海軍總醫(yī)院學(xué)報(bào)2011；24（3）：173-176評(píng)估指標(biāo)包括：最低血糖值；低血糖發(fā)生頻率；低血糖持續(xù)時(shí)間百分比；低血糖指數(shù)；可綜合分析嚴(yán)重低血糖發(fā)生的頻率和程度目錄什么是血糖波動(dòng)血糖波動(dòng)的原因血糖波動(dòng)的評(píng)估血糖波動(dòng)的危害如何避免血糖波動(dòng)約一半以上老年糖尿病患者的血糖波動(dòng)較大不同年齡的

8、老年T2DM患者異常血糖波動(dòng)檢出率(%)MAGE，平均血糖波動(dòng)幅度，正常標(biāo)準(zhǔn)為3.9 mmol/LSDBG，血糖標(biāo)準(zhǔn)差，正常標(biāo)準(zhǔn)為1.4 mmol/L一項(xiàng)回顧性調(diào)查研究，納入337例2007年1月-2011年1月期間行動(dòng)態(tài)血糖監(jiān)測(cè)的老年T2DM患者方福生,老年2型糖尿病血糖波動(dòng)的臨床特征及控制目標(biāo)的初步探討,解放軍總醫(yī)院軍醫(yī)進(jìn)修學(xué)院博士學(xué)位論文血糖波動(dòng)：高血糖所致糖尿病并發(fā)癥的主要危險(xiǎn)因素之一血糖波動(dòng)(MAGE)激活氧化應(yīng)激激活氧化應(yīng)激PPGHbA1cFPG7%風(fēng)險(xiǎn)糖尿病并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)Monnier L, et al. Diabetes Care. 2008 Feb;31 Suppl 2:S150

9、-4.血糖波動(dòng)與糖尿病并發(fā)癥的關(guān)系彭朝勝等，海軍總醫(yī)院學(xué)報(bào)2011；24（3）：173-176血糖波動(dòng)增大與下列DM并發(fā)癥相關(guān)：心血管疾病糖尿病腎病視網(wǎng)膜病變神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥血糖波動(dòng)的致病機(jī)制彭朝勝等，海軍總醫(yī)院學(xué)報(bào)2011；24（3）：173-176血管內(nèi)皮損傷氧化應(yīng)激炎癥反應(yīng)其他增加腎小管細(xì)胞的增生、膠原的合成、以及轉(zhuǎn)移生長(zhǎng)因子1、血小板生長(zhǎng)因子、胰島素樣生長(zhǎng)因子結(jié)合蛋白3等細(xì)胞因子的產(chǎn)生，影響DM并發(fā)癥的發(fā)生發(fā)展。血糖波動(dòng) vs 持續(xù)高血糖Diabetes May 2013 vol. 62 no. 5 1405-1408兩個(gè)假設(shè)的患者情況：這2個(gè)患者的血糖平均數(shù)和SD是一樣的。但是兩人的血

10、糖波動(dòng)顯著不同。血糖波動(dòng)增加氧化應(yīng)激標(biāo)志物JAMA.2006;295:1681-1687.r=0.86P0.001MAGE, mg/dl204060801001201401600200400600800100001200尿 排泄速率 8-isoPGF2（pg/mg ） 肌酐血糖波動(dòng)的危害大于持續(xù)慢性高血糖的危害JAMA 2006, 295:16811687.MAGE：平均血糖波動(dòng)幅度AUCpp：餐后血糖增量曲線下面積8-iso 前列腺素 F 2 分泌率，是一個(gè)氧化應(yīng)激的指標(biāo)根據(jù)8-iso 前列腺素 F 2 分泌率來(lái)看血糖控制指標(biāo)的獨(dú)立效應(yīng)血糖波動(dòng)顯著影響T2DM患者血糖水平血糖波動(dòng)越大，HbA

11、1c水平可能越高一項(xiàng)橫斷面研究，納入291例接受飲食、口服降糖藥或胰島素治療的老年男性2型糖尿病患者(年齡60歲)，接受24小時(shí)動(dòng)態(tài)血糖監(jiān)測(cè)Fang FS, et al. Intern Med. 2012;51(22):3109-13. ADVANCE亞組研究隨訪間血糖波動(dòng)增加心血管事件和死亡風(fēng)險(xiǎn)Diabetes Care 2014;37:23592365大血管和微血管事件復(fù)合終點(diǎn)HR(95%CI)：1.05(1.01-1.09)；HR(95%CI)SD-HbA1c十分位大血管事件HR(95%CI)：1.06(1.01-1.12)；微血管事件HR(95%CI)：1.04(0.99-1.09)；

12、全因死亡HR(95%CI)：1.11(1.04-1.17)；血糖波動(dòng)和低血糖與重癥患者死亡率的增加獨(dú)立相關(guān)國(guó)際多中心隊(duì)列研究Krinsley et al. Critical Care 2013, 17:R37危重癥患者血糖波動(dòng)與死亡率的關(guān)系血糖波動(dòng)影響糖尿病患者生存率M Muggeo, G Zoppini, et al. Diabetes Care 2000; 23: 45-50.血糖波動(dòng)對(duì)死亡率的影響大于單純高血糖血糖變異是心血管事件病死率的預(yù)測(cè)因子0.50.60.70.80.91.0012345678910隨訪年份生存可能I. torrileII. torrileIII. torrileI

13、組：18.7%血糖變異(%)血糖波動(dòng)可以預(yù)測(cè)低血糖發(fā)生Therapeutics. November 2012, 14(11): 1008-1012.日內(nèi)血糖變異度是與低血糖最相關(guān)的指標(biāo)，相關(guān)性40%目錄什么是血糖波動(dòng)血糖波動(dòng)的原因血糖波動(dòng)的評(píng)估血糖波動(dòng)的危害如何避免血糖波動(dòng)餐后血糖波動(dòng)先于基礎(chǔ)血糖上升出現(xiàn)Diabetes Metab Res Rev 2009, 25:393402.29治療策略：糖四角原則治療策略應(yīng)將以下4項(xiàng)均作為目標(biāo)11.劉超等，糖尿病的胰島素治療2014年4月第一版；2劉超等，中國(guó)實(shí)用內(nèi)科雜志，2007;27:(15):1174HbA1cPPGFPG血糖波幅最理想的血糖控制

14、不僅要血糖與A1c達(dá)標(biāo)，更要注意減輕糖尿病患者的血糖波動(dòng)，真正做到“優(yōu)質(zhì)達(dá)標(biāo)”，將糖尿病并發(fā)癥的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)降到最低。2血糖波動(dòng)的優(yōu)化控制彭朝勝等，海軍總醫(yī)院學(xué)報(bào)2011；24（3）：173-176血糖控制兼顧HbA1c、空腹血糖、餐后血糖和血糖波動(dòng)；加強(qiáng)血糖監(jiān)測(cè)；改善生活方式與合理膳食；確定合適的降糖目標(biāo)；合理選擇降糖藥物有效減少血糖波動(dòng)，防止低血糖平穩(wěn)降糖的關(guān)鍵與下列胰島素相比，優(yōu)泌樂50更好的減少血糖波動(dòng)和低血糖優(yōu)泌樂50顯著降低血糖波動(dòng)和低血糖風(fēng)險(xiǎn)泌樂50，含有50%的速效胰島素成分，可以有效降低2型糖尿病患者的餐后血糖增幅，同時(shí)顯著改善與低血糖相關(guān)的血糖波動(dòng)各參數(shù)，從而更好的減少血糖波動(dòng)

15、和低血糖風(fēng)險(xiǎn)，以提高患者的降糖安全性優(yōu) Vs. 基礎(chǔ)胰島素 Vs. 人胰島素70/30 Vs.人胰島素50/50 Vs.低預(yù)混胰島素類似物優(yōu)泌樂50有效降低T2DM患者的多種血糖波動(dòng)參數(shù)探討優(yōu)泌樂50與甘精胰島素對(duì)血糖波動(dòng)影響的研究與甘精相比，優(yōu)泌樂50更好的改善血糖控制Hirsch et al. Endocr Pract 2009;15(4):343-8.治療達(dá)標(biāo)空腹血糖6.7mmol/L餐后血糖8.0mmol/L隨機(jī)分為兩組治療24周優(yōu)泌樂50TID+Met甘精QD+Met315例血糖控制不佳的T2DM既往口服藥和/或胰島素治療年齡：35-75歲HbA1c：6.5%11.0%多中心、隨機(jī)、

16、開放、平行研究P0.0001優(yōu)泌樂50TID與甘精相比，優(yōu)泌樂50顯著降低各血糖波動(dòng)參數(shù)Hirsch et al. Endocr Pract 2009;15(4):343-8.SD、CV、M值、MAGE和J指標(biāo)均顯示優(yōu)泌樂50組血糖波動(dòng)更小參數(shù)甘精胰島素 + Met優(yōu)泌樂50 + MetP值 SD42.7 (39.445.9)35.0 (32.437.5) 0.001CV26.7 (25.128.3)23.8 (22.325.3)0.003M值(80)43.5 (37.649.4)31.5 (28.134.9) 0.001MAGE85.2 (78.492.0)72.4 (66.678.2)0.

17、003J指數(shù)42.6 (38.746.6)34.2 (31.236.5) 0.001Met=二甲雙胍；SD=平均每日血糖的標(biāo)準(zhǔn)偏差；CV=變異系數(shù)M值(80)=應(yīng)用“80 mg/dL”參考值的M值；MAGE=平均血糖波動(dòng)幅度；NS=不顯著與人70/30比，優(yōu)泌樂50 顯著減少餐后血糖波動(dòng)Schernthaner G et al. Horm Metab Res 2004;36:188-193. 治療12周后，餐后血糖波動(dòng)幅度自基線的變化 6個(gè)月、單中心、前瞻性、隨機(jī)開放、交叉研究既往優(yōu)泌林70/30 bid 治療，隨機(jī)分為優(yōu)泌樂50TID 或 優(yōu)泌林70/30BID主要終點(diǎn)：平均血糖水平變化 次

18、要終點(diǎn)：HbA1c、 7點(diǎn)BG 水平和低血糖早餐后-2.5-2.0-1.0-0.500.5Mix5070/30午餐后晚餐后p0.001p0.001p=NSN=35 2型糖尿病患者血糖波動(dòng) (mmol/L)與人50/50比，優(yōu)泌樂50顯著減少餐后血糖波動(dòng)Gao Y et al. IJCP 2008; 6, 9:1344-51. N=117N=116N=120*p0.001 LM50 vs HI50臨床實(shí)踐低預(yù)混轉(zhuǎn)為樂50后，晚餐后、睡前血糖增幅明顯減小Tanaka M et al. The Journal of International Medical , 2010,38:674-680研究目

19、的：評(píng)價(jià)優(yōu)泌樂50對(duì)晝夜血糖波動(dòng)和餐后血糖的影響研究方法：既往：人胰島素70/30、門冬胰島素70/30或賴脯胰島素25/75 BID治療轉(zhuǎn)為優(yōu)泌樂50BID方案評(píng)價(jià)晝夜血糖波動(dòng)和餐后血糖控制情況入組標(biāo)準(zhǔn)：治療方案：門冬胰島素70/30 ， 預(yù)混人胰島素30/70 ，賴脯胰島素75/25HbA1c 7.0% *與轉(zhuǎn)換前相比 P0.05* 與轉(zhuǎn)換前相比P0.01相較晚餐前血糖改變量（mg/dl） 晚餐后睡前低預(yù)混轉(zhuǎn)為樂50后，血糖波動(dòng)范圍明顯減小Tanaka M et al. The Journal of International Medical , 2010,38:674-680低預(yù)混轉(zhuǎn)為優(yōu)泌樂50治療過(guò)程中，沒有觀察到低血糖假定清晨空腹血糖為0與空腹血糖的差值 (mg/dl)早餐前早餐后午餐前午餐后晚餐前晚餐后睡前 轉(zhuǎn)為優(yōu)泌樂50前 轉(zhuǎn)為優(yōu)泌樂50后轉(zhuǎn)為樂50前的血糖波動(dòng)范圍轉(zhuǎn)為樂50后的血糖波動(dòng)范圍 * P0.05，* P0.01 vs. 轉(zhuǎn)換前