直腸癌綜合治療(55張幻燈片)課件

1、直腸癌綜合治療二. 流行病學（一）發(fā)病率、死亡率和時間趨勢 全球發(fā)病率呈上升趨勢：每年2%（我國上海為4%）90年代與70年代相比，我國結(jié)直腸癌的發(fā)病率在城市上升31.95%，在農(nóng)村上升8.51%。但美國發(fā)病率則下降7.4% 男性：11.9/10萬 女性：7.7/10萬死亡率也呈上升趨勢(美國20年間死亡率下降20.5% ）我國平均調(diào)整死亡率：3.54/10萬 （70年代） 4.54/10萬 （90年代） 我國大城市結(jié)直腸癌的發(fā)病率和死亡率均居第三位 二. 流行病學（二）地區(qū)分布：有明顯的地域分布差異性 （三）人群分布 1年齡：4060歲最多 2性別：男：女約2：1 3種族：關(guān)系不大 我國結(jié)直

2、腸癌流行病學特征 1男性比女性多； 2中位發(fā)病年齡45歲，比歐美等國家提前1218年； 3直腸癌多見(占60-75%)，歐美國家則以結(jié) 腸癌為多見（45%）；4合并血吸蟲病較多。 三. 病 因 與 預 防具體病因尚不清楚，與下列因素有關(guān)：大腸癌飲食高動物蛋白高脂肪低纖維素遺傳家庭聚集現(xiàn)象FAP惡變HNPCC癌前病變腺瘤潰瘍性結(jié)腸炎息肉病其他大便習慣改變吸煙寄生蟲合理飲食篩查、預測普查、積極治療四. 病理大體分類： 隆起型 潰瘍型 浸潤型組織學分類： 90%以上為腺癌 腺癌（乳頭狀、 管狀） 粘液腺癌 印戒細胞癌 未分化癌 類癌 腺鱗癌 鱗癌病 理轉(zhuǎn)移途徑： 局部擴散（壁內(nèi)環(huán)行、縱行擴散，壁外蔓

3、延） 淋巴道轉(zhuǎn)移： 血行轉(zhuǎn)移：肝臟最常見 種植轉(zhuǎn)移（粘膜面、漿膜面）病 理大體類型好發(fā)部位組織學侵襲性預后隆起型右半結(jié)腸分化較好較低較好潰瘍型多見低分化惡性度高，淋巴轉(zhuǎn)移早較差浸潤型乙狀結(jié)腸、直腸未分化惡性度高，轉(zhuǎn)移早最差病 理各種類型大腸癌的臨床病理特性直腸癌的癥狀以便血、排便習慣改變（大便次數(shù)增多、里急后重、肛門墜脹等）和大便變形、變細多見。病情繼續(xù)發(fā)展，則可出現(xiàn)腸梗阻。 初始評估病理學結(jié)腸鏡、剛性直腸鏡一般狀況評分、臟器功能狀態(tài)CEA分期評估（AJCC，Dukes）原發(fā)灶浸潤深度（T分期）經(jīng)直腸超聲盆腔MRI特點：敏感性相當(94%),前者特異性較高（86%vs69%)CT不是最佳選擇直

4、腸腔內(nèi)超聲：可以顯示腸壁5層結(jié)構(gòu)和周圍組織器官了解直腸癌的壁內(nèi)浸潤深度、毗鄰臟器的受累程度是直腸癌術(shù)前T分期的重要手段淋巴結(jié)分期（N）CT （86%,69%)直腸超聲（67%,78%)MRI （66%,76%)特點：三種方法敏感性及特異性均欠理想遠處轉(zhuǎn)移(M)胸/腹/盆CTPET/CT不是常規(guī)推薦，個別情況下可以選擇TNM分期系統(tǒng)（AJCC 2009）Dukes分類：A期 癌瘤浸潤深度未穿出肌層，且無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。B期 癌瘤已穿出深肌層，并可侵入漿膜層、漿膜外或直腸周圍組織，但無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。C期 癌瘤伴有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。D期 癌瘤伴有遠處器官轉(zhuǎn)移，或因局部廣泛浸潤或淋巴結(jié)廣泛 轉(zhuǎn)移而切除后無法治愈或

5、無法切除者。分期初治診斷時各期比例：期 15%期20-30%期30-40%期20-25%分期綜合治療的目的可切除的直腸癌：提高完全切除率減少局部復發(fā)及轉(zhuǎn)移延長生存期不能手術(shù)的直腸癌：延長生存期提高生存質(zhì)量晚期大腸癌治療進展BSC 1980s5-FU/LV 1990s5-FU/LV Civ 1990s5-FU/LV/Irino 20005-FU/LV/Oxal 2000FOLFOX/ FOLFIRIFUFOX 2001FOLFOX/IRI+TargetTherapy 200406121824(月)中位生存期近年來晚期結(jié)直腸癌治療進展RR 20% TTP 56 months OS 1012 mon

6、thsFirst-line efficacyRR 50%+ TTP 9+ months OS 24+ months5-FU5-FUOral fluoropyrimidinesIrinotecanOxaliplatin5-FUOral fluoropyrimidinesIrinotecanOxaliplatin CetuximabBevacizumabLow efficacy1995One option2000More options2005Many optionsRR 50% TTP 89 months OS 21 monthsIssuesOptimal regimensOptimal reg

7、imensCorrect sequencing各分期直腸癌的治療模式cT1-2N0M0T1N0無危險因素者可經(jīng)直腸切除或直腸內(nèi)鏡切除（組織學分級3/4，脈管侵犯，切緣陽性）T2N0及有危險因素的T1N0需經(jīng)腹切除病理分期證實T1-2N0則無需進一步輔助治療cT3-4，N+以手術(shù)治療為主輔助放化療等強調(diào)個體化治療的原則輔助及新輔助治療(/期)目的:降低局部復發(fā)及遠處轉(zhuǎn)移風險直腸癌局部復發(fā)率高(解剖因素,病理因素)局部治療為直腸癌的新輔助/輔助治療重要組成部分/期直腸癌的治療NCCN指南推薦多學科綜合治療治療手段包括手術(shù)、新輔助放化療、輔助化療、新輔助/輔助放療等目前NCCN指南推薦同步放化療-手

8、術(shù)-輔助化療模式，圍手術(shù)期輔助治療共6個月術(shù)前放療vs術(shù)后放療術(shù)前放療和術(shù)后放療比復發(fā)率及毒性均較低（6%vs13%,27%vs40%)優(yōu)勢：增加保肛率；血供好，放療敏感性高；放射性腸炎發(fā)生率低劣勢：部分患者可能過度治療（PT1-3N0的近端直腸癌無危險因素者無需放療）術(shù)前同步放化療vs術(shù)前放療優(yōu)勢：復發(fā)率更低（8.1%vs16.5)病理CR率更高(11.4%vs3.6%)降低分期減少脈管侵犯、神經(jīng)侵犯OS及保肛率相當劣勢：3/4度毒性更多見（14.6%vs2.7%)同步放化療方案的選擇灌注5-FU/LV（類），卡培他濱（類）， Bolus 5-FU, 在局部復發(fā)率、總生存方面相當氟尿嘧啶類聯(lián)

9、合奧沙利鉑不能增加病理CR率、保肛率、及降期，3/4度不良事件增加氟尿嘧啶類聯(lián)合奧沙利鉑可減少手術(shù)時腫瘤殘留，可能降低局部復發(fā)率放療的實施3-4野多野照射靶區(qū)包括腫瘤或瘤床外擴2-5cm，骶前淋巴結(jié)和髂內(nèi)淋巴結(jié)，累及前壁的T4包括髂外淋巴結(jié)，侵犯肛管者包括腹股溝淋巴結(jié)傳統(tǒng)劑量45-50Gy/25-28f,不可切除者應(yīng)大于54Gy小腸劑量小于45Gy術(shù)中放療（IORT)適應(yīng)癥：作為常規(guī)放療的局部加量，適用于T4或者復發(fā)者可減少周圍正常組織的照射量，增加完全切除機會如不能做術(shù)中放療，術(shù)后應(yīng)盡快行10-20Gy小范圍照射術(shù)中放療（IORT）優(yōu)點增強局部控制，減少邊緣復發(fā)；定位準確；避免周圍組織過度損

10、害。缺點需要特殊設(shè)施；并發(fā)癥：神經(jīng)病變，輸尿管狹窄。術(shù)前短程放療目前常用25Gy/5f與單純手術(shù)相比，可降低局部復發(fā)率，有生存獲益有限的數(shù)據(jù)表明，術(shù)前短程放療和傳統(tǒng)同步放化療的復發(fā)率、總生存率相當術(shù)后腸梗阻等胃腸道并發(fā)癥增多根治性手術(shù)基本原則：距離腫瘤至少510厘米連同原發(fā)灶、腸系膜及區(qū)域淋巴結(jié)一并切除； （en bloc） 全直腸系膜切除（TME）：直視、銳性、間隙、完整（腫瘤遠端切除系膜5cm,腸管2cm）術(shù)中防止癌細胞擴散和局部種植;（無瘤原則）在根治癌瘤基礎(chǔ)上，盡可能保存功能（特別是肛門功能）。（兩個“最大”原則）直腸系膜及TME的定義盆筋膜臟層所包繞的直腸周圍脂肪及結(jié)締組織、血管和淋

11、巴管即構(gòu)成所謂的直腸系膜。目前TME定義為完整切除直腸及其系膜，并保證切除標本邊緣陰性，其目的是整塊切除直腸癌原發(fā)病灶及所有的局域性播散病灶。 TME的理論基礎(chǔ)6580直腸癌有直腸周圍局部病變直腸系膜的殘留與局部復發(fā)有關(guān)輔助化療所有/期直腸癌經(jīng)同步放化療及手術(shù)后均需輔助化療，不管術(shù)后病理狀況直腸癌輔助化療的證據(jù)多類推自結(jié)腸癌方案包括FOLFOX,5-Fu/Lv，CapecitabineOxaliplatinMeta分析表明，輔助化療每推遲4周，OS降低14%，在允許情況下應(yīng)盡早化療轉(zhuǎn)移性直腸癌50%-60%的直腸癌會發(fā)生遠處轉(zhuǎn)移，其中80%-90%發(fā)現(xiàn)時不能切除最常見的血行轉(zhuǎn)移器官為肝臟，尸檢

12、發(fā)現(xiàn)死于直腸癌者50%存在肝轉(zhuǎn)移同時性肝轉(zhuǎn)移：病變更彌散，手術(shù)根治切除的機會更低，預后差異時性肝轉(zhuǎn)移：可切除的轉(zhuǎn)移性直腸癌初始治療可首選手術(shù)目的：根治性切除要求：所有臨床可見病灶可完整切除（R0切除），并保證足夠器官功能除個別情況外（腸梗阻、嚴重出血），任何姑息性切除應(yīng)避免可切除的直腸癌肝轉(zhuǎn)移5年生存率50%轉(zhuǎn)換性化療轉(zhuǎn)換性化療：由不可切除轉(zhuǎn)換為可切除，同時可能消除亞臨床的轉(zhuǎn)移灶，檢驗化療敏感性同樣適用于可切除的轉(zhuǎn)移性直腸癌（新輔助化療）可能造成肝損傷，因腫瘤進展或者可見病灶完全緩解喪失手術(shù)機會轉(zhuǎn)換性化療應(yīng)每2個月評估切除性轉(zhuǎn)換性化療方案FOLFOX,FOLFIRI,FOLFOXIRI可提高切

13、除率K-RAS野生型的FOLFOX或FOLFIRI聯(lián)合西妥昔單抗可進一步提高切除率（32%vs60%)貝伐單抗可聯(lián)合化療用于轉(zhuǎn)化性化療，但術(shù)前需停藥至少6周（2個半衰期）不可切除的晚期直腸癌病變彌散，難以R0切除綜合治療可改善生活質(zhì)量，延長生存期主要手段包括化療及靶向治療常用方案Mayo方案：CF/5-FU iv d1-d5 CF/5-FU2 (5-Fu持續(xù)48小時灌注）CF/5-FU/草酸鉑（FOLFOX系列)CF/5-FU/CPT-11（FOLFIRI）Xeloda / L-OHP (XELOX)CF/UFT 靶向藥物：Avastin(貝伐單抗，VEGFR拮抗劑）C225(EGFR拮抗劑）

14、常用化療藥及其作用機理5-FUCF樂沙定開普拓希羅達貝伐單抗（Avastin）西妥昔單抗（愛必妥，C225）樂沙定 的結(jié)構(gòu)樂沙定 是一種帶有草酸鹽配體和1, 2-二氨基環(huán)己烷(DACH) 載體的水溶性鉑類衍生物二氨基環(huán)己烷(DACH) 攜帶配體鉑草酸水溶性配體NH2NH2PtOOCOOCNH3NH3ClCl順鉑結(jié)構(gòu)PtE. Raymond, et al., Ann. Oncol., 1998; 9: 1-19反式-1-dach(1R,2R-DACH)草酸鉑開普拓的作用和代謝機制開普拓氧化伊立替康活化SN-38拓撲異構(gòu)酶IDNA單鏈不可逆斷裂，抑制DNA復制和轉(zhuǎn)錄，導致細胞死亡SN-38（失活）

15、膽汁CYP3AUGT1A1肝臟內(nèi)CECE: 羧基酯酶UGT1A1: 肝臟葡萄糖醛酸羧基 轉(zhuǎn)移酶1A1A. Russo et al. J. Cell. Physiol. 204:742-749,2005.小腸肝卡培他濱5-DFCR5-DFURCyD5-DFCR5-DFUR5-FU腫瘤 正常組織希羅達CyDCE5-DFCR = 5-脫氧-5-氟胞嘧啶核苷; 5-DFUR = 5-脫氧-5氟嘧啶;CyD =胞嘧啶脫氨酶; CE =羧酸脂酶 卡培他濱的作用機理胸苷磷酸化酶(TP)EGFR靶點的重要作用*抑制細胞凋亡*促進細胞增殖*促進細胞的低分化*促進血管生成*促進細胞的轉(zhuǎn)移和侵襲Baselga. E

16、ur J Cancer 2001: 37 Suppl 4:S16-S22.愛必妥 (西妥昔單抗)愛必妥 是靶向EGFR的嵌合性IgG1 單克隆抗體 愛必妥與 EGFR競爭性結(jié)合，阻斷信號傳導，抑制細胞增殖、轉(zhuǎn)移、血管生成以及細胞刺激凋亡 腫瘤特征及促使VEGF過度表達環(huán)境IGF = insulin-like growth factor; PDGF = platelet-derived growth factorEGFHypoxiaPDGFIL-8bFGFCOX-2Nitric oxideOncogenesVEGF釋放與 VEGF受體結(jié)合并激活I(lǐng)GF-1增殖生存遷移血管增生滲透Increased expression(MMP, tPA, uPA, uPAr,eNOS, etc.) P PP P 抗VEGF抗體Avastin可阻止VEGF和受體作用重組人源化抗VEGF單抗93%人源, 7% 鼠源8x1010M道爾頓 T1/21721天Avastin 結(jié)合VEGF,阻止它與受體作用，激活并致旁路信號下傳，最終導致血管退化，腫瘤萎縮。