臨床皮膚性病學(xué)-藥物不良反應(yīng)性皮膚病課件

1、藥物不良反應(yīng)性皮膚病藥物不良反應(yīng)藥物不良反應(yīng)藥物不良反應(yīng)(adverse drug reaction, ADR)藥物不良反應(yīng)(adverse drug reaction, ADR)是指藥物在疾病預(yù)防、診斷和治療中出現(xiàn)的有害的、未預(yù)料到的和不希望的作用。藥物不良反應(yīng)大多是非免疫介導(dǎo)的。它們有些是藥物性質(zhì)所致的不需要的(是可以預(yù)見的),有些則是個體對藥物不耐受或特異性反應(yīng)(是完全不可預(yù)測的)。前者更常見,大概占所有藥物不良反應(yīng)的80%。免疫介導(dǎo)的藥物不良反應(yīng)很少見，即所謂的藥物變態(tài)反應(yīng)。盡管理論上，上述分類很明確,但在許多患者中真正的發(fā)病機(jī)制還不是很清楚。定義藥物不良反應(yīng)藥物不良反應(yīng)可以分為三種類

2、型,即A型、B型和C型。A型藥物反應(yīng):與藥物作用和代謝產(chǎn)物有關(guān)，包括副作用、藥物毒性、藥物相互作用。B型藥物反應(yīng):非變態(tài)反應(yīng)性,包括特異質(zhì)的藥物反應(yīng)、使原有疾病加重假變態(tài)反應(yīng)性藥物反應(yīng)。C型藥物反應(yīng):變態(tài)反應(yīng),容易引起變態(tài)反應(yīng)的藥物包括抗生素、抗驚厥藥、化療藥物、肝索、胰島素、魚精蛋白和諸如干擾索和生長因子等生物學(xué)制劑。引起變態(tài)反應(yīng)的機(jī)制包括IgE介導(dǎo)( I型)、細(xì)胞毒型( I型)、免疫復(fù)合物相關(guān)(I型)、遲發(fā)性變態(tài)反應(yīng)(IV型)。藥物不良反應(yīng)藥物性皮炎(dermatitis medicamentosa)藥物性皮炎(dermatitis medicamentosa)又稱藥疹(drug erup

3、tion),是指藥物經(jīng)各種途徑進(jìn)人人體內(nèi)而引起的皮膚、黏膜的炎癥反應(yīng)。藥物進(jìn)人人體內(nèi)的途徑最常見為口服和注射,其他途徑還有灌注、點眼、滴鼻、漱口、含化、噴霧、吸人、外用、熏藥、沖洗、栓劑、電離子導(dǎo)人等。藥疹是常見的藥物不良反應(yīng),住院患者中發(fā)生率為2% 3%,臨床表現(xiàn)多樣,可與許多皮膚病表現(xiàn)類似。定義藥物不良反應(yīng)病因常見的引起藥疹的藥物有以下幾類:抗生素類,以青霉素最多見?；前奉?以長效磺胺多見。解熱鎮(zhèn)痛藥，以吡唑酮類、水楊酸類較常見。鎮(zhèn)靜催眠藥,以巴比妥類較多?？拱d澗藥，如苯巴比妥、苯妥英鈉、卡馬西平等?？苟舅嘏c血清,如破傷風(fēng)抗毒素。近年來，中草藥及中成藥引起藥疹的報道越來越多,甚至有引起重型

4、藥疹、過敏性休克死亡者,應(yīng)引起重視,常見的引起藥疹的中藥有板藍(lán)根、大青葉、魚腥草、穿心蓮、丹參、紫草、六神丸、云南白藥等。藥物不良反應(yīng)發(fā)病機(jī)制藥物性皮炎的發(fā)病機(jī)制一般分為免疫性、非免疫性和假變態(tài)反應(yīng)等幾種不同機(jī)制(表12-1),在系統(tǒng)或局部用藥后激發(fā),其中前者為主要機(jī)制。1.免疫性即變態(tài)反應(yīng),最為多見，發(fā)病機(jī)制可為I型、I型、II型和IV型(表12-2,圖12-1)。一般而言,藥物分子量超過1 000Da才具有免疫原性,如血清、疫苗和蛋白制品;而多數(shù)藥物分子量較小,需與組織大分子結(jié)合形成藥物-組織大分子復(fù)合物后成為完全抗原,引發(fā)變態(tài)反應(yīng)。2.非免疫性包括藥理作用、藥物過量.蓄積毒性、藥物間相互

5、作用及遺傳性酶缺陷等。非變態(tài)反應(yīng)有痤瘡樣發(fā)疹、膿皰性發(fā)疹、銀屑病樣反應(yīng)、藥物毛發(fā)異常、藥物引發(fā)的腫瘤、藥物性色素改變、藥物性黑棘皮病、藥物性口炎、藥物性黑毛舌、藥物性牙齦增生、藥物性甲異常等。但.它們須與變態(tài)反應(yīng)及可能為變態(tài)反應(yīng)機(jī)制所致者相鑒別。3.假性變態(tài)反應(yīng)(pseudoallergy) 是由非IgE依賴性機(jī)制發(fā)生的肥大細(xì)胞介質(zhì)釋放引起的全身性速發(fā)反應(yīng)。雖然臨床極像IgE介導(dǎo)的變態(tài)反應(yīng),但反應(yīng)的發(fā)生不是藥物或藥物代謝產(chǎn)物與藥物特異性IgE抗體相互作用的結(jié)果。這類反應(yīng).的一個鑒別特征是反應(yīng)可以發(fā)生于從未暴露于此類藥物的人。這類反應(yīng)的發(fā)生看來是由于效應(yīng)途徑的非免疫性激活。有些藥物，如阿片類、萬

6、古霉素、多黏菌素B和小簡箭毒堿,可以直接引起肥大細(xì)胞介質(zhì)釋放,導(dǎo)致蕁麻疹、血管性水腫,甚至.類似臨床過敏性反應(yīng)的表現(xiàn)。-般說來，這類反應(yīng)可以事先用皮質(zhì)激素類或抗組胺藥來防止。藥物不良反應(yīng)藥物不良反應(yīng)藥物不良反應(yīng)病因常見的引起藥疹的藥物有以下幾類:抗生素類,以青霉素最多見?；前奉?以長效磺胺多見。解熱鎮(zhèn)痛藥，以吡唑酮類、水楊酸類較常見。鎮(zhèn)靜催眠藥,以巴比妥類較多?？拱d澗藥，如苯巴比妥、苯妥英鈉、卡馬西平等?？苟舅嘏c血清,如破傷風(fēng)抗毒素。近年來，中草藥及中成藥引起藥疹的報道越來越多,甚至有引起重型藥疹、過敏性休克死亡者,應(yīng)引起重視,常見的引起藥疹的中藥有板藍(lán)根、大青葉、魚腥草、穿心蓮、丹參、紫草、

7、六神丸、云南白藥等。藥物性皮炎大細(xì)胞介質(zhì)釋放,導(dǎo)致蕁麻疹、血管性水腫,甚至類似臨床過敏性反應(yīng)的表現(xiàn)。-般說來，這類反應(yīng)可以事先用皮質(zhì)激素類或抗組胺藥來防止。臨床表現(xiàn)1.藥疹的系統(tǒng)表現(xiàn)常急性發(fā)病,輕者可無全身癥狀,重者可在發(fā)疹前后出現(xiàn)不同程度的全身癥狀(表12-3),如藥物熱、內(nèi)臟損害癥狀及過敏性休克等。皮膚黏膜可有瘙癢、燒灼感或疼痛。(1)藥物熱:發(fā)熱是藥物超敏反應(yīng)常見的表現(xiàn)。它也可能是藥物性皮炎的唯- -表現(xiàn),其發(fā)熱沒有典型的熱型。實驗室檢查示白細(xì)胞增多,核左移?？赡苡休p度嗜酸性粒細(xì)胞增多。多數(shù)病例有紅細(xì)胞沉降率增快和肝功能異常。藥物熱最特征性的表現(xiàn)是撤除有關(guān)藥物后,在4872h發(fā)熱可迅速消

8、退;再次應(yīng)用同一藥物,溫度又在數(shù)小時內(nèi)上升。一般說來,藥物熱的診斷是排除其他可導(dǎo)致發(fā)熱的潛在病因后確定的。臨床表現(xiàn)藥物性皮炎藥物性皮炎(2)血清病樣反應(yīng)( serum sickness-like reac-tions):血清病是由于注射異種蛋白,如抗胸腺細(xì)胞球蛋白所引起,伴有循環(huán)免疫復(fù)合物。而有些藥物(如頭孢克洛)引起的臨床表現(xiàn)與血清病極為相似,但不伴循環(huán)免疫復(fù)合物,故稱為血清病樣反應(yīng)。本病藥物反應(yīng)為類似于血清病。一般發(fā)生在藥物治療后12周,常有發(fā)熱、蕁麻疹、關(guān)節(jié)痛、蛋白尿和淋巴結(jié)腫大等表現(xiàn)。引起血清病樣藥物反應(yīng)的藥物包括苯妥英鈉、保泰松、卡馬西平、頭.孢丙烯、環(huán)丙沙星、米諾環(huán)素、青霉素V、阿

9、莫西林、氟氯西林和磺胺甲嚦唑。臨床表現(xiàn)藥物性皮炎(3)藥物紅斑狼瘡:實際上不同于真正的紅斑性狼瘡。常見和已證實的致病藥物包括肼屈嗪、普魯卡因胺、甲基多巴、異煙肼、氯丙嗪與奎尼丁。其發(fā)病機(jī)制仍不明。肼屈嗪和普魯卡因胺是兩個已知很久的引發(fā)本病藥物。有的認(rèn)為該藥物或其代謝產(chǎn)物可損傷細(xì)胞,導(dǎo)致核小體亞單位DNA與組蛋白的釋放,繼之引發(fā)免疫反應(yīng)。亦有提出發(fā)病與遺傳性好發(fā)因素有關(guān)。本病表現(xiàn)多可符合美國風(fēng)濕病協(xié)會SLE診斷標(biāo)準(zhǔn),與紅斑狼瘡有頗多相似,發(fā)熱與全身不適、關(guān)節(jié)痛、肌肉痛、多發(fā)性關(guān)節(jié)炎、紅細(xì)胞沉降率加快及貧血等是常見表現(xiàn)。(4)血管炎性藥物反應(yīng):已報道可能引發(fā)本型反應(yīng)的藥物較常見者有青霉素類.磺胺類

10、、胺碘酮、血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制藥(ACE-inhibitors)、西咪替丁、呋塞米,奎尼丁、肼屈嗪、華法林、噻嗪類、硫尿嘧啶、別嘌醇、碘化物及乙內(nèi)酰脲等。本病屬于免疫復(fù)合物介導(dǎo)的血管炎。其損害主要見于雙小腿、踝部、臀區(qū),有紫癜、血皰、結(jié)節(jié)或斑塊樣,蕁麻疹樣損害?？捎邪l(fā)熱、全身不適、肌肉及關(guān)節(jié)疼痛、食欲缺乏、胃腸道出血、肺浸潤、腎小球腎炎等。臨床表現(xiàn)藥物性皮炎臨床表現(xiàn)(5)結(jié)節(jié)性紅斑藥疹:結(jié)節(jié)性紅斑的發(fā)病機(jī)制一般認(rèn)為屬變態(tài)反應(yīng)性,其發(fā)病可能由于Arthus型反應(yīng)或遲發(fā)型反應(yīng)(IV型),已有報道的有口服避孕藥、磺胺類、青霉索、水楊酸鹽類、氨替比林及碘劑、溴劑等。結(jié)節(jié)性紅斑好發(fā)于雙小腿伸側(cè),為紅色皮

11、下結(jié)節(jié),有自覺痛及壓痛。根據(jù)其臨床的形態(tài)特點,診斷結(jié)節(jié)性紅斑并不困難,但確定其是否為藥物所致并不容易。(6)超敏反應(yīng)綜合征( hypersensitivity syn-drome,HS):是一種以發(fā)熱、皮疹、淋巴結(jié)腫大、面部水腫、白細(xì)胞增多和內(nèi)臟器官受累(肝炎、腎炎、肺炎)為特征的全身性反應(yīng),常在治療后14周發(fā)病。再次用藥時皮疹復(fù)發(fā)。發(fā)疹性藥疹和剝脫性皮炎最常見，而多形紅斑.Stevens-Johnson綜合征和TEN的皮損亦可出現(xiàn)。常見致敏藥物有抗癲疴藥、磺胺類、別嘌醇。藥物性皮炎臨床表現(xiàn)臨床可分為:抗驚厥藥超敏綜合征;磺胺藥超敏綜合征;別嘌醇超敏綜合征。HS診斷標(biāo)準(zhǔn):皮膚的藥疹;血液學(xué)檢查

12、異常(嗜酸性粒細(xì)胞增多1 500/l或存在不典.型淋巴細(xì)胞);系統(tǒng)累及淋巴結(jié)腫大直徑2cm或肝炎(SGOT正常的2倍)或間質(zhì)性腎炎.或間質(zhì)性肺炎或心肌炎。三條標(biāo)準(zhǔn)存在就能確診。HS治療:停致敏藥物，可系統(tǒng)應(yīng)用糖皮質(zhì)激素。藥物性皮炎藥物性皮炎藥物性皮炎藥物性皮炎臨床表現(xiàn)(1)發(fā)疹性藥物反應(yīng)(exanthematousdrugreactions)麻疹樣疹(morbilliform eruption):占 全部藥疹的3/4。皮疹常在首次用藥后數(shù)天內(nèi)發(fā)生，最遲一般不超過2周;而既往致敏的個體再次用藥時,皮疹幾乎總是在數(shù)天內(nèi)出現(xiàn)。紅色斑疹和丘疹常呈對稱性分布,可融合;軀干和下垂部位常最明顯。皮疹一般持續(xù)

13、12周。猩紅熱樣疹( scarlatiniform eruption):潛伏期與麻疹樣疹相似，發(fā)病突然,常伴有畏寒、發(fā)熱(3940C)、頭痛、全身不適等。皮疹開始為小片紅斑,從面、頸、上肢、軀干向下發(fā)展,14d內(nèi)可遍布全身,對稱性分布,呈水腫性,鮮紅色,以后皮疹增大、融合，酷似猩紅熱。一般情況較好,伴有大片脫屑,甚或頭發(fā)脫落,全部病程不超過1個月。(2)蕁麻疹和血管性水腫( urticaria and angi-oedema);蕁麻疹,為瘙癢性紅色風(fēng)團(tuán),病變范圍不等,色澤紅,持續(xù)時間較長。血管性水腫，深部真皮和皮下組織腫脹。(3)多形紅斑( erythema multiforme):是一種急性

14、皮膚、黏膜自限性炎癥反應(yīng),常突然發(fā)病。與多形紅斑類似,靶形或“牛眼”樣水腫性紅斑，好發(fā)于掌、跖,可發(fā)生水皰和黏膜,結(jié)膜受累。常伴有全身不適和喉痛。藥物性皮炎臨床表現(xiàn)(4)中毒性表皮壞死松解癥:詳見中毒性表皮壞死松解癥相關(guān)章節(jié)內(nèi)容(彩圖12-1)。(5)剝脫性皮炎( exfoliative dermatitis) :詳見紅皮病相關(guān)章節(jié)內(nèi)容(彩圖12-2)。(6)固定性藥疹( fixed drug eruptions):為- -種特殊的局限型遲發(fā)性變態(tài)反應(yīng)。皮損為單個或數(shù)個圓形或橢圓形水腫性紫紅色斑,邊界清楚,中央可有水皰。急性炎癥迅速消退后,遺留灰色或褐色色素沉著;再次服藥時可在同一部位復(fù)發(fā)皮損

15、,但其他部位亦可發(fā)生。皮損好發(fā)于面部(彩圖12-3)、肢端和生殖器。藥物性皮炎臨床表現(xiàn)(7)急性泛發(fā)性發(fā)疹性膿皰病(acute general-ized exanthematous pustulosis) :又稱膿皰性藥疹( pustular drug eruption),p-內(nèi)酰胺抗生素、大環(huán)內(nèi)酯抗生素等許多藥物均可引起,發(fā)病機(jī)制未明。皮損常在用藥后12d發(fā)生,初期表現(xiàn)為廣泛性紅斑,迅速出現(xiàn)數(shù)百個非毛囊性表淺小膿皰，持續(xù)I2周后發(fā)生脫屑,多形紅斑樣靶形損害、水皰.或紫癜亦常出現(xiàn),伴有高熱和白細(xì)胞增多;皮損一般在23周愈合。約20%病例有銀屑病病史。組織病理示海綿樣膿皰性皮炎(spongifo

16、rmpus-tulm- dermatitis) ,真皮乳頭水腫和血管周圍中性.粒細(xì)胞浸潤。(8)其他:紫癜疹、玫瑰糠疹樣藥疹、濕疹樣型、光敏性皮炎、水皰大皰性藥疹、銀屑病樣發(fā)疹、苔蘚樣藥疹、痤瘡樣疹、血管炎型、硬皮病樣反應(yīng)、色素沉著與色索減退、假卟啉癥等。藥物性皮炎實驗室檢查1.體內(nèi)試驗 (1)激發(fā)試驗:服用小劑量可疑致敏藥物,觀察是否可引起病狀再發(fā),是確認(rèn)該藥是否為致病藥物的最可靠方法。但有時小劑量的致敏藥物也可引起危及生命的過敏性反應(yīng)或免疫復(fù)合物型溶血性反應(yīng),有時甚至引起死亡,不能輕易應(yīng)用。 (2)皮膚劃痕試驗:用鈍針在受試皮膚上橫劃兩條長約3mm的劃痕,不使出血。兩條劃痕相距23cm。將

17、試驗藥液滴1滴于前臂近端劃痕處,另將不含藥物的稀釋液1滴滴于遠(yuǎn)端劃痕處做對照。將液體輕輕搽入劃痕內(nèi)，經(jīng)15 30min后觀察結(jié)果。本法準(zhǔn)確性不高,但較其他方法安全。(3)皮內(nèi)試驗:用皮試針管及針頭,皮內(nèi)注射試驗藥液0. 02ml,使局部產(chǎn)生一個小皮丘。(4)斑貼試驗與光斑貼試驗:對外用藥引起的接觸性皮炎及內(nèi)用藥引起的濕疹樣發(fā)疹,都有診斷價值。但對內(nèi)服或注射給藥引起的非接觸性皮炎及濕疹樣發(fā)疹型的其他皮膚反應(yīng)則無價值。2.體外檢測放射性變應(yīng)原吸附試驗(radioallergo sorbent test, RAST)和酶聯(lián)免疫吸附試驗( enzyme: linked immunosorbent as

18、say,ELISA)在青霉素特異IgE抗體檢測中的應(yīng)用。3.特異IgG及IgM抗體的檢測特異性淋 .巴細(xì)胞轉(zhuǎn)化試驗的研究(drugspecificlympho-cyte transformation test) 主要用于細(xì)胞介導(dǎo)的遲.發(fā)型免疫反應(yīng)的檢測。藥物性皮炎診斷發(fā)疹前有明確用藥史;有一定的潛伏期,初次用藥多在12周出現(xiàn),致敏患者在再次用藥時，可在數(shù)分鐘至數(shù)天內(nèi)發(fā)疹;突然發(fā)病,皮疹多對稱而泛發(fā),有各種類型藥疹的特殊表現(xiàn),瘙癢明顯;自限性病程，一般24周即可愈;排除類似的原發(fā)疾病。診斷應(yīng)考慮下列幾點。1.有足夠時間發(fā)生免疫反應(yīng)。初用藥一般須經(jīng)過710d。反應(yīng)發(fā)生較快,考慮假性變態(tài)反應(yīng),或過去

19、應(yīng)用該藥已致敏,或為藥物交叉反應(yīng)。2.反應(yīng)的表現(xiàn)不像藥物作用或中毒反應(yīng)。3.反應(yīng)與劑量無相關(guān),也不是藥物相互作用或吸收排出失常。4.反應(yīng)有提示過敏的特征,如皮疹、發(fā)熱、嗜酸性粒細(xì)胞增多等。5.停用可疑藥物立即好轉(zhuǎn)，多數(shù)在停藥后4872h有明顯的好轉(zhuǎn)。6.以上各條雖非都須具備。反應(yīng)發(fā)生后46h血清類胰蛋白酶水平升高可做變態(tài)反應(yīng)的診斷。藥物性皮炎鑒別診斷藥疹有多種表現(xiàn),與許多內(nèi)科病、皮膚病及傳染性疾病有相似的皮損,需依據(jù)用藥史、潛伏期及藥疹的特殊表現(xiàn)加以鑒別。主要鑒別的疾病有麻疹、猩紅斑.天皰瘡、大皰性天皰瘡、系統(tǒng)性紅斑狼瘡。藥物性皮炎1.治療原則爭取早期診斷并確認(rèn)致敏藥物,停用致敏藥物;促進(jìn)體內(nèi)

20、藥物排泄和解毒;治療臨床癥狀，及時給予治療,其治療可分輕癥病例,重癥病例,緊急病例搶救;防止和治療并發(fā)癥;加強(qiáng)支持療法。(1)輕型藥疹:包括皮膚瘙癢、單純蕁麻疹、單純紅斑丘疹等反應(yīng),可僅停藥觀察。如皮疹較多，瘙癢明顯,則可給予:維生素C 13g加入5%葡萄糖注射液500ml中靜脈滴注,1/d。10% .葡萄糖酸鈣注射液10ml,緩慢靜脈注射,1/d。抗組胺藥,選12種口服。局部可外用爐甘石洗劑,單純撲粉等。(2)重型藥疹:如泛發(fā)性麻疹樣或猩紅熱樣型,泛發(fā)性固定紅斑型、蕁麻疹樣型、多型紅斑型等。多有明顯的癥狀,如瘙癢、發(fā)熱等癥狀。宜給予中等劑量皮質(zhì)激素,如口服潑尼松3040mg/d或等量的地塞米

21、松、氫化可的松靜脈滴注。(3)嚴(yán)重型藥疹:如重癥多形紅斑型、大皰性表皮松解型、剝脫性皮炎型等,皮損廣泛而炎癥嚴(yán)重,易出現(xiàn)嚴(yán)重并發(fā)癥,病死率高,均須及時搶救。(4)緊急病例搶救:主要有過敏性休克喉頭水腫、支氣管哮喘等。藥物性皮炎2.過敏性休克的搶救原則(1)必須就地?fù)尵?分秒必爭。(2)立即肌內(nèi)注射0.1%腎上腺素0.51.0ml,病情嚴(yán)重者可靜脈給藥。(3)先用地塞米松5 10mg肌內(nèi)注射或溶于注射用水10ml中靜脈注射,然后再靜脈給予氫化可的松200300mg,加人5%葡萄糖鹽水500ml中靜脈滴注。(4)吸氧,如有呼吸道梗阻則可考慮氣管插管或氣管切開。(5)上述處理后血壓不升者,可給予升壓

22、藥，如多巴胺、間羥胺。藥物性皮炎3.系統(tǒng)治療(1)皮質(zhì)激素:早期給予足量激素,一般激素用量為每日1.52. 5mg/kg,應(yīng)靜脈給藥,最好維持24h。激素足量,病情應(yīng)在35d內(nèi)控制，足量激素,一般要維持12周,再逐漸減量。用激素時間一般要1個月左右,剝脫性皮炎型藥疹可能需要更長時間,亦可用甲潑尼龍沖擊。甲潑尼龍1g加入生理鹽水或5%葡萄糖溶液中靜脈滴注,維持312h,1/d,連用35d為1個療程。也可用相當(dāng)劑量的地塞米松150mg/d靜脈滴注。(2)維持有效的循環(huán)血容量:由于皮損廣泛，滲出多,易丟失大量血漿蛋白和水分,導(dǎo)致循環(huán)衰竭，尤其是大皰性表皮松解型藥疹,循環(huán)衰竭是早期死亡的主要原因。故要

23、及時補(bǔ)充血漿膠體、晶體成分,可輸血漿200400ml,或人白蛋白10g,隔日1次,連用45次。補(bǔ)液量成人一般要3 0004 000ml/d,并應(yīng)根據(jù)滲液量、進(jìn)食量、尿量等調(diào)整補(bǔ)液量。(3)注意酸、堿、水、電解質(zhì)平衡。藥物性皮炎3.系統(tǒng)治療(4)慎重選用抗生素:由于重型藥疹患者，常處于高敏狀態(tài),容易發(fā)生多元過敏或交叉過敏,故選擇抗生素應(yīng)極為慎用。重型藥疹亦不必常規(guī)用抗生素以預(yù)防感染。若患者治療及時,激素足量，加強(qiáng)支持療法,病情可迅速好轉(zhuǎn),常常不需用抗生素。若有感染存在,需用抗生素,應(yīng)選擇與致敏藥物結(jié)構(gòu)不同的抗生素,或選擇發(fā)生過敏反應(yīng)少的抗生素,如紅霉素、林可霉索(氯潔霉素)、磷霉素、第三代頭孢菌

24、素等,還應(yīng)結(jié)合細(xì)菌藥物敏感試驗結(jié)果來篩選抗生素。(5)加強(qiáng)支持療法:應(yīng)鼓勵患者進(jìn)食,給予高蛋白飲食?？缮倭慷啻屋旛r血或血漿或白蛋白。(6)血漿置換療法:能快速清除血液循環(huán)中的藥物抗原、抗體和免疫復(fù)合物,迅速改善病情,同時可減少激素用量。但因技術(shù)要求高,費(fèi)用昂貴而受限制。(7)靜脈滴注免疫球蛋白(IVIg):0.4g/(kgd) ,連用45d。藥物性皮炎4.局部治療(1)重癥多形紅斑藥疹,無糜爛者,可用單純撲粉,或含5%硼酸撲粉撒于皮疹上及床單上。有大皰者,可抽吸皰液。糜爛滲液，可予濕敷。(2)剝脫性皮炎型藥疹,可外涂含油較多的乳劑或乳膏,以潤滑、保護(hù)皮膚。(3)大皰性表皮松解型藥疹,應(yīng)安置于燒

25、傷病房。給予抽吸皰液,保留皰壁,要清除糜爛創(chuàng)面上的壞死表皮及黏附物。創(chuàng)面盡量采用干燥暴露療法,但受壓部位可給予油性多的凡士林油紗保護(hù)。(4)保護(hù)眼睛:重型藥疹常有眼損害,多表現(xiàn)為結(jié)膜炎、角膜炎,極易并發(fā)角膜潰瘍,雙眼損害而導(dǎo)致失明。分泌物多者應(yīng)用生理鹽水洗眼,每日12次,然后滴眼藥水,每天數(shù)次,臨睡前涂眼膏(如紅霉素眼膏),并予無菌紗布遮蓋。1周后要經(jīng)常鈍性分離結(jié)膜,防止結(jié)膜粘連。(5)加強(qiáng)護(hù)理:室內(nèi)空氣定期消毒,定期更換無菌的衣服、床單、被褥。有口腔損害,重視口腔護(hù)理。有外陰黏膜損害時,要剪掉陰毛,清洗創(chuàng)面。藥物性皮炎預(yù)防藥疹的預(yù)防應(yīng)采取綜合性措施,用藥前應(yīng)詢問患者有否過敏體質(zhì)或藥物過敏史。

26、用藥要有針對性,不要濫用抗生素。用藥種類能用單方解決.問題，就不宜用多種藥物聯(lián)合。藥物用量不宜過大,時間不應(yīng)過長,要定期檢查有關(guān)指標(biāo)。如有藥疹的先兆，如皮膚瘙癢、發(fā)疹,要及時停藥觀察。對于過敏體質(zhì)者,不要使用與致敏藥物結(jié)構(gòu)相似的藥物,以防交叉過敏。要讓患者明確致敏藥物，或建立過敏卡。對于G-6-PD 缺乏癥患者應(yīng)避免使用的藥物:葡萄糖六磷酸鹽脫氫酶缺乏癥(G-6-PD缺乏癥)俗稱蠶豆病,是一種常見的先天遺傳性疾病。患者由于遺傳基因的先天缺陷,紅細(xì)胞缺乏G-6-PD造成還原型煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸(NAPDH)合成減少,不能維持還原型谷胱甘肽.(GSH)的還原狀態(tài),而無法保護(hù)血紅蛋白和紅細(xì)胞膜

27、蛋白的完整性導(dǎo)致溶血。某些藥物會導(dǎo)致G-6-PD缺乏患者出現(xiàn)溶血，應(yīng)避免使用,具體見表12-6。藥物性皮炎藥物性皮炎預(yù)后預(yù)后決定于藥物致敏的嚴(yán)重程度和藥疹類型。一般輕型藥疹,如發(fā)疹型藥慘,經(jīng)治療1周后病情好轉(zhuǎn),重型藥疹，如有內(nèi)臟損害(如剝脫性皮炎),病情較為兇險,可致死亡。如中毒性表皮壞死松解癥(TEN),患者眼攢害可導(dǎo)致眼的失明。常因廣泛的表皮壞死松解剝脫而出現(xiàn)嚴(yán)重并發(fā)癥,導(dǎo)致死亡。藥物不良反應(yīng)化療藥物的皮膚反應(yīng)(cutancous reactions ofchemotherapeutie agents)化療藥物已廣泛用于治療癌癥和一些免疫介導(dǎo)的疾病。化療藥物常發(fā)生不良反應(yīng),特別是增生迅速的

28、組織,如黏膜、皮膚、毛發(fā)和甲等。盡管皮膚黏膜并發(fā)癥很少危及生命,但其產(chǎn)生了顯著的美容損害和心理應(yīng)激。定義藥物性皮炎1.發(fā)病特征化療藥 物的皮膚反應(yīng)類似于普通藥物反應(yīng),但其具有下述特點:患者的病情一般嚴(yán)重,疾病本身和(或)伴隨的治療可抑制其免疫功能;患者不可避免地接受了多種治療藥物,如化療藥物、抗生素、抗病毒藥、抗真菌藥和放療;許多藥物的劑量對正常組織(如皮膚)有預(yù)期的毒性作用;盡管有嚴(yán)重的皮膚反應(yīng),仍需要.繼續(xù)治療;嚴(yán)重感染和移植物抗宿主病的存在，致使皮膚反應(yīng)的鑒別診斷困難.臨床表現(xiàn)藥物性皮炎2.皮損類型(1)禿發(fā);休止期禿發(fā)最為常見,一般發(fā)生于治療后數(shù)周至數(shù)月。(2)甲營養(yǎng)不良:橫嶠常見，縱

29、紋或縱蝽揭示甲母質(zhì)變化。甲色素沉著極為常見。(3)輻射反應(yīng):輻射口處的嚴(yán)重紅班，單側(cè)皮炎。(4)變應(yīng)性反應(yīng):引起蕁麻疹、血管性水腫,甚或過敏反應(yīng)。(5)藥物外滲:出現(xiàn)劇烈疼痛和紅斑，隨后發(fā).生組織壞死和潰瘍形成。實驗室檢查常規(guī)檢查如血常規(guī)可有因化療而致白細(xì)胞臧少,或針對性特殊檢查,如脫落頭發(fā)為休止期禿發(fā)。臨床表現(xiàn)藥物性皮炎1.有應(yīng)用化療藥物史。2.有相應(yīng)的癥狀和體征，如禿發(fā)、甲營養(yǎng)不良、皮膚及甲的色素變化,相關(guān)蕁麻疹、血管性水腫或過敏疹;或肢端紅斑、小汗腺病、光化性角化病炎癥、Raynaud現(xiàn)象、硬化性反應(yīng)、更生霉素性毛囊炎，光輝霉素性潮紅、扁平苔蘚、痣增多等。3.停用化療藥物后皮損逐漸消退,

30、毛發(fā)恢復(fù)生長,生理功能恢復(fù)。據(jù)以上幾點不難診斷。診斷藥物性皮炎化療藥物的皮膚反應(yīng)一般為非致死性,常無須停藥(光輝霉索性潮紅例外)和進(jìn)行特殊處理，有關(guān)皮膚黏膜反應(yīng)可對癥處理。治療處理藥物濫用所致皮炎藥物濫用的皮膚表現(xiàn)(cutaneousmanifesta-tions of drug abuse) 使用可卡因、乙醇、煙草和.其他藥物,多種藥物濫用常見,如可卡因,乙醇、致幻劑麥角二乙胺(LSD)、二醋嗎啡、苯丙胺和局麻藥的聯(lián)合應(yīng)用。1.藥物濫用(drug abuse)用藥方 式違背了特定文化背景認(rèn)可的醫(yī)學(xué)或社會模式，2.藥物依賴(drugdependence)藥物已成為用藥者生活中優(yōu)先考慮和依賴的事

31、情,是一種行為綜合征(behavioral syndrome) .3.非醫(yī)療藥物(nonmedical drugs)包括 合法獲得的藥物及違禁藥物(illicit drugs),如二醋嗎啡。定義藥物濫用所致皮炎臨床表現(xiàn)1.用藥有關(guān)的一般皮膚變化 注射損傷;異物肉芽腫:感染;結(jié)節(jié)性多動脈炎。2.特殊藥物伴發(fā)的皮膚變化(1)可卡因;猴在注射一次可卡因后.做工增多(踩杠桿次數(shù)400);如任其接近藥物,最后將死于饑餓、心血管性虛脫或皮膚感染。可卡因所致的皮膚反應(yīng)部分與用藥途徑有關(guān)，“吸人”引起鼻黏膜紅斑、鼻溢和鼻中隔穿孔。濫用可卡因可發(fā)生大皰性多形紅斑、肢端血管痙攣。(2)阿片制劑:系統(tǒng)性應(yīng)用嗎啡引起

32、面、頸和上胸部潮紅,嗎啡和哌替啶的注射部位可出現(xiàn)蕁麻疹。二醋嗎啡(Heroin).噴他佐辛(Penta2o-cine);可引起灼熱感、色素變化、皮下結(jié)節(jié)、費(fèi)瘍和硬化，“硬皮病樣”損害。(3)催眠藥和鎮(zhèn)靜藥:引起多種藥疹、皮膚損害和病變。(4)同化激素類類固醇:主要為運(yùn)動員所濫用以增強(qiáng)肌肉系統(tǒng),副作用包括黑頭粉刺、毛囊炎、尋常痤瘡加重、酒渣鼻、皮膚萎縮、男性女性化。(5)尼古丁:周圍血管痙攣和血栓形成,手和甲褐色變,小腿潰瘍、紫搬、血栓閉塞性脈管炎。藥物濫用所致皮炎診斷1.高危人群,特殊人群,有濫用藥物史。2.特殊的藥物所致的相應(yīng)的皮膚改變。藥物濫用所致皮炎治療藥物濫用的預(yù)防措施包括加強(qiáng)用藥衛(wèi)生

33、的宣教、藥物管理、增強(qiáng)醫(yī)師的責(zé)任心和緩解社會壓力(通過有效的教育計劃來獲得)。治療時需估計用藥對個體的影響,并應(yīng)針對所用的特定藥物進(jìn)行治療。治療方法一般包括戒斷癥狀的處理、行為修正、厭惡技術(shù)(aversiontechnique)、心境變態(tài)的治療和阿片癮的維持方案(美沙酮)。中藥的不良反應(yīng)中藥的不良反應(yīng)中藥不良反應(yīng)是指合格藥品在正常的用法用量下,出現(xiàn)的與用藥目的無關(guān)的或意外的有害反應(yīng)。中藥不良反應(yīng),包括過量反應(yīng)、副作用、毒性作用、繼發(fā)反應(yīng)或間接反應(yīng)、藥物間的相互作用、不耐受、特異質(zhì)、變態(tài)反應(yīng)、假變態(tài)反應(yīng)、致癌作用、致畸作用和致突變作用。定義中藥的不良反應(yīng)病因1.中藥本身的因素(1)品種來源多樣:

34、其所含的化學(xué)成分、生物活性和毒性也會有所差異。如馬兜鈴科的關(guān)木通導(dǎo)致的腎損害就是由于木通類植物品種混亂。(2)產(chǎn)地、采集、炮制和儲存差別:產(chǎn)地、采集時間將直接影響其生物活性和毒性,通過合理地炮制,一些原本有毒的中藥會減少甚至消除毒性。(3)結(jié)構(gòu)復(fù)雜和作用多靶點;中藥中常見的化學(xué)成分有多糖、蛋白質(zhì)及氨基酸類、鞣質(zhì)、醌類化合物、香豆素類、木脂素、黃酮類化合物、強(qiáng)心苷、皂苷、甾體化合物、揮發(fā)油、萜類化合物、生物堿、微量元素等10余類。(4)不良反應(yīng)與綠原酸相關(guān):在清熱解毒類的處方中,金銀花、忍冬藤、魚腥草、茵陳、梔子等均含有綠原酸。例如，雙黃連、茵梔黃、清開靈等注射劑均有含綠原酸,而綠原酸被認(rèn)為是半

35、抗原物質(zhì),可與蛋白質(zhì)的結(jié)合后具有致敏性,通過制備綠原酸與人類血清蛋白的結(jié)合物有高度致敏活性。(5)異性蛋白:是某些注射劑產(chǎn)生過敏反應(yīng)的原因，蝮蛇抗栓酶含有近30種毒索蛋白、酶及少量其他蛋白,清開靈含有水牛角鹿茸精 ,這些制劑所含有的異型蛋白具有抗原性,容易產(chǎn)生過敏反應(yīng)。2.中藥的不合理使用不遵守辨證論治的原則,辨證不當(dāng)、組方不合理等現(xiàn)象。或配伍不合理,或超量使用等。中藥的不良反應(yīng)發(fā)病機(jī)制1.免疫原性中藥中除某些無機(jī)物以外,大多數(shù)屬于大分子有機(jī)物質(zhì),如蛋白質(zhì)、多肽、多糖等,它們同時具有免疫原性和反應(yīng)原性,可刺激機(jī)體免疫系統(tǒng)引起免疫應(yīng)答。2.雜質(zhì)致敏如雙黃連針劑的主要成分之-金銀花中含有的綠原酸和

36、異綠原酸對機(jī)體有致敏作用。3.其他復(fù)方制劑,各種中藥物成分相互作用。用藥劑量與給藥速度、肌內(nèi)注射、大劑量用藥與靜脈內(nèi)快速給藥易引發(fā)過敏性反應(yīng)。.中藥的不良反應(yīng)臨床表現(xiàn)1.臨床類型從1975- 2001年的文獻(xiàn)報道中,中藥不良反應(yīng)的類型主要包括:變態(tài)反應(yīng);毒性作用;副作用;特異質(zhì)反應(yīng);藥物依賴性。中藥注射劑的不良反應(yīng)以變態(tài)反應(yīng)為主(69. 9%),其中過敏性休克266例,占總例數(shù)的10.2%,而且,在所有的25例死亡報道中大多數(shù)是因過敏性休克搶救無效致死的。其次,消化道癥狀亦比較多見。再次是神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，占5.6% ,如蝮蛇抗栓酶致可逆性復(fù)視(共57例)。藥物不良反應(yīng),以靜脈注射最多,接下來依次

37、為肌內(nèi)注射、腹腔注射和皮下注射,外用藥不良反應(yīng)報道的較少,但不一定最低。2.癥狀表現(xiàn)為食欲缺乏、腹部疼痛或絞痛,腹瀉、惡心、嘔吐,或消化道出血等。3.變態(tài)反應(yīng)型特點臨床表現(xiàn)也多種多樣，也可損害各系統(tǒng)各器官。國內(nèi)醫(yī)藥期刊.上報道的及藥物不良反應(yīng)題錄集中收集的中藥變態(tài)反應(yīng)病例的皮膚表現(xiàn),包含了絕大多數(shù)見于抗生素和各種化學(xué)藥物所致變態(tài)反應(yīng)中所見者,但未見血清病樣綜合征及變應(yīng)性血管炎兩種類型。4.類變態(tài)反應(yīng)特點也稱假變態(tài)反應(yīng)( pseudoallergic reaction)。類變態(tài)反應(yīng)(anaphy-latoid reaction), 指的是反應(yīng)的表現(xiàn)有速發(fā)型反應(yīng)的特點,但其發(fā)生與免疫機(jī)制無關(guān),而是

38、由沒有抗原抗體參與的非免疫機(jī)制所致。中藥的不良反應(yīng)診斷藥品不良反應(yīng)的判斷,即藥品不良反應(yīng)的因果關(guān)系評價(causality asssment)有多種方法，如Karch和Lasagna方法、計分推法以及貝葉斯不良反應(yīng)診斷法。其中以Karch和Lasagna法最常用,它的評價準(zhǔn)則是:用藥與反應(yīng)出現(xiàn)的時間.順序是否合理;以往是否有該藥反應(yīng)的報道;發(fā)生反應(yīng)后撒藥的結(jié)果;反應(yīng)癥狀清除后再次用藥出現(xiàn)的情況;有否其他混雜因素。依據(jù)符合以上5項條件的多少,判斷為“肯定”“很可能”“可能”“可疑”“否定”。我國不良反應(yīng)監(jiān)測中心應(yīng)用此評價標(biāo)準(zhǔn)。中藥的不良反應(yīng)診斷1.變態(tài)反應(yīng)的確定引起反應(yīng)的藥物,其劑量多為常用量或

39、小量,故可以與毒性反應(yīng)及蓄積作用相區(qū)別;由各種原因用藥過量引發(fā)的不良反應(yīng),無論其表現(xiàn)為何,則不屬于變態(tài)反應(yīng)。2.致敏藥物的確認(rèn)(1)復(fù)方中藥難以確認(rèn):目前雖有極少數(shù)中成藥變態(tài)反應(yīng)經(jīng)證實的報道,過去也有個別病例服羚翹觶毒丸引發(fā)過敏性休克后用被動轉(zhuǎn)移試驗證實的報道,但只有證明該復(fù)方中成藥的致敏作用，不能說明究竟對何種成分過敏。(2)單味中藥較易判斷:極少數(shù)單味中藥制劑引起的變態(tài)反應(yīng)有皮內(nèi)實驗證實。(3)再暴露試驗陽性或交叉過敏:藥物變態(tài)反應(yīng)消退后,再用原致病藥物或與其化學(xué)構(gòu)造相似的藥物時,即使用量很少也可引起再發(fā)。(4)確定致敏藥物參考線索引起藥物不良反應(yīng)的藥物:嚴(yán)重性依次為雷公藤片、感旨通片、雙黃連針、丹參注射液、清開靈針、牛黃解毒丸、參麥注射液、豬苓多糖、茵梔黃針、斑蝥、復(fù)方青黛丸、薇香正氣、六神丸、穿琥寧、風(fēng)油精、正紅花油。有些病例可有嗜伊紅白細(xì)胞增多