藥理學(xué)教程課件：第二章 藥物代謝動(dòng)力學(xué) 第二、三節(jié)

1、藥物在體內(nèi)變化規(guī)律：吸收、分布、代謝、排泄藥物在體內(nèi)（血藥濃度）隨時(shí)間變化的規(guī)律what the body does to a drug第三章 藥物代謝動(dòng)力學(xué) Pharmacokinetics研究藥代動(dòng)力學(xué)藥物通過細(xì)胞膜的方式簡(jiǎn)單擴(kuò)散及其規(guī)律主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)和易化擴(kuò)散的特點(diǎn)吸收、首關(guān)消除分布及其影響因素血漿蛋白結(jié)合率 血腦屏障藥物代謝及其意義藥物對(duì)肝藥酶的影響藥物排泄，肝腸循環(huán)第二節(jié) 藥物體內(nèi)的速率過程 一 血藥濃度-時(shí)間曲線 濃度為縱，時(shí)間為橫-時(shí)量曲線。 潛伏期反應(yīng)吸收和分布過程藥峰濃度(Cmax)藥后達(dá)到的最高濃度，與劑量成正比達(dá)峰時(shí)間(Tmax)用藥后達(dá)到最高濃度的時(shí)間持續(xù)期持續(xù)有效的時(shí)間。與

2、吸收和消除速率有關(guān)殘留期藥物降到有效濃度以下至完全消除。 曲線下面積（AUC)-血藥濃度隨時(shí)間變化的積分值（g . h/L)西安交大醫(yī)學(xué)院藥理學(xué)系 曹永孝 ;藥物的轉(zhuǎn)運(yùn)及轉(zhuǎn)化使藥物在不同器官、組織、體液中的濃度隨時(shí)間而變化，這個(gè)動(dòng)態(tài)過程稱動(dòng)力學(xué)過程（kinetic process) 或 速率過程（rate process) 。 以濃度為縱坐標(biāo)，以時(shí)間為橫坐標(biāo)，繪圖， 稱藥物濃度時(shí)間曲線圖，簡(jiǎn)稱時(shí)-量曲線（C-T）。 血液是藥物在體內(nèi)ADME聯(lián)系的中介，藥物在體液及組織中的濃度與血液中的濃度成比例，其他標(biāo)本不易采集，因此血藥濃度最具代表性。二 速率過程藥物濃度隨時(shí)間變

3、化的過程稱速率過程 可用數(shù)學(xué)式表達(dá) 速率-血藥濃度隨時(shí)間的變化率（dC/dt） 一級(jí)動(dòng)力學(xué)：first-order kinetics 零級(jí)動(dòng)力學(xué)：zero-order kinetics 飽和動(dòng)力學(xué): saturation kinetics 在t時(shí)間內(nèi)可處置的藥物量（濃度）dC/dt = -kCn西安交大醫(yī)學(xué)院藥理學(xué)系 曹永孝 ;1 一級(jí)速率 藥物消除速率與血藥濃度成正比， 即單位時(shí)間內(nèi)消除某恒定比例的藥量。 dC/dt = -K C血藥濃度與時(shí)間作圖 指數(shù)曲線 lgC 與 t 作圖 直線多數(shù)藥物屬一級(jí)動(dòng)力學(xué)消除。消除速率常數(shù)為Ke 積分后 Ct=C0e-Kt 對(duì)數(shù)式

4、lgCt=lgCo-(K/2.303) tdC/dt = -KCn西安交大醫(yī)學(xué)院藥理學(xué)系 曹永孝 ;lgCt2.零級(jí)動(dòng)力學(xué)- 指體內(nèi)藥物的轉(zhuǎn)運(yùn)或消除以恒量進(jìn)行, 與血藥濃度無關(guān)。 dC/dt = - KC0 = -k血藥濃度C與時(shí)間t作圖 直線 t1/2=C/2K少數(shù)藥的消除有此飽和現(xiàn)象如胃腸的主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)，腎和膽的排泄或當(dāng)藥物濃度過高，酶系統(tǒng)飽和如乙醇 阿司匹林等dC/dt = - KCn西安交大醫(yī)學(xué)院藥理學(xué)系 曹永孝 ; 029-826551403. 混合消除動(dòng)力學(xué) Michealis-Menten 在治療劑量時(shí)，血漿濃度按一級(jí)動(dòng)力學(xué)消除 在血藥濃度較高時(shí)，以零級(jí)動(dòng)

5、力學(xué)消除需酶參與的藥物轉(zhuǎn)運(yùn)有飽和現(xiàn)象 dC/dt = - Vm C / (Km + C)Vm ：最大速率Km：Michaelis常數(shù) 是50% Vm 時(shí)的藥物濃度當(dāng) C 低時(shí)， Km + C Km ：一級(jí)消除 dC/dt = -VmC/Km = - (Vm / Km) C當(dāng) C 高時(shí)， Km + C C：0級(jí)消除dC/dt = - Vm C / C = - VmdC/dt = -kCdC/dt = -k阿司匹林 苯妥英 茶堿即是如此西安交大醫(yī)學(xué)院藥理學(xué)系 曹永孝 ;gC Ct三. 房室模型（compartment model） 用藥后，藥物經(jīng)時(shí)轉(zhuǎn)運(yùn)和轉(zhuǎn)化，體內(nèi)藥量不

6、斷變化，在分析藥物的體內(nèi)分布時(shí)，為使復(fù)雜的系統(tǒng)簡(jiǎn)化，提出房室模型 將人體視為一個(gè)系統(tǒng)，按動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)分為若干室，藥物分布其中，根據(jù)分布的快慢分為一室模型和二室模型。 1. 一室模型 藥物進(jìn)入體內(nèi)迅速均勻分布；以一級(jí)速率形式消除，在模型中只有一個(gè)出路；C-T曲線只出現(xiàn)消除相，在半對(duì)數(shù)坐標(biāo)上呈直線。西安交大醫(yī)學(xué)院藥理學(xué)系 曹永孝 ; 029-826551402分布相 iv后血藥濃度迅速下降，表示藥物進(jìn)入中央室后，很快分布到周邊室，同時(shí)部分消除。該相主要與分布有關(guān)。消除相 分布平衡后，血藥濃度的下降近于直線，表示其下降主要由消除引起，為消除相速率常數(shù)，據(jù)此可計(jì)算半衰期。西安交大醫(yī)學(xué)院藥理學(xué)系 曹永孝

7、;352. 二室模型 藥物在體內(nèi)分布速率不同，先進(jìn)入分布容積較小的中央室(血腎腦肝, 1)，后進(jìn)入周邊室(肌肉 脂肪, 2)，二室進(jìn)行可逆轉(zhuǎn)運(yùn)，平衡后，轉(zhuǎn)運(yùn)速率相等。 多數(shù)藥屬二室模型 四、藥動(dòng)學(xué)參數(shù)1.半衰期 half life, t1/2 血漿藥物濃度下降一半所需的時(shí)間。反映藥物消除速率。 一級(jí)動(dòng)力學(xué)的t1/2 與初始濃度和給藥劑量無關(guān)，僅決定于消除速率常數(shù)k根據(jù) t1/2 決定給藥時(shí)間間隔根據(jù)t1/2 可預(yù)計(jì)連續(xù)給藥后達(dá)到穩(wěn)態(tài)濃度的時(shí)間和停藥后藥物從體內(nèi)消除所需的時(shí)間停藥46個(gè)t1/2，體內(nèi)藥量消除93.598.4% 恒時(shí)恒量給藥，經(jīng)46個(gè)t1/2體內(nèi)藥量可達(dá)

8、穩(wěn)態(tài)水平的93.598.4% 西安交大醫(yī)學(xué)院藥理學(xué)系 曹永孝 ;gCt = lgC0 (ke/2.303) tt1/2 = lg(C0/Ct ) 2.303/ke = 0.693/kelgCt = lgC0 (ke / 2.303) t 斜率 = ke / 2.303 ke = 2.303斜率2表觀分布容積 apparent volume of distribution，Vd 分布平衡時(shí)，體內(nèi)藥量(A)與血藥濃度(C)的比值 Vd（L）= A（mg)/C(mg/L)意義：為便于計(jì)算，假定藥物在體內(nèi)均勻地按血藥濃度分布，其分布所需的容積。 Vd表示藥物在組織中的分布范

9、圍 Vd小: 藥物在血漿中多 Vd大: 藥物分布廣，或濃集于某些組織 Vd 5L，藥物大多分布于血漿 Vd=1020L時(shí)則分布于全身體液中 Vd=40L，表示藥物分布到組織器官中 Vd100L，則集中分布至某個(gè)器官內(nèi)西安交大醫(yī)學(xué)院藥理學(xué)系 曹永孝 ;1.靜脈快速注射后的血藥濃度-時(shí)間曲線（假定藥物不清除）C D/C0C0圖2.靜注的血藥濃度-時(shí)間曲線 （體內(nèi)藥物清除）體內(nèi)藥物必然消除靜注后先出現(xiàn)下降的分布相平衡后血藥濃度反映藥物消除血藥濃度的對(duì)數(shù)與時(shí)間成反比Y軸的截距是注射0時(shí)藥物分布平衡時(shí)的血藥濃度此時(shí)體內(nèi)的藥量為注射量D。 則分布容積Vd = D/B D/C0

10、B C0 (數(shù)倍) VD 應(yīng)用效果差 3.生物利用度 指藥物吸收進(jìn)入體循環(huán)的相對(duì)量和速度 (F) bioavailability 評(píng)價(jià)藥物制劑質(zhì)量的重要指標(biāo) A 進(jìn)入體循環(huán)的量F = D 給藥量血液中的藥量與體內(nèi)的藥物總量成正比 K血藥濃度曲線下面積(AUC)與血液藥量呈正比藥量=AUC 血量 K / 時(shí)間絕對(duì)生物利用度相對(duì)生物利用度(生物等效性）西安交大醫(yī)學(xué)院藥理學(xué)系 曹永孝 ;靜脈注射后分布平衡前后的 AUC目前存在問題 靜注分布相體內(nèi)藥物未到達(dá)平衡 血藥濃度高于其他組織器官 分布相的血藥濃度 不代表平衡時(shí)的血藥濃度 虛夸了體內(nèi)的藥物總量 生物利用度會(huì)明顯偏低

11、應(yīng)予糾正4. 清除率clearance, CL： 單位時(shí)間內(nèi)從體內(nèi)清除表觀分布容積的部分 即每分鐘有多少(ml)血中藥量被清除 (ml/min/kg)總清除率=腎清除率肝清除率一級(jí)動(dòng)力學(xué)消除的藥 CL= VdKe = 0.693 Vd / t1/20級(jí)動(dòng)力學(xué)消除時(shí)單位時(shí)間內(nèi)清除的藥量是恒定的，故清除率是變化的 CL = Vm/(km + C)西安交大醫(yī)學(xué)院藥理學(xué)系 曹永孝 ;、多次給藥 藥后使藥物濃度維持在一定水平。 藥后濃度上升，間隔期消除，再給藥再上升。等量分次給藥：劑量、間隔相同，血藥濃度鋸齒狀上升，呈鋸齒狀波動(dòng);當(dāng)D=消除量時(shí)，血藥濃度水平波動(dòng)，達(dá)穩(wěn)態(tài)濃度(

12、steady state concentration, Css ) (坪值,plateau)西安交大醫(yī)學(xué)院藥理學(xué)系 曹永孝 ;濃度Css（max）平均穩(wěn)態(tài)濃度（Css）谷濃度Css（min） 多次給藥目的 體內(nèi)藥物濃度維持在有效治療水平 并使穩(wěn)態(tài)濃度處于治療窗內(nèi)西安交大醫(yī)學(xué)院藥理學(xué)系 曹永孝 ;1.等劑量等間隔 穩(wěn)態(tài)濃度與劑量成正比。調(diào)整劑量可改變穩(wěn)態(tài)濃度。 波動(dòng)度與每次用量成正比。日總量相同時(shí)，分服次數(shù)越多，鋸齒波動(dòng)越小。安全性小的藥物分服次數(shù)宜多。 經(jīng)45個(gè)t 12血藥濃度接近95%Css, 消除量接近每次用藥量。3. 等間隔不等劑量

13、用藥 達(dá)穩(wěn)態(tài)濃度的時(shí)間相同 穩(wěn)態(tài)濃度與劑量成正比 波動(dòng)度與劑量成正比 2. 等劑量不同間隔 達(dá)穩(wěn)態(tài)濃度的時(shí)間相同 穩(wěn)態(tài)濃度與間隔成反比 波動(dòng)度相同4. 維持量（maintenance dose）臨床多采用多次間隔給藥或持續(xù)靜滴以維持穩(wěn)態(tài)血藥濃度。要計(jì)算維持量，調(diào)整給藥速度。給藥速度給藥速度 = CL Css / F = CL 靶濃度 / F 給藥速度：?jiǎn)挝婚g隔時(shí)間的給藥量CL：清除率； Css：穩(wěn)態(tài)血濃度 毒性低的藥 可大劑量，長(zhǎng)間隔治療范圍窄 劑量宜小，間隔宜短(ml/h mg/ml = mg/h) 4 負(fù)荷量（loading dose）需一次給藥到達(dá)穩(wěn)態(tài)治療濃度的劑量 負(fù)荷量= 靶濃度（Cp） Vd / F 靶濃度:期望的穩(wěn)態(tài)時(shí)的血藥濃度 Vd: 穩(wěn)態(tài)時(shí)的分布容積缺點(diǎn)：高敏患者可能會(huì)中毒 若 t1/2長(zhǎng)時(shí)，需較長(zhǎng)時(shí)間回降 易在迅速達(dá)到平衡的部位產(chǎn)生毒性 靜脈滴注時(shí) DL為1.44倍的第一個(gè)t1/2滴注量 等劑量不等間隔靜脈注射的藥-時(shí)曲線 等間隔給藥的負(fù)荷量 DL給藥間隔 = t1/2時(shí)： DL=2D給藥間隔 = 1/4 t1/2時(shí)：DL=6.3D給藥間隔 = 1/2 t1/2時(shí) DL=3.3D給藥間隔 = 2