肥大細(xì)胞在機(jī)體防御反應(yīng)中的作用

1、肥大細(xì)胞在機(jī)體防御反應(yīng)中的作用核心提示：孫泉，佘銳萍*，王德成，劉天龍，張艷梅，羅冬梅，王英華（中國農(nóng)業(yè)大學(xué)動物醫(yī)學(xué)院，北京100094）摘要：肥大細(xì)胞的研究主要集中在過敏性疾病中，肥大細(xì)胞在機(jī)體抵御病原體感染中發(fā)揮著重要作用。肥孫泉，佘銳萍*，王德成，劉天龍，張艷梅，羅冬梅，王英華（中國農(nóng)業(yè)大學(xué)動物醫(yī)學(xué)院，北京100094）摘要：肥大細(xì)胞的研究主要集中在過敏性疾病中，肥大細(xì)胞在機(jī)體抵御病原體感染中發(fā)揮著重要作用。肥大細(xì)胞除具有識別、吞噬并殺滅病原微生物的功能外，尚能加工、遞呈抗原和調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)。肥大細(xì)胞有針對病原信號的特異性受體系統(tǒng)和介質(zhì)。深入闡明肥大細(xì)胞在細(xì)菌和病毒感染中的作用和機(jī)制，不僅

2、為天然免疫的研究開辟一個新領(lǐng)域，而且對感染性疾病的防治也有重要意義。關(guān)鍵詞：肥大細(xì)胞；宿主防御；細(xì)菌感染；病毒感染肥大細(xì)胞（astells）廣泛分布于皮膚、淋巴組織、子宮、膀胱以及呼吸道和消化道黏膜下層結(jié)締組織中的毛細(xì)血管及淋巴管周圍。其分布特點(diǎn)決定了它時刻監(jiān)視病原菌的入侵，并啟動針對病原菌的免疫反應(yīng)1-3。肥大細(xì)胞能吞噬和清除細(xì)菌，并且肥大細(xì)胞缺失小鼠抵御細(xì)菌感染的能力明顯下降4。肥大細(xì)胞細(xì)胞膜上含有多種受體，這些受體能促進(jìn)肥大細(xì)胞對細(xì)菌的識別與結(jié)合。有研究發(fā)現(xiàn)當(dāng)幽門螺桿菌和金黃色葡萄球菌感染時，機(jī)體可以產(chǎn)生特異性IgE抗體，該抗體能與肥大細(xì)胞結(jié)合，介導(dǎo)肥大細(xì)胞與細(xì)菌的相互作用。肥大細(xì)胞對大

3、腸埃希菌及其他腸道菌的識別是通過其表面的一種含甘露醇的受體與細(xì)菌表面的I型菌毛相互偶聯(lián)完成的5。機(jī)體感染病原體，肥大細(xì)胞被激活后可產(chǎn)生不同的細(xì)胞因子和趨化因子。因此，肥大細(xì)胞的功能極其復(fù)雜，具體體現(xiàn)在以下三個方面：第一，它們能迅速和選擇性地產(chǎn)生恰當(dāng)?shù)慕橘|(zhì)引發(fā)保護(hù)性先天免疫反應(yīng)和生理反應(yīng)；第二，由于它們長期位于血管和淋巴管周圍，因此能加強(qiáng)效應(yīng)細(xì)胞的募集；第三，通過抗體依賴性激活獲得性免疫，能緩和因感染而引起的反應(yīng)5。以往對肥大細(xì)胞的研究主要集中在過敏性疾病中，而對肥大細(xì)胞在機(jī)體防御反應(yīng)中的作用卻少見研究報(bào)道。本文從肥大細(xì)胞的生物學(xué)基礎(chǔ)、肥大細(xì)胞介質(zhì)、肥大細(xì)胞與病原體相互作用等方面對肥大細(xì)胞在機(jī)體

4、防御反應(yīng)中的作用進(jìn)行綜述。1肥大細(xì)胞的生物學(xué)基礎(chǔ)肥大細(xì)胞定居在全身各個組織中，但主要分布在與外界環(huán)境接觸的部位，如皮膚，氣管和腸道等。在這些部位，它們起著“哨兵”的作用。肥大細(xì)胞源于骨髓造血細(xì)胞，只有很少量的肥大細(xì)胞前體在血液中循環(huán)，一般認(rèn)為肥大細(xì)胞在成熟前已移行至組織內(nèi)。成熟肥大細(xì)胞只有在某些情況下進(jìn)行局部增殖。在嚙齒動物體內(nèi)，肥大細(xì)胞的主要生長因子是IL-3（interleukin,IL）和干細(xì)胞因子（已知是KIT的配體）。在體內(nèi)，干細(xì)胞因子或其受體的缺陷對肥大細(xì)胞的數(shù)量有重要影響，然而，IL-3缺陷限制著在蠕蟲感染過程中肥大細(xì)胞數(shù)量的增加。在人類，干細(xì)胞因子和其他細(xì)胞因子，例如IL-6維

5、持體內(nèi)肥大細(xì)胞的生長。肥大細(xì)胞在組織中半衰期很長，已經(jīng)證實(shí)嚙齒動物腸道肥大細(xì)胞的半衰期在40d以上5。2肥大細(xì)胞介質(zhì)在防御反應(yīng)中的作用肥大細(xì)胞在抵御細(xì)菌感染中的作用主要與TNF-”（turnersisfatr,TNF）W關(guān)，用抗體阻斷TNF-”后，肥大細(xì)胞對小鼠的保護(hù)作用明顯減弱；在盲腸結(jié)扎穿孔（ealligatinandpunture,LP）后所致的小鼠膿毒性腹膜炎模型中，TNF-”缺失小鼠的死亡率也明顯升高6。肥大細(xì)胞參與機(jī)體抵御細(xì)菌感染的一個重要機(jī)制是肥大細(xì)胞與細(xì)菌相互作用后，可快速釋放TNF-”，將中性粒細(xì)胞和酸性粒細(xì)胞等炎性細(xì)胞聚集到炎癥部位，以增強(qiáng)機(jī)體對細(xì)菌的清除能力。盡管肥大細(xì)胞

6、不是TNF-”的惟一，但在細(xì)菌侵入的早期，肥大細(xì)胞釋放的TNF-”在啟動防御性免疫反應(yīng)中卻發(fā)揮了重要的作用6。肥大細(xì)胞可釋放多種介質(zhì)：粒相關(guān)介質(zhì)。組胺和5-HT主要作用是改變血管通透性；肝素和硫酸軟骨素肽聚糖主要功能是加強(qiáng)趨化因子/細(xì)胞因子功能和血器形成；類胰蛋白酶，糜蛋白酶，羧肽酶和其他蛋白酶，主要作用是改造組織和募集效應(yīng)細(xì)胞；腫瘤壞死因子，血管內(nèi)皮生長因子和纖維生長因子-2,主要作用是募集效應(yīng)細(xì)胞和加強(qiáng)血管形成。脂源性介質(zhì)。白三烯4、白三烯B4、前列腺素D2和前列腺素E2，主要作用是募集效應(yīng)細(xì)胞，調(diào)解免疫反應(yīng)和促進(jìn)血管形成、引起水腫和支氣管收縮；血小板活化因子，主要作用是活化效應(yīng)細(xì)胞，加強(qiáng)

7、血管形成和誘導(dǎo)生理炎癥反應(yīng)。細(xì)胞因子。TNF、IL-1”、IL-13、IL-6、IL-18、G-SF(granulyte-arphagelny-stiulatingfatr,G-SFLIF(leukaeiainhibitryfatr,LIF)、IFN-a(interfern,IFN)和IFN-3,主要作用是誘導(dǎo)炎癥反應(yīng)；IL-3、IL-4、IL-5、IL-9、IL-13、IL-15和IL-16,主要是Th2型細(xì)胞因子功能；IL-12和IFN-丫主要是Th1型細(xì)胞因子功能；IL-1、TGF-3和VEGF,調(diào)節(jié)炎癥反應(yīng)和血管形成。趨化因子。L2(-hekineligand,L)、L3、L4、L5、

8、L11和L20,主要是募集效應(yīng)細(xì)胞，調(diào)解免疫反應(yīng)；XL1(X-hekineligand,XLXL2、XL8、XLRXL10和XL11也能募集效應(yīng)細(xì)胞，調(diào)解免疫反應(yīng)。其他介質(zhì)。一氧化氮和超氧游離基有殺菌的作用；抗微生物肽也可以殺滅細(xì)菌。3肥大細(xì)胞與病原體的相互作用肥大細(xì)胞識別病原體的過程是建立在其受體與病原體相互作用的分子基礎(chǔ)之上的。與免疫效應(yīng)細(xì)胞作為衛(wèi)兵的角色一致，肥大細(xì)胞也有多種細(xì)胞表面受體，這些受體可以和病原直接相互作用7。當(dāng)有病原或其他危險(xiǎn)信號出現(xiàn)時，肥大細(xì)胞能快速引發(fā)選擇性反應(yīng)。免疫效應(yīng)細(xì)胞和病原體的直接相互作用對于早期先天性免疫反應(yīng)和適當(dāng)?shù)墨@得性免疫反應(yīng)的產(chǎn)生是必需的。這種相互作用在

9、感染過程中至關(guān)重要。3.1Tll樣受體有證據(jù)表明肥大細(xì)胞可以通過Tll樣受體(Tll-likereeptrs，TLR)與革蘭氏陽性和革蘭氏陰性細(xì)菌的產(chǎn)物發(fā)生反應(yīng)。嚙齒動物肥大細(xì)胞能通過選擇性炎性細(xì)胞因子(如TNF和IL-6)的產(chǎn)生對LPS(lipplysaharide,LPS產(chǎn)生反應(yīng)，沒有并發(fā)的脫顆粒現(xiàn)象。肥大細(xì)胞對LPS產(chǎn)生反應(yīng)依賴于TLR48。在細(xì)菌性腹膜炎模型中，局部重組的無功能性TLR4的肥大細(xì)胞缺乏鼠性粒細(xì)胞的募集明顯減少，與用正常肥大細(xì)胞重組鼠相比死亡率升高，證實(shí)了缺乏TLR4的肥大細(xì)胞機(jī)體抵御細(xì)菌感染的能力明顯下降。TLR2也被證實(shí)在人和嚙齒動物表達(dá)并具有功能。盡管肥大細(xì)胞對PG

10、N(peptidglyan,PGN)的反應(yīng)被認(rèn)為主要是由TLRs介導(dǎo)的，但其他分子的作用也不能忽視。在已證實(shí)的參與PGN反應(yīng)的細(xì)胞中，核苷酸結(jié)合寡聚區(qū)蛋白和PGN識別蛋白也是必需的。肥大細(xì)胞在體內(nèi)通過TLR2TLR4的銜接能顯著地加強(qiáng)急性炎癥反應(yīng)，但是其中的機(jī)制需要深入研究。TLRs途徑可能介導(dǎo)了樹突狀細(xì)胞、T淋巴細(xì)胞和肥大細(xì)胞之間的相互作用，從而調(diào)節(jié)變態(tài)反應(yīng)9。3.2T細(xì)胞輔助受體和甘露糖結(jié)合蛋白TLR介導(dǎo)的免疫效應(yīng)細(xì)胞的激活是由多種受體復(fù)合物的信號系統(tǒng)介導(dǎo)的，其中包含了一種或多種T細(xì)胞輔助受體。D14是一種常見的TLR4信號復(fù)合體的重要成分。肥大細(xì)胞一般不表達(dá)D14，這為區(qū)別肥大細(xì)胞與單核

11、細(xì)胞或巨噬細(xì)胞提供了一種重要依據(jù)。然而，有報(bào)道TLR4介導(dǎo)的肥大細(xì)胞的反應(yīng)依賴于D14,依賴于血清中可溶性的D14的存在8。肥大細(xì)胞對有菌毛的革蘭氏陰性菌(如大腸埃希菌)的許多反應(yīng)，依賴于FiH蛋白的表達(dá)，這種蛋白有甘露糖結(jié)合功能。已證實(shí)糖基磷脂酰肌醇(gly-sylphsphatidylinsitl,GPI吉合蛋白D48,在鼠肥大細(xì)胞對表達(dá)FiH細(xì)菌反應(yīng)的脫顆粒、生成白細(xì)胞三烯和TNF的過程中是必需的。FiH的甘露糖結(jié)合活性對于許多這樣的功能是必需的，并且已證實(shí)缺乏FiH的細(xì)菌幾乎不能誘導(dǎo)肥大細(xì)胞D48依賴性的吞噬作用和超氧負(fù)離子的產(chǎn)生。D48沒有獨(dú)立的通信功能，它可能只形成信號復(fù)合體的一部

12、分9。3.3肥大細(xì)胞的吞噬作用及其殺傷微生物活性肥大細(xì)胞不僅可以釋放多種生物活性介質(zhì)，進(jìn)而影響機(jī)體的免疫反應(yīng)，而且還具有吞噬功能。肥大細(xì)胞能結(jié)合并吞噬沙門菌，該作用是由補(bǔ)體介導(dǎo)的10。肥大細(xì)胞能吞噬并殺滅非侵襲性大腸埃希菌，如陰溝腸桿菌和肺炎克雷伯菌11。肥大細(xì)胞殺傷微生物的機(jī)制與經(jīng)典吞噬細(xì)胞如中性粒細(xì)胞及巨噬細(xì)胞的殺傷機(jī)制相似9。肥大細(xì)胞胞質(zhì)含有酸性水解酶，該細(xì)胞在與細(xì)菌及一些抗原接觸后也能產(chǎn)生超氧負(fù)離子。此外，肥大細(xì)胞還能通過分泌胃促胰酶或蛋白酶n殺滅曼氏裂體吸蟲，以及通過膜表面的高親合力FeR1受體呈現(xiàn)其殺傷活性12。電鏡觀察發(fā)現(xiàn)附著細(xì)菌的攝入與肥大細(xì)胞膜皺縮(ebranerufflin

13、g)和囊泡內(nèi)細(xì)菌的內(nèi)化作用(internalizatin)有關(guān)，其吞噬過程約20in,緊密黏著于肥大細(xì)胞的細(xì)菌活力1h即可減少50%13。肥大細(xì)胞在宿主抵御人免疫缺陷病毒(Huaniundefiienyvirus,HIV)感染中可能也有作用，有研究表明，HIV患者的淋巴結(jié)內(nèi)肥大細(xì)胞數(shù)量明顯增加，提示肥大細(xì)胞在HIV長期感染中有重要作用14。肥大細(xì)胞和它們的前體細(xì)胞已經(jīng)表明能被幾種重要的病原體感染，包括嗜巨噬細(xì)胞性的HIV-1、骨痛熱病毒、巨細(xì)胞病毒和腺病毒。被呼吸道合胞病毒(respiratrysynytialvirus,RSV用副流感病毒1型感染的牛和嚙齒動物模型中，肥大細(xì)胞的數(shù)量和功能發(fā)生

14、了變化，這表明病原可能誘導(dǎo)了肥大細(xì)胞的活化15。肥大細(xì)胞在對幾種病毒感染相關(guān)的疾病中有重要作用，但其在病毒性疾病中的保護(hù)作用還沒有被明確證實(shí)16。病原菌產(chǎn)生的毒素也可以誘發(fā)肥大細(xì)胞的異常反應(yīng)，如痢疾志賀菌(Shigelladysenteriae)的志賀毒素，在肥大細(xì)胞參與下可促進(jìn)腸細(xì)胞花生四烯酸代謝紊亂，產(chǎn)生過量LT4,使體內(nèi)電解質(zhì)與體液過度排泄，導(dǎo)致痢疾17-18。4展望肥大細(xì)胞在天然免疫中的主要作用包括對病原菌的吞噬和清除，釋放大量介質(zhì)及募集中性粒細(xì)胞等，以啟動早期的炎癥反應(yīng)19-21。肥大細(xì)胞在機(jī)體防御反應(yīng)中有重要作用，隨著分子生物學(xué)和分子免疫學(xué)等學(xué)科的飛速發(fā)展，這種作用的機(jī)制將逐步被揭示。肥大細(xì)胞在腸道呈現(xiàn)規(guī)律性分布，從十二指腸到空腸、回腸肥大細(xì)胞數(shù)量逐漸減少，結(jié)構(gòu)和功能具有一致性，這種數(shù)量的減少可能在腸道免疫耐受中有重要意義。免疫耐受是免疫學(xué)研究的熱點(diǎn)問題，從肥大細(xì)胞角度研究免疫耐受將開辟一個新的研究領(lǐng)域。鑒于肥大細(xì)胞介質(zhì)的多樣性和功能的復(fù)雜