白血病含融合基因染色體慢粒預(yù)處理

1、白血病(leukemia)總論、概述(i sh)、研究、治療 馮獻(xiàn)啟老師 青島大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬(fsh)醫(yī)院血液科共四十九頁(yè)91 概述(i sh) (overview)一、定義（definition） 一類(lèi)造血干細(xì)胞惡性克隆性疾病 白血病細(xì)胞自我更新增強(qiáng)(zngqing)、增殖失控、分化障礙、凋 亡受阻，停滯于細(xì)胞發(fā)育不同階段并在骨髓和其他造 血組織中大量增生累積 正常造血受抑制并浸潤(rùn)其他器官和組織 貧血、出血、感染和浸潤(rùn)等表現(xiàn)共四十九頁(yè) 分類(lèi)(fn li)（classification） 特點(diǎn)(tdin)：早、快、短 AL 分類(lèi)：ALL、ANLL 白血病 特點(diǎn)：晚、慢、長(zhǎng) CL 分類(lèi): CML

2、、CLL 概述overview共四十九頁(yè)二、流行病學(xué)(li xn bn xu)（epidemiology） 發(fā)病率： 我國(guó) 2.76/10萬(wàn) (低于歐美) ALCL(5.5:1) ANLL最多（1.62/10萬(wàn)） ALL(0.69/10) CML(0.36/10萬(wàn)) CLL少見(jiàn)(0.05/10萬(wàn))（歐美多發(fā)(du f)） 男性略高于女性（1.81:1） 成人ANLL多見(jiàn)，兒童ALL多見(jiàn) 概述overview共四十九頁(yè)二、流行病學(xué)(li xn bn xu)（epidemiology） 死亡率: 惡性腫瘤致死率中 白血病居第6位（男性）和第8 位（女性） 兒童及35歲以下(yxi)成人中居第1位

3、概述overview共四十九頁(yè)三、病因和發(fā)病(f bng)機(jī)制（etiopathogenisis） 病毒： HTLV-I ATL（成人T細(xì)胞白血病/淋巴瘤） EBV、HIV與淋巴系統(tǒng)惡性腫瘤( xng zhng li)相關(guān) 電離射線(xiàn)： 包括x射線(xiàn)、r射線(xiàn)、電離輻射等 與工作、居住、治療或意外等有關(guān) 多為AL和CML 概述overview共四十九頁(yè)三、病因(bngyn)和發(fā)病機(jī)制（etiopathogenisis） 化學(xué)因素: 苯及含苯有機(jī)溶劑（如制鞋工人） 氯霉素、保泰松、乙雙嗎啉等藥物 抗腫瘤藥物（尤其烷化劑） 以ANLL為多 遺傳因素： 家族性白血?。ㄕ?/1000） 某些遺傳病白血病發(fā)病

4、率明顯(mngxin)增高 如：Downs綜合癥（21+，20倍） 其他：MDS、MPD、lymphoma、MM等 白血病 概述overview共四十九頁(yè)92 急性(jxng)白血病 ( acute leukemia, AL) 定義 （definition） 異常的原始細(xì)胞、幼稚細(xì)胞（白血病細(xì)胞） 大量(dling)增殖、廣泛浸潤(rùn) 抑制正常造血 貧血、出血、感染和浸潤(rùn)等征象共四十九頁(yè)分類(lèi)(fn li)classification 一、FAB分類(lèi)：1976年FAB協(xié)作組制訂 ALL: L1、L2、L3 AL AML: M0M7 ALL： L1 :原、幼淋以小細(xì)胞為主（12um） L3 : 原、幼

5、淋細(xì)胞以大細(xì)胞為主，大小較一致(yzh)， 胞漿空泡明顯，漿嗜堿， 染色深 共四十九頁(yè) 一、FAB分類(lèi)：1976年FAB協(xié)作組制訂 AML： M0（急性(jxng)髓細(xì)胞白血病微分化型） 原始細(xì)胞 30%,髓過(guò)氧化酶（MPO)、蘇丹黑 （+）90% (NEC) ，其中MPO（+） 3% M2（急性粒細(xì)胞白血病部分分化型） 原粒3089% (NEC),單核細(xì)胞10% 分類(lèi)(fn li) Classification共四十九頁(yè)一、FAB分類(lèi)：1976年FAB協(xié)作組制訂 AML： M3 (急性早幼粒細(xì)胞白血病，APL) 特點(diǎn): 顆粒(kl)增多的早幼粒細(xì)胞30%（NEC） 分類(lèi)(fn li) Cla

6、ssification共四十九頁(yè)一、FAB分類(lèi)：1976年FAB協(xié)作組制訂(zhdng) AML： M4 (急性粒-單核細(xì)胞白血病，AMML) 原始細(xì)胞 30% ,粒細(xì)胞30%-80% , 單核20%（NEC） M4Eo: 嗜酸粒細(xì)胞 5%（NEC） M5 (急性單核細(xì)胞白血病，AMoL) 原單、幼單、單核80% （NEC） M5a: 原單 80%；M5b : 原單30%。 M3：M3a（粗顆粒型）和M3b（細(xì)顆粒型） 分類(lèi)(fn li) Classification共四十九頁(yè)二、我國(guó)修訂FAB分類(lèi)：1986年 ANLL（AML）： M4： M4a：原始粒及早(jzo)幼粒為主，原、幼、單 2

7、0% （NEC） M4b：原單+幼單為主，原始、早幼粒20% （NEC） M4c：原始細(xì)胞既有粒細(xì)胞特點(diǎn)又有單核細(xì)胞特 點(diǎn)，此類(lèi)細(xì)胞30% M4Eo：除有上述M4各型特點(diǎn)外嗜酸細(xì)胞5%30% 分類(lèi)(fn li) Classification共四十九頁(yè)三、MIC協(xié)作組MICM分類(lèi)：1985年 細(xì)胞形態(tài)學(xué) Morphology 免疫學(xué) Immunology 細(xì)胞遺傳學(xué) Cytogenesis 分子生物學(xué) Molecular biology四、 WHO髓系和淋系腫瘤分類(lèi)法: 2001年 綜合了FAB分類(lèi)、歐美淋巴瘤分型修訂案（和 REAL分型）的優(yōu)點(diǎn)(yudin)， 如強(qiáng)調(diào)了染色體核型和 分子學(xué)特點(diǎn)

8、、MDS病史、化療相關(guān)與否等。 分類(lèi)(fn li) Classification共四十九頁(yè)臨床表現(xiàn)Clinical manifestation一、正常骨髓造血功能受抑制表現(xiàn) 1、貧血：常呈進(jìn)行性，50%就診時(shí)即重度貧血。 2、感染/發(fā)熱：低熱/高熱(gor)，感染可見(jiàn)各個(gè)部位，病原 體以G-菌最常見(jiàn)、 G+菌呈上升趨勢(shì)，真菌、病毒亦常見(jiàn)（尤其長(zhǎng)期應(yīng)用抗生素、伴免疫缺陷者）。 3、出血：早期約占40%，以皮膚瘀點(diǎn)、瘀斑、鼻出血、牙齦出血、月經(jīng)過(guò)多為多見(jiàn)，眼底出血/顱內(nèi)出血，約62%AL死于出血，其中87%為顱內(nèi)出血，主要原因?yàn)锳L細(xì)胞血管內(nèi)淤滯及浸潤(rùn)、血小板減少和凝血異常以及感染。共四十九頁(yè)二、

9、白血病細(xì)胞增值浸潤(rùn)的表現(xiàn)1 淋巴結(jié)和肝、脾腫大 淋巴結(jié)腫大以ALL多見(jiàn)，其次為單核 縱隔淋巴結(jié)腫大常見(jiàn)于T-ALL AL者肝、脾常輕至中度腫大2 骨骼和關(guān)節(jié) 常有胸骨下段壓痛(ytng)， 關(guān)節(jié)、骨骼疼痛，尤以?xún)和嘁?jiàn) 骨髓壞死可引起骨骼劇痛3 眼部 粒細(xì)胞肉瘤或綠色瘤，常累及骨膜，以眼眶部位最常見(jiàn)，引起眼球突出、復(fù)視或失明 臨床表現(xiàn) Clinical manifestation共四十九頁(yè)二、白血病細(xì)胞增值浸潤(rùn)的表現(xiàn) 4 口腔和皮膚 牙齦增生、腫脹，尤其是M4、M5 皮膚藍(lán)灰色斑丘疹、紫藍(lán)色結(jié)節(jié) 5 CNSL 常發(fā)生于治療后緩解期 ALL最常見(jiàn)，兒童尤甚，其次為M4、M5、M2 輕者頭暈、頭痛

10、，重者嘔吐、頸項(xiàng)強(qiáng)直、昏迷等 6 睪丸 無(wú)痛性腫大，多為一側(cè)性 多見(jiàn)于A(yíng)LL化療緩解后的幼兒(yu r)和兒童 是僅次于CNSL的白血病髓外復(fù)發(fā)的根源 臨床表現(xiàn) Clinical manifestation共四十九頁(yè)實(shí)驗(yàn)室檢查(jinch) Lab. Examination一、血象 白細(xì)胞 ： 高100 109/L-白細(xì)胞增多性 白血?。?正常低30%（NEC），紅、巨核減少 白血病細(xì)胞形態(tài)異常，胞體大、核漿比例失調(diào)、 核形異常、染色質(zhì)粗等。ANLL細(xì)胞中可見(jiàn)Auer小體，獨(dú)立診斷意義 中間細(xì)胞缺如：裂孔現(xiàn)象 少數(shù)骨髓增生低下，原始細(xì)胞30%，為低增生性急性白血病共四十九頁(yè) 實(shí)驗(yàn)室檢查(jin

11、ch) Lab. examination二、骨髓( su)象（圖片） 共四十九頁(yè) 實(shí)驗(yàn)室檢查(jinch) Lab. examination二、骨髓( su)象（裂孔現(xiàn)象）共四十九頁(yè) 實(shí)驗(yàn)室檢查(jinch) Lab. examination二、骨髓( su)象共四十九頁(yè)三、細(xì)胞化學(xué) 常見(jiàn)急性(jxng)白血病細(xì)胞化學(xué)鑒別 實(shí)驗(yàn)室檢查(jinch) Lab. examination共四十九頁(yè)四、免疫學(xué)檢查：確定細(xì)胞系來(lái)源(liyun)和分化 白血病細(xì)胞免疫學(xué)積分系統(tǒng)（EGIL，1988） 實(shí)驗(yàn)室檢查(jinch) Lab. examination 分值 B系 T系 髓系 2 1 0.5 CD7

12、9a CyCD22CyIgMCD19 CD20CD10CD24 CD3TCR- - CD2 CD5CD8 CD10CD7 CD1aMPOCD117 CD13 CD33 CD65CD14 CD15CD64共四十九頁(yè)四、免疫學(xué)檢查 白血病免疫(miny)分型歐洲組（EGIL）將AL分為4型： 實(shí)驗(yàn)室檢查(jinch) Lab. examination 1 急性未分化型白血?。ˋUL） 積分均 2 3 伴有髓系抗原表達(dá)的ALL 淋系積分 2 髓系積分 2 4 單表型AML 表達(dá)淋系者 髓系積分 0 表達(dá)髓系者 淋系積分 0共四十九頁(yè)四、免疫學(xué)檢查(jinch) 急性淋巴細(xì)胞白血病的亞型和分布 實(shí)驗(yàn)室

13、檢查(jinch) Lab. examination 免疫表型兒童成人 FABB-系早前- B-ALL普通- B-ALL前- B-ALL成熟- B-ALLT-系前T-ALLT-ALLCD19+ HLA-DR +CD10-CD10 +CD10 + CyIg +CD10 SIg +CyCD3 + ，CD7 +CD2 - CD1a - sCD3CD2 + CD5 CD8 CD4 885651531211176115110424717L1L2L1L2L1L3L1L2L1L2共四十九頁(yè)五、染色體和基因(jyn)改變 實(shí)驗(yàn)室檢查(jinch) Lab. examination 白血病常伴有特異的染色體和基

14、因改變。 如90%AML-M3有t（15；17）（q22；q21）即15號(hào) 染色體的PML與17號(hào)染色體RARa形成PML/RARa融 合基因 N-ras癌基因點(diǎn)突變、活化。P53、Rb等抑癌基因失活 共四十九頁(yè)五、染色體和基因改變(gibin) 白血病常見(jiàn)的染色體異常和受累基因 實(shí)驗(yàn)室檢查(jinch) Lab. examination 染色體異常 受累基因常見(jiàn)白血病類(lèi)型 t(8;21)(q22;q22) t(15;17)(q22;q21) t(11;17)(23;21) inv(16)(p13;q22) t(16;16)(p13;q22) t(variable;11q23) t(8;14)

15、(q24;q43) t(9;22)(q34;q11)AML1-ETOPML-RAR PLZF-RAR CBF -MYH11CBF -MYH11 MLL M2 M3 M3 M4EO M4EO M4/M5or其他 L3CML,ALL,AML共四十九頁(yè)五、染色體和基因(jyn)改變 實(shí)驗(yàn)室檢查(jinch) Lab. examination共四十九頁(yè)六、血液生化(shn hu)改變： 實(shí)驗(yàn)室檢查(jinch) Lab. examination 血尿酸高，尤其化療期間；DIC時(shí)凝血機(jī)制障 礙；M4、M5血清和尿溶菌酶活性增高，其他 類(lèi)型AL不高。 CNSL時(shí)，腦脊液壓力高、白細(xì)胞高，蛋白質(zhì) 高，糖低，

16、找到白血病細(xì)胞。共四十九頁(yè) 診斷(zhndun)和鑒別診斷(zhndun) Diagnosis and differential diagnosis 依據(jù)(yj)臨床表現(xiàn)、血象、骨髓象診斷。 應(yīng)確定白血病類(lèi)型。 初診時(shí)做MICM檢查分析。 一、MDS RAEB和RAEB- t: 病態(tài)造血，外周血中有原始幼稚細(xì) 胞，全血細(xì)胞減少、染色體異常。但骨髓原始細(xì)胞200109/L 呼吸困難、低氧血癥白細(xì)胞淤積癥 (leukostasis) 反應(yīng)遲鈍、言語(yǔ)不清 顱內(nèi)出血、陰莖勃起 早期死亡率、髓外發(fā)病率和復(fù)發(fā)率增加共四十九頁(yè)一、一般治療 （一）緊急(jnj)處理高白細(xì)胞血癥 WBC 100109/L 1

17、外周血白細(xì)胞單采術(shù) ALL:地塞米松 10mg/m2 緊急處理 2 化療藥物（預(yù)處理） AML: 羥基脲 3 水化 1.52.5g/6h,36h 4 預(yù)防：高尿酸血癥、酸中毒、電解質(zhì) 紊亂、凝血異常等并發(fā)癥 治療(zhlio) Treatment共四十九頁(yè)一、一般(ybn)治療 （二）防治感染 AL常伴粒細(xì)胞減少或缺乏(尤其是放化療后) 宜住層流病房或消毒隔離病房 G-CSF/GM-CSF：ALL、老年/強(qiáng)化療/伴感染AML 如發(fā)熱，應(yīng)做病原體培養(yǎng)并經(jīng)驗(yàn)性抗生素治療 （三）成分輸血 貧血：吸氧、輸注RBC懸液（Hb80g/L） 出血：輸注PLT 懸液 (PLT 10 109或發(fā)熱感染時(shí)20 1

18、09) 治療(zhlio)Treatment共四十九頁(yè)一、一般治療（四）防治尿酸性腎病(shn bn) 鼓勵(lì)多飲水或24h補(bǔ)液（尿液 150ml/m2.h) 并堿化尿液 別嘌呤醇：100mg，Tid （五）營(yíng)養(yǎng)支持 補(bǔ)充營(yíng)養(yǎng)，維持水、電解質(zhì)平衡，高蛋白、 高熱量、易消化 治療(zhlio)Treatment共四十九頁(yè)二、抗白血病治療 (一)治療策略 1、誘導(dǎo)緩解治療 CR 白血病癥狀、體征消失 外周血：N1.5 109，PLT 100 109， 無(wú)白血病細(xì)胞(xbo) 骨髓：原粒+早幼粒（原幼單或原幼淋） 5%，（M3還應(yīng)無(wú)Auer小體），紅系和 巨系正常、無(wú)髓外白血病。 2、緩解后治療 長(zhǎng)期

19、DFS和痊愈 治療(zhlio) TreatmentCR標(biāo)準(zhǔn)共四十九頁(yè)二、抗白血病治療 （二）ALL化療 成人CR率達(dá)80%90%。 1、誘導(dǎo)緩解(hun ji)治療: VP方案（長(zhǎng)春新鹼+潑尼松）， VDP、VDLP。注意防治副作用。 2、緩解后治療 : 鞏固、強(qiáng)化（HD-MTX、HD-AraC）、維持（6-MP）治療以及HSCT。 3、CNSL預(yù)防性治療。 （三） AML化療 1、誘導(dǎo)緩解治療: DA方案（柔紅霉素+阿糖胞苷）CR達(dá)80。HA（高三尖酯鹼+阿糖胞苷）。M3用維甲酸誘導(dǎo)分化，CR達(dá)85%。 2、緩解后治療: 鞏固、強(qiáng)化、維持治療。強(qiáng)化治療MD-Ara-C，加 VP16、Mt等

20、。 治療(zhlio) Treatment共四十九頁(yè)二、抗白血病治療（三） AML化療 3、復(fù)發(fā)和難治性AML治療HD-Arac聯(lián)合化療; 新藥聯(lián)合化療如氟達(dá)拉濱等;預(yù)激化療如CAG方案 HSCT及免疫治療。 M3用砷劑治療10mg靜滴34h，4周; （四）老年(lonin)白血病的治療 60歲AL、MDS-ANLL、繼發(fā)性的、重要器官 功能不全、不良核型者等應(yīng)強(qiáng)調(diào)個(gè)體化治療 治療(zhlio) Treatment共四十九頁(yè) CML是一種早期多能造血(zo xu)干細(xì)胞惡性骨髓增殖性疾病。93慢性(mn xng)粒細(xì)胞白血病 （Chronic myelocytic leukemia）共四十九頁(yè)

21、臨床表現(xiàn)和病程(bngchng)演變Clinical manifestation 起病慢，中年以上發(fā)病多見(jiàn)，男女。慢性期（CP） 乏力、低熱、多汗、體重減輕，脾大是顯著 癥狀，白細(xì)胞高可發(fā)生白細(xì)胞淤滯癥。14年；加速期（AP） 發(fā)熱、虛弱，脾腫大迅速，貧血，出血，原 藥物無(wú)效，數(shù)月數(shù)年；急變期（BP/BC） 終末期，與AL類(lèi)似。急粒變或急淋、單核、巨核、 紅變等。預(yù)后(yhu)極差。數(shù)月內(nèi)死亡。 共四十九頁(yè)實(shí)驗(yàn)室檢查(jinch)Lab. examination一、慢性期（一）血象: 白細(xì)胞高,中性粒細(xì)胞為主，可見(jiàn)各階段粒細(xì)胞,中、晚幼、桿狀核居多(jdu)。原始粒細(xì)胞10%。嗜酸嗜堿粒細(xì)胞易見(jiàn)。早期血小板和紅細(xì)胞正?；蛟龈?晚期可減少。（二）中性粒細(xì)胞堿性磷酸酶（NAP）:減低或陰性。（三） 骨髓: 增生極度活躍, 粒細(xì)胞為主，中、晚、桿狀核多見(jiàn)，原粒20%； 3、不明原因血小板進(jìn)行性減少或增加； 4、ph以外出現(xiàn)其他染色體異常； 5、粒-單祖細(xì)胞培養(yǎng)集簇增加、集落減少； 6、骨髓活檢膠原纖維顯著增生。共四十九頁(yè) 實(shí)驗(yàn)室檢查(jinch)Lab.examination 三、急變(jbin)期 1、骨髓中原粒細(xì)胞或原淋+幼淋巴細(xì)胞或原幼單核 細(xì)胞20% 2、外周血中原粒+早幼粒細(xì)胞30% 3、骨髓中原粒