藥用天然高分子材料課件

1、第四章 藥用天然高分子材料 掌握作為藥劑輔料的天然高分子材料及其衍生物的來源、制法、結(jié)構(gòu)、規(guī)格、性質(zhì)和用途。特點：無毒、應(yīng)用安全、性能穩(wěn)定、價格低廉4.1 淀粉及其衍生物 4.1.1 淀粉 綠色植物的須根和種子。直鏈淀粉 -1,4苷鍵 支鏈淀粉 -1,6苷鍵 以D-吡喃環(huán)形葡萄糖為結(jié)構(gòu)單元。由多糖分子組成 第1頁，共51頁。第2頁，共51頁。性質(zhì)：P84 主要用作片劑的稀釋劑、崩解劑、粘合劑、助流劑。OHOHCH2OHOHOHD-吡喃環(huán)形葡萄糖淀粉改性系統(tǒng)第3頁，共51頁。淀粉牙簽第4頁，共51頁。 物理變性 預(yù)糊化淀粉 次氯酸氧化淀粉 氧化淀粉 過氧化氫氧化淀粉 分解淀粉 高碘酸氧化淀粉 酸

2、變性淀粉 磷酸酯淀粉 無機酸酯淀粉 硫酸酯淀粉 硝酸酯淀粉原淀粉 淀粉酯 甲酸酯淀粉 化學(xué)變性 醋酸酯淀粉 有機酸酯淀粉 丙酸酯淀粉 硬脂酸酯淀粉 羥甲基淀粉 羥烷基淀粉 淀粉醚 陽離子淀粉 陰離子淀粉 交聯(lián)淀粉 接枝共聚淀粉 酶變性第5頁，共51頁。4.1.2 糊精淀粉水解過程的中間產(chǎn)物總稱為糊精。 制備條件與不同規(guī)格糊精產(chǎn)品見表 P86 可用作片劑或膠囊劑的稀釋劑，增粘劑。4.1.3 預(yù)膠化淀粉淀粉經(jīng)物理或化學(xué)改性，有水存在下，淀粉粒全部或部分破壞的產(chǎn)物。 有許多優(yōu)良特點。P87 4.1.4 羧甲基淀粉鈉 -葡萄糖的羧甲基醚，取代度為0.5。 廣泛用作片劑和膠囊劑的崩解劑，崩解時間短。 第

3、6頁，共51頁。4.2 纖維素 定義：在不同的學(xué)科中“纖維素”這一名字有不同的含義。 植物學(xué)用來命名植物細胞壁的主要組分(1847年，Payen) 纖維工藝學(xué)上把纖維素理解為一種材料，可用某些化學(xué)方法從少數(shù)的植物中分離得到 化學(xué)學(xué)科認為纖維素是由D-葡萄糖單元在-位置鍵合在一起的高分子物質(zhì) 結(jié)晶學(xué)把纖維素定義為具有特殊晶胞的結(jié)晶物質(zhì)-纖維素：高分子量的組分-纖維素：是溶于17.5%堿液，并在中和時能沉淀下來的部分-纖維素：在中和時仍然溶解的組分 -和-纖維的聚合度都很低(200)，并且是部分氧化的。來源： 籽纖維(棉花)和許多植物的莖和葉(亞麻、苧麻和大麻) 重要性質(zhì)：最豐富的天然有機物，但纖

4、維素中的-(14)鍵合的鏈基本上是剛性而且是直的，分子間彼此緊靠著排成一條線。能溶于氫氧化銅銨溶液，不溶入水和堿。第7頁，共51頁。結(jié)構(gòu)：聚-(14)-D-吡喃葡萄糖 -L-吡喃葡萄糖 -D-吡喃葡萄糖OHOHOHCH2OHOHOHOHOHOHOHOHOHOHOHOHOHOHCH2OHCH2OHCH2OH -L-吡喃葡萄糖 -D-吡喃葡萄糖第8頁，共51頁。第9頁，共51頁。1.化學(xué)反應(yīng)性 氧化、酯化、醚化、分子間形成氫鍵、吸水溶脹以及接枝共聚2.氫鍵的作用 結(jié)晶區(qū) 羥基都已形成氫鍵 無定形區(qū) 有少量游離羥基，可發(fā)生膨化作用。3.吸濕性 吸水量隨無定形區(qū)所占比例的增加而增加。4.溶脹性 堿金屬

5、離子半徑 在堿液中能產(chǎn)生溶脹 溫度 濃度5.機械降解特性 外力作用，發(fā)生降解，聚合度下降6.可水解性 酸水解降解 堿水解(高溫)第10頁，共51頁。4.2.1 粉狀纖維素(纖維素絮) 在木材-紙漿工業(yè)中，-纖維素中包括纖維漿中的纖維素與抗堿的半纖維素。粉狀纖維素的聚合度約為500，商品規(guī)格有很多種，(流動性和堆密度、顆粒、吸濕量)各各不同。 用作片劑的稀釋劑，硬膠囊或散劑的填充劑。 干性粘合劑、助懸劑、崩解劑、助流劑、食品添加劑第11頁，共51頁。4.2.2 微晶纖維素 由細纖維所制得的-纖維素，用25mol鹽酸在105煮沸15min，去無定形部分，過濾，用水洗及氨水洗，余下的結(jié)晶部分，經(jīng)劇烈

6、攪拌分散，噴霧干燥形成粉末。 壓縮成型作用 具有 粘合作用 崩解作用 P92 應(yīng)用第12頁，共51頁。4.3 纖維素衍生物概述 4.3.1 藥用纖維素衍生物的化學(xué)類別P 93 -94，酯類：醋酸纖維素、CAP、CAB 醚類：MC、EC、HPC、HEC、HPMC、CMCNa、CMCCa 醚酯類：HPMCP、HPMCAS4.3.2 化學(xué)結(jié)構(gòu)類型與應(yīng)用性質(zhì)(一)取代基團性質(zhì)：非極性疏水基團、強極性基團(二)被取代羥基比例 ： P95 表4-2 DS為1.27的甲基纖維素的確定(三)取代基的均勻度(四)鏈平均長度及衍生物的分子量分布 顯著影響藥物的釋放性能 P96 圖4-9第13頁，共51頁。DS為1

7、.27的甲基纖維素的確定單體上的取代基摩爾含量(%)所占DS的分數(shù)葡萄糖(無取代) 160.006位取代2位取代3位取代11 34 4720.473,6位取代2,6位取代2,3位取代2 24 3150.622,3,6位取代60.18第14頁，共51頁。4.3.3 纖維素衍生物的反應(yīng)性 纖維素衍生物的羥基與一些帶有功能基的化合物反應(yīng)，通過共價鍵結(jié)合使結(jié)構(gòu)穩(wěn)定化或不溶化如 甲醛等，形成縮醛 甲氧基化合物，形成醚或次甲基 環(huán)氧化烴類，形成聚醚 分子內(nèi)交聯(lián)4.3.4 玻璃化溫度 膨脹計(DM) 差示掃描量熱法(DSC)測定技術(shù) 差熱分析法(DTA) 熱機械分析法(TMA) P97 表4-4 一些纖維素

8、衍生物的玻璃化轉(zhuǎn)變溫度第15頁，共51頁。DTA 將試樣與惰性參比物放在同一條件下受熱，溫度控制采用線性程序，如果試樣隨著溫度的升高發(fā)生熔融、玻璃化轉(zhuǎn)變、結(jié)晶、氧化、交聯(lián)、降解等物理或化學(xué)的變化，則會在某一溫度下產(chǎn)生一定的熱效應(yīng)，使溫差不為0。差熱分析就是測定試樣與參比物的溫差T與溫度T的關(guān)系。得到的曲線稱為差熱曲線或熱譜圖(Thermogram)結(jié)晶 氧化熔融 分解玻璃化T放熱吸熱oT第16頁，共51頁。對于結(jié)晶高聚物，利用DTA可測定熔點，根據(jù)熔融鋒的面積可計算出實際的熔融熱Hf，還可由下式算出結(jié)晶度 X = Hf 100% /Hf (其中Hf 是完全結(jié)晶的熔融熱)氧化峰 氧化峰空氣氮氣熔

9、融吸熱峰 分解吸熱峰 T 0 100 500 低壓聚乙烯在空氣中和氮氣中的差熱曲線第17頁，共51頁。0 100 200 T 100 200 T 嵌段共聚 乙丙聚合物 無規(guī)共聚 乙丙聚合物 49%丙烯 51%丙烯 用于研究共聚物的結(jié)構(gòu)TT第18頁，共51頁。差示掃描量熱法(DSC) 溫差的大小與熱效應(yīng)有關(guān)，還與試樣的堆積緊密度、傳熱速度、熱容量等有關(guān)，很難用熱譜圖中的峰面積作定量處理。 DSC 它所測量的是在程序升溫或降溫過程中，試樣和參比物的溫度始終保持相同的情況下，兩者所需要的熱量補償?shù)牟顒e。 實際測量的是裝在試樣和參比物托架下面兩只電熱器的熱功率之差隨時間的變化dQ/dt t，如果升溫速

10、度是恒定的，也就是熱功率之差隨溫度的變化dq/dt T Q= dt 如果用已知熱容的樣品事先標定儀器常數(shù)，就可計算出Q的絕對值。 DSC能進行定量計算，尤其在測定結(jié)晶度，結(jié)晶動力學(xué)，反應(yīng)動力學(xué)等方面比DTA更為有效。dQdt第19頁，共51頁。膨脹計法：(DM)試樣體積變化與溫度的關(guān)系hTg T第20頁，共51頁。4.3.5 溶度參數(shù)和表面能 P 98 99 表4-5和表4-64.3.6 配伍相容性 聚合物之間或聚合物與增塑劑之間的相容性以Tg(DSC法，DTA法)或軟化溫度Ts(TMA法)來評估，兩者相容，則混合物的Tg處在兩者的Tg之間；部分相容，則可能有兩個Tg。 Ts = Toe-Ks

11、NTs加增塑劑的軟化溫度 N為增塑劑的摩爾分數(shù) To純聚合物軟化溫度 Ks軟化點下降系數(shù)第21頁，共51頁。4.3.7 生物粘附性 纖維素衍生物可用作生物或粘膜粘著劑。4.3.8 熱致凝膠化和曇點 P100 4.3.9 液晶的形成第22頁，共51頁。4.4藥用纖維素衍生物各論 4.4.1 纖維素酯類 (一)醋酸纖維素 纖維素的醋酸酯是在50用硫酸作cat，在冰醋酸或CH2Cl2溶液中，用醋酸酐來乙?；圃斓?。在溫和的條件下，僅能得到完全乙?；臀匆阴；肿拥幕旌衔?。 在酯化之前，撕碎的纖維素用30 -40%的醋酸溶脹2-3h，此時由于反應(yīng)放熱，溫度升至50。在乙酰化中，伯羥基首先被硫酸酯化，

12、然后硫酸酯轉(zhuǎn)化成醋酸酯。此時仲乙?；砰_始轉(zhuǎn)化。第23頁，共51頁。(二)纖維醋法酯 (CAP) 部分乙酰化的纖維素的酞酸酯，含乙?；?7.0% - 26.0%，含酞酰基(C8H5O3)30.0% - 36.0%，含游離的酞酸不得超過0.6%。 CAP作為腸溶包衣材料。(三)醋酸纖維素丁酸酯(CAB) 制法與醋酸纖維素相似，其中部分乙?；鶠槎□；?。CAB可作為三醋酸纖維素的代用品。工業(yè)上用作心電圖紙的表面涂料。第24頁，共51頁。4.4.2 纖維素醚類 纖維素醚是從堿纖維素制造的，因為堿能擴張纖維素的晶格，從而使纖維素的羥基易起反應(yīng)。(一)羧甲基纖維素鈉(CMCNa)、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉

13、(CCNa)和羧甲基纖維素鈣(CMCCa) P 105 106 制法及應(yīng)用(二)甲基纖維素 MC P107(三)乙基纖維素 EC P108 110(四)羥乙基纖維素 HEC P110 111(五)羥丙基纖維素(HPC)和低取代羥丙基纖維素(L-HPC) P111 112(六)羥丙甲纖維素 HPMC P113 114第25頁，共51頁。4.4.3 纖維素醚的酯類(一)羥丙甲纖維素酞酸酯 HPMCP P114 115(二)醋酸羥丙基甲基纖維素琥珀酸酯 HPMCAS P116 117第26頁，共51頁。4.5 其他天然藥用高分子材料 4.5.1 阿拉伯膠 阿拉伯膠病樹的分泌物干燥后稱為阿拉伯樹膠。其

14、中的多糖主要是 (13)鍵合的D-吡喃半乳糖單元，重復(fù)單元中有一個或二個在C-6位置被各種側(cè)基所取代。 主要用作食品的增稠劑，但也用于藥物、化妝品、紡織工業(yè)以及制造粘合劑和墨水。OHOHOHOHCH2OHD-吡喃半乳糖OHOHOHOHCH2OH第27頁，共51頁。4.5.2 明膠(gelatin) 是膠原溫和斷裂的產(chǎn)物，是天然多肽的聚合物。酸法明膠 gelatin A 原料浸漬于PH1-3的酸液1-2天堿法明膠 gelatin B 原料浸泡在15-20的氫氧化鈣中1-3個月性質(zhì)：溶脹和溶解凝膠化粘度穩(wěn)定性應(yīng)用：大量用于制藥和食品工業(yè)，微囊囊材，片劑包衣的隔離層材料，基質(zhì)，粘合劑等。第28頁，共

15、51頁。4.5.3 瓜爾豆膠 又稱愈創(chuàng)樹膠(guar gum) 瓜爾豆種子中提取的多糖膠質(zhì)，是半乳甘露聚糖，主鏈是-1,4苷鍵結(jié)合吡喃甘露糖，每間隔一個甘露糖有一個以-1,6苷鍵相結(jié)合的-D吡喃半乳糖。半乳糖與甘露糖之比為1:2。OHOHOHOHCH2OHD吡喃甘露糖CH2OHOHOHOHOH-D-吡喃半乳糖第29頁，共51頁。性質(zhì)： 易形成高粘度的觸變性溶膠有極強的溶脹保濕性有較好增稠性應(yīng)用：食品添加劑、粘合劑、崩解劑、增稠劑、保護膠體、乳劑的穩(wěn)定劑第30頁，共51頁。4.5.4 殼多糖和脫乙酰殼多糖 人們對甲殼素的認識經(jīng)歷了漫長的歲月。自1811年，法國學(xué)者Henli Brocronnat

16、 首次從蘑菇中分離提取到甲殼素，到1859年法國Rouget發(fā)現(xiàn)甲殼素能溶于有機酸，從此世界對甲殼素有了初步的認識。 自上世紀60年代起有關(guān)甲殼素的研究變得十分活躍。1982年日本將甲殼素列入1982-1992十年開發(fā)計劃。1984年日本撥款50億美元委托13所大學(xué)用于交流開發(fā)甲殼素，1986年美國華盛頓大學(xué)科學(xué)家首先發(fā)現(xiàn)甲殼素是具有生理活性物質(zhì)。這一發(fā)現(xiàn)為今后發(fā)展，開發(fā)甲殼素奠定了理論基礎(chǔ)，特別引起了全世界的關(guān)注。甲殼素的由來和概念第31頁，共51頁。 有人說：“從沒有一種物質(zhì)象甲殼素一樣被如此廣泛的研究和應(yīng)用?！币灿腥苏f：“二十一世紀多糖的研究最有希望的是甲殼素。”那么甲殼素是什么東西，他

17、對人類和社會真的那么大的作用嗎？ 甲殼素是一種多糖類生物高分子，在自然界中廣泛存在于低等生物菌類，藻類的細胞，節(jié)支動物蝦、蟹、昆蟲的外殼，軟體動物（如魷魚、烏賊）的內(nèi)殼和軟骨，高等植物的細胞壁等，甲殼素每年生命合成資源可達億噸，是地球上僅次于植物纖維的第二大生物資源，是人類取之不竭的生物資源。 第32頁，共51頁。殼多糖(chitin)又稱甲殼素、幾丁質(zhì)。 N-乙酰-氨基葡萄糖以-1,4苷鍵結(jié)合而成的一種氨基多糖。CH2OHOORORCH2OHNHCOCH3NHCOCH3On第33頁，共51頁。 甲殼素是一種天然高分子聚合物，屬于氨基多糖，學(xué)名為（14）-2-乙酰氨基-2-脫氧-D-葡萄糖，單

18、體之間以（1-4）糖苷鍵連接，分子量一般在106左右，理論含氮量6.9%。 甲殼素有，三種晶型，其中-甲殼素存在最豐富，也最穩(wěn)定。由于大分子之間極強的氫鍵作用，導(dǎo)致其一般不溶于水，化學(xué)性質(zhì)非常穩(wěn)定，因而應(yīng)用有限，通常稱其為幾丁質(zhì)。自然界中甲殼素大多是與各不溶于水的無機鹽及蛋白質(zhì)緊密結(jié)合在一起。第34頁，共51頁。 人們?yōu)榱双@取甲殼素，往往將甲殼動物的外殼通過酸堿處理，脫去鈣鹽和蛋白質(zhì)，得到上述幾丁質(zhì)后，再用強堿在加熱條件下脫去分子中的乙?；涂梢赞D(zhuǎn)化為可溶性的殼聚糖，通常稱為甲殼素。因為甲殼素的化學(xué)結(jié)構(gòu)與植物中廣泛存在的纖維素結(jié)構(gòu)非常相似，故又稱為動物纖維素。第35頁，共51頁。第36頁，共5

19、1頁。第37頁，共51頁。應(yīng)用：片劑的稀釋劑，以改善藥物的生物利用度及壓片的流動性、崩解性和可壓性。植入劑的載體，在體內(nèi)具有可降解性?？蒯屩苿┑馁x形劑和控釋膜材料。微囊和微球的囊材?？拱┧幬锏膹?fù)合物。外科手術(shù)縫合線。具有減肥，吸脂肪，降血脂，促進傷口愈合等作用。第38頁，共51頁。4.5.5 西黃蓍膠(tragacanth) 為豆科植物西黃蓍膠樹的樹膠。 水解可產(chǎn)生L -阿糖、L - 巖藻糖、D - 木糖、半乳糖和半乳糖醛酸。含有少量的纖維素、淀粉、蛋白質(zhì)等，分子量約為840,000。 用作口服制劑，食品中乳化劑和助懸劑。乳膏、凝膏和乳劑。第39頁，共51頁。 4.5.6 黃原膠 又稱苫苷膠、

20、漢生膠或黃單孢菌多糖。 是甘藍黑腐病黃單胞菌發(fā)酵產(chǎn)生的一種細菌胞外多糖。黃原膠是由D-葡萄糖、D-甘露糖、D-葡萄糖醛酸、乙酸、丙酮酸等非凝膠的多糖重復(fù)結(jié)構(gòu)組成的。每兩重復(fù)結(jié)構(gòu)單元中，其分子主鏈系由-D-吡喃葡萄糖通過14鍵連接而成的。每兩個葡萄糖單元都在一個C-3上連接有一個三糖側(cè)鏈。側(cè)鏈是由兩個甘露糖和一個葡萄糖醛酸所組成的，其中末端-D-吡喃甘露糖殘基與-D-葡萄糖醛酸殘基以14鍵連接。比葡萄糖醛酸又和另一個末端為甘露糖，按12方式連接。連接主鏈的甘露糖上的C-6有一個乙?；送猓事短堑哪┒说腃-4、C-5上又連有一個丙酮酸。P125第40頁，共51頁。具有優(yōu)良特性，廣泛用作食品添加

21、劑，或石油、農(nóng)業(yè)的增稠劑、懸浮劑與膠凝劑。低濃度下有高粘度高的假塑性，隨著剪切速率增大，其水溶液的粘度呈可逆性下降在廣泛的鹽濃度、pH與溫度下，表現(xiàn)出異常的穩(wěn)定性。所以在水溶性高分子中具有許多優(yōu)越的性能。作為親水性骨架緩釋片材料具有重要作用。(P127)第41頁，共51頁。4.5.7 透明質(zhì)酸hyaluronic acid 1934年已為Meger和Palwer 發(fā)現(xiàn) ，但長期以來均認為它是在結(jié)締組織中起充填和支架作用的多糖，但近年來它的功能又有新的發(fā)現(xiàn)。 當(dāng)組織中濃度高于1mg/ml時，就產(chǎn)生分子折疊，形成連續(xù)的三維網(wǎng)絡(luò)。產(chǎn)生各種生理直接效應(yīng)。第42頁，共51頁。即產(chǎn)生流體阻力從0.1mg/

22、ml升高到10mg/ml時，阻力會增大1000倍。維持膠體滲透壓，幫助維持體內(nèi)水平衡和體內(nèi)環(huán)境的穩(wěn)定。排阻效應(yīng)，可以影響生物高分子的溶解度、空間構(gòu)型、化學(xué)平衡與系統(tǒng)的滲透壓。分子濾過效應(yīng)，可以阻止病原播放或擴散。邊緣對流效應(yīng)。由于透明質(zhì)酸的作用使密度呈逆轉(zhuǎn)狀態(tài)，因而介導(dǎo)某些分泌性物質(zhì)(如膠元纖維)的沉積。 其結(jié)構(gòu)以-1,4葡萄糖醛酸和-1,3乙酰氨基葡萄糖結(jié)合的雙糖重復(fù)單元所構(gòu)成的粘多糖。 P128 第43頁，共51頁。4.5.8 瓊脂(agar) 從海產(chǎn)紅藻中生產(chǎn)的高分子物。早期用麒麟菜屬植物，以后擴展使用石花菜、雞毛菜和紫菜等。瓊脂的結(jié)構(gòu)是半乳聚糖。 其可能的結(jié)構(gòu)單元： A: B:OHOHOHOHOHCH2OSO3OMeOMeCH2O第44頁，共51頁。 瓊脂主要用于食品工業(yè)，以制作果凍、果醬，也可以用于煉乳、冰淇淋或奶酪。 在醫(yī)學(xué)與生物學(xué)上可作培養(yǎng)基(載體)。用作緩釋制劑輔料。第45頁，共51頁。第46頁，共51頁。4.5.9 海藻酸鈉(sodium alginate) 褐藻膠(alginic acid)是親水性的天然聚合物。在我國為海藻多糖產(chǎn)品中的主要