世界最佳新藥注冊程序匯總課件

1、世界最佳新藥注冊程序歐洲法規(guī)與中國相關(guān)法規(guī)的比較-中國首個自主知識產(chǎn)權(quán)一類新藥-國際開發(fā)的具體實踐 目前主要合作伙伴Dyax Corp., 輝凌制藥有限公司（Ferring Pharmaceuticals），博福-益普生 (Ipsen-Beaufour)，Dr Reddys Laboratories Ltd, 賽諾菲圣德拉堡 (Sanofi- Synthlabo)，上海藥物研究所(SIMM)，Tulane 大學，Yakult Honsha Co., Ltd.DebiopharmS.A. Lausanne Switzerland & Galenic Unit Gland德彪藥物公司 Drug d

2、evelopmentEvaluationLicensing-InRegistrationLicensing-out主攻新藥開發(fā)及在世界范圍的注冊: 德彪藥物公司創(chuàng)立于 1979年，總部設址瑞士洛桑。專門進行新藥的尋找、開發(fā)、轉(zhuǎn)讓及后續(xù)產(chǎn)品的系列化研究。 專利的管理:專利是新藥國際開發(fā)的前提保障。經(jīng)驗豐富、實力雄厚的專利部對合同項目進行全面的資金維護、條款修改、行政運作，以期得到最佳保護。 項目尋求方向: 德彪藥物公司尋求與科研工作者、科研機構(gòu)、醫(yī)藥生物技術(shù)公司的廣泛合作，受讓某一項目的專利權(quán)，研制開發(fā)成產(chǎn)品后再轉(zhuǎn)讓給其它公司進行商業(yè)推廣。德彪藥物公司主要從事抗癌、免疫、內(nèi)分泌、中樞神經(jīng)系統(tǒng)及其

3、它嚴重慢性疾病領(lǐng)域的新藥開發(fā)。 項目管理當合作課題立項后，即成立由各方面專業(yè)人士組成的工作小組，全面開展工作，用最快的速度獲得北美、歐洲、日本等主要市場的上市許可。 與發(fā)明者共享利益德彪藥物公司不直接從事市場銷售，因此可以便捷快速地獲得上市許可并占領(lǐng)主要國家的市場，為項目成功提供最直接有力保障。上市產(chǎn)品所獲得的利益將由德彪藥物公司與發(fā)明者共享。中國具有幾千年應用天然藥物的歷史。實現(xiàn)中西藥學的通融，開發(fā)出既吸取傳統(tǒng)醫(yī)學精華又接通國際法規(guī)的現(xiàn)代新藥，正是中國近世幾代制藥人的夢想。隨著中國加入WTO，開發(fā)具有自主知識產(chǎn)權(quán)的新藥，更成為中國研究機構(gòu)和制藥工業(yè)的當務之急。但一個一類化學新藥從開發(fā)到上市，

4、一般要歷經(jīng)十年，耗資數(shù)億，單靠一個研究所或一個廠家往往力不從心，或囿于后續(xù)資金匱乏，或因為體制觀念束縛，很難及時順利地實現(xiàn)科研成果產(chǎn)業(yè)化，甚至開發(fā)了幾十年的“新藥”還“蛟龍無水困沙灘”。在這種情況下，促成中國藥業(yè)與國際科研機構(gòu)和制藥企業(yè)的直接合作，借用國外先進的經(jīng)驗技術(shù)及雄厚的財力，使中國新藥的開發(fā)從一開始即納入國際注冊程序和全球市場運作大背景，不失為中國藥業(yè)“借船出?！钡囊粭l新路。瑞士德彪集團多年來一直致力于與中國科研機構(gòu)、制藥企業(yè)的緊密型合作。我們敢于并甘于孜孜于此皆緣于一點：對中國制藥工業(yè)的發(fā)展及合作雙方的互利前景充滿信心。 德彪德 彪 為 什 么 來 到 中國 ？ 充分起好橋梁作用。在

5、中外合作中，由于歷史背景、文化淵源的差異，一些語言方式、行文習慣的細節(jié)有時會影響到合作的融洽和進展。德彪中國部則協(xié)助中外多方面為各個研究課題提供了細節(jié)服務，讓各方人士始終以最佳狀態(tài)開發(fā)中國的新藥課題。 德彪藥物中國部德彪藥業(yè)中國部于1994年3月創(chuàng)立，自成立至今，中國部完成了以下幾項重大項目: 成功通過了一類抗癌藥草酸鉑在中國的上市注冊，并按國際臨床研究規(guī)范 (GCP)標準，組織了在中國15家醫(yī)院的114例晚期大腸癌臨床驗證。該次臨床試驗的實施過程和總結(jié)報告，已成為國內(nèi)臨床腫瘤界公認的GCP實施典型范例 。 與中國癌癥基金會共同創(chuàng)辦了德彪CCRF中國獎 與中國科研人員進行廣泛接觸，確立了十多個

6、有合作開發(fā)前景的項目。其中進入實質(zhì)性簽約并正式啟動的有兩項，德彪公司已投資數(shù)百萬美元。根據(jù)合同項目的需要，分別參與完成了毒理學、藥代動力學、穩(wěn)定性試驗及臨床研究等多項研究。 向國內(nèi)科研機構(gòu)和制藥企業(yè)引進了國際新藥注冊培訓、咨詢、推介。新藥研究與開發(fā)最昂貴項目耗時最長國界最分明從苗頭分子到上市新藥：機會萬分之一The overall attrition rate for developing a drug is currently calculated to be 10,000:1. The averages breakdown roughly as follows:Chemistry will

7、 send an average of 10,000 New Chemical Entities to pharmacology and safety for testing. Only 10% of these will pass the criteria of activity and lack of toxic side effects which are set by the study team. Of the 1,000 which are approved for clinical study, 1% will show the combined safety and effic

8、acy needed in the clinic. NDA submissions will be prepared for this group which will be sent to the FDA for review. Only 10% of these, on average, will pass the review process. The problems encountered in each of these phases will be explored in detail in subsequent sections.新藥開發(fā)的成本：計算方法一The cost of

9、 this process has increased significantly during the past thirty-four years. Using industry averages reported to the Pharmaceutical Research and Manufacturers Association, the cost of drug development has increased from $4 million in 1962 to over $450 - $700 million in 2000. A significant amount of

10、this increase has been attributed to compliance with regulatory requirements. 新藥開發(fā)的成本：計算方法二新藥開發(fā)的主要階段：中國新藥在國際上的地位“0”中國新藥走向國際的努力：“0” “1”中國首個自主知識產(chǎn)權(quán)一類新藥的國際開發(fā)具體實踐中科院上海藥物所SIMMZT11999年德彪獎一等獎1999年12月合作意向書2000年4月合作合同瑞士德彪藥業(yè)DEBIODEBIO-SIMM合作合同的工作框架及進度設想Before2000 年2001 年2002 年SIMM藥效學研究全套毒理(鼠6月、猴9月)、藥代、放標、免疫試驗等

11、9項I 期臨床DEBIO資金原料采購、ZT1半合成技術(shù)實施、GMP生產(chǎn)臨床用藥劑型的穩(wěn)定性、毒理學、建立藥代動力學方法I 期臨床為什么ZT1被德彪選中并全力投入進行國際開發(fā)?中國傳統(tǒng)中藥中發(fā)現(xiàn)的活性成分：石杉堿甲經(jīng)半合成化學修飾后毒性降低10倍申請有國際專利(曾與某日本企業(yè)合作階段)先導化合物已有臨床應用適應癥符合人類健康的進展狀況ZT1的實際進展情況外方DEBIO：2002年1月17日：I期臨床報告呈遞倫理委員會2002年3月12日：I期臨床首次劑量給藥2003年4月： 完成4項I期臨床2003年6月： 籌劃II期臨床2003年9月30日：FDApreIND meeting2003年10月：

12、 II期臨床參試單位討論會2004年元月： II期臨床首次給藥2004年2月： FDAIND meeting中方：SIMM揚子江2002年3月：報批材料送入中檢所2002年9月：報批材料送入藥審辦2003年1月：I 期臨床批文2003年8月：I期臨床開始為什么歐洲的開發(fā)進度后來居上，超過了中國的開發(fā)進度？中國新藥注冊法規(guī)： 依序前進 急毒、長毒(69月)藥代動力學放射標記I 期臨床單次給藥、多次給藥臨床藥代II 期臨床時間表:2000200220032004歐洲新藥注冊法規(guī)：交替前進時間表:20052002200320041個月毒理PK方法單次給藥I期臨床，臨床藥代3-6個月毒理，動物PKI期

13、多次給藥II 期臨床12個月毒理放射標記III 期臨床I 期臨床與毒理學的關(guān)系中國I期臨床：嚴進寬出 歐洲I期臨床：寬進嚴出全套毒理學藥代動力學放射標記結(jié)果：凡進入I期的就一定要硬著頭皮走下去四周毒理了解新藥在人體的安全范圍和臨床藥代特點結(jié)果：判定GO/NON GO的重要依據(jù)Evaluation of Medicines for Human UseLondon, 16 November 2000CPMP/ICH/286/95 modificationICH M3 (M)NON-CLINICAL SAFETY STUDIES FOR THE CONDUCT OF HUMAN CLINICAL T

14、RIALS FOR PHARMACEUTICALSNOTE FOR GUIDANCE ON NON-CLINICAL SAFETY STUDIES FOR THE CONDUCT OF HUMAN CLINICAL TRIALS FOR PHARMACEUTICALSTable 1: Duration of Repeated Dose Toxicity Studies to Support Phase I and II Trials in EU and Phase I, II and III Trials in the US and Japan*Duration of Clinical Tri

15、alsMinimum Duration of RepeatedDose Toxicity StudiesRodentsNon-rodentsSingle Dose2 weeks*2 weeksUp to 2 weeks2 weeks*2 weeksUp to 1 month1 month1 monthUp to 3 months3 months3 monthsUp to 6 months6 months6 months* 6 months6 monthsChronic* In Japan, if there are no Phase II clinical trials of equivale

16、nt duration to the planned Phase III trials, conduct of longer duration toxicity studies is recomennded as given in Table 2.* In the US, as an alternative to 2 week studies, single dose toxicity studies with extended examinations can support single-dose human trials.* See(11). Data from 6 months of

17、administration in non-rodents should be available before the initiation of clinical trials longer than 3 months. Alternatively, if applicable, data from a 9 months non-rodent study should be available before the treatment duration exceeds that which is supported by the available toxiciyi studies.Tab

18、le 2: Duration of Repeated Dose Toxicity Studies to Support Phase III Trials in the EU and Marketing in all Regions*Duration of Clinical TrialsMinimum Duration of RepeatedDose Toxicity StudiesRodentsNon-rodentsUp to 2 weeks1 month1 monthUp to 1 month3 months3 monthsUp to 3 months6 months3 months 3 m

19、onths6 monthsChronic* The above Table also reflects the Marketing recommendations in the 3 Regions except that a chronic non-rodent study is recommended for clinical use 1 month.* See (11)歐洲I期臨床研究結(jié)果：揭示了ZT1的作用機理石杉堿甲為有效活性成分ZT1作為前藥勻速緩慢釋放石杉堿甲為繼續(xù)開發(fā)提供了證據(jù)SIMM動物毒理學結(jié)果：LD50 (Hup A) = 4.98 mgLD50 (ZT-1) = 56.6

20、 mgDEBIO人體藥代動力學結(jié)果：ZT-1: Phase 1: Preliminary resultsZT-1: Phase 1: Preliminary resultsZT-1: Phase 1: Preliminary resultsDEBIO一鼓作氣，完成4項I期臨床：單劑量安全范圍與臨床PK單劑量與進食時間的臨床PK單劑量與東莨菪堿造一過性記憶障礙后的記憶恢復暨與Donepezil比較多劑量安全范圍與臨床PK在掌握了ZT1人體應用時的主要藥學特征的基礎(chǔ)上決定繼續(xù)前進。II) 動物藥代動力學的最佳時機中國法規(guī)：申請 I 期臨床之前必須完成歐洲法規(guī)：I 期臨床之后，或 II 期臨床進行中

21、間ZT1 藥代動力學SIMMDEBIO委托天津藥物研究院進行動物藥代委托法國CEA進行臨床藥代動力學的方法建立及Validation2001年4月： 發(fā)現(xiàn)ZT1在血中不穩(wěn)定，采樣后仍會繼續(xù)分解，常規(guī)方法無法正確反映每個時間點的血樣濃度只有采取血樣還原法，才能正確測定ZT1的藥代數(shù)據(jù)部分重復動物藥代申請I期臨床還原法用于I期臨床藥代動物藥代動力學歐洲目前進行中的動物藥代動力學數(shù)據(jù)表明： ZT1的動物藥代與人體藥代機制不相等同III) 放射標記測試動物ADML的最佳時機中國法規(guī)：必須在申請I期臨床之前完成歐洲法規(guī)：可在II期臨床或III期臨床進行期間完成ZT1SIMMDEBIO委托上海NAI進行標

22、記在側(cè)鏈Shiff堿申請I期臨床費用： 40萬人民幣 20萬美元實質(zhì)： 無的放矢 有的放矢個人評價：標記闌尾 標記心臟I 期臨床標記Huperzine AIV) 專家意見在新藥開發(fā)全過程中的作用專家意見藥審部門企業(yè)、研發(fā)單位全套臨床前研究材料行政決定中國模式：專家意見藥審部門企業(yè)、研發(fā)單位行政決定歐洲模式：新藥ZT1立項之前：是否進行國際開發(fā)專家討論會：GOMe Too的藥物有否注冊的可能？Hup A在美國的Diet supplement銷售，ZT1是否有注冊空間？ZT1的化學問題(純品中含5的結(jié)晶乙醇)SIMM2002年9月送材料入審評中心官員認為：乙醇是問題之一允許進入I期臨床明確給予根據(jù)

23、法規(guī)的準確答復(藥用限量 5 mg/日)DEBIO2000年初征求專家意見GO時間差 33個月歐洲特點：專家意見貫穿于整個新藥開發(fā)的各個環(huán)節(jié)專家的職責就是指導企業(yè)依照法規(guī)進行新藥開發(fā)早期評議，隨時中止，是減少浪費的最好方法中國模式：企業(yè)、研發(fā)單位全套臨床前材料中檢所質(zhì)量檢驗YES新藥審評中心專家意見臨床許可NO一夫當關(guān)，萬夫莫開V) 質(zhì)量檢驗部門在新藥報批上的參與時機與參與程度歐洲模式：企業(yè)、研發(fā)中心(藥效學、GMP證書、初步毒理)倫理委員會：I 期臨床倫理委員會：II 期臨床倫理委員會：III 期臨床藥政當局申請注冊必要時檢驗部門審核(法國Montpellier)深入毒理、PK等深入毒理ZT

24、-1及其相關(guān)物質(zhì)的檢測：正相HPLC還是反相HPLC？正相 HPLC反相 HPLC要求使用方：中檢所上海藥物所德彪藥業(yè)普通制劑實驗室 緩釋制劑實驗室 合成廠家質(zhì)檢室(Sochinaz)優(yōu)點：流動相不含水，可以保證ZT1樣品的穩(wěn)定性。可以精確地把ZT1與其它相關(guān)物質(zhì)分離并定量，其中包括石杉堿甲、5ClOVanillin，5去氯ZT1等。缺點：無法把ZT1中的最主要相關(guān)物質(zhì)石杉堿甲分離并定量。普通方法的流動相含水，有可能造成ZT1樣品在分析過程中的降解。結(jié)論：采用正相色譜才能保證ZT1的質(zhì)量。采用優(yōu)化方法，即保證ZT1樣品無降解，又精確分離定量，最客觀地反映ZT1及其相關(guān)物質(zhì)。中檢所報告仍要使用正相HPLC上海藥物所不知道該再準備什么樣的材料來證實反相HPLC是正確的?，F(xiàn)狀：ZT1作為I類新藥：到底要多純？中檢所認為ZT1有質(zhì)量問題的圖譜：未放大前放大后ZT1作為I類新藥：到底要多純？中檢所認為ZT1有質(zhì)量問題的圖譜瑞士SOCHINAZ圖譜中方ZT1進展拖延的重要原因之一：在中檢所的滯留: 2002年3月2002年11月VI) ZT1國際開發(fā)過程中，中外企業(yè)的關(guān)系：是敵是友？ZT1: 一藥三方模式：上海藥物所德彪藥業(yè)國際開發(fā)揚子江藥業(yè)國內(nèi)開發(fā)？一女兩嫁：是有傷風雅還是最佳模式根據(jù)德彪已完成的I期臨床結(jié)果為中方設計的方案遭到否決，原因不明，被視為“別有用心”