免疫系統(tǒng)進(jìn)化的壓力來自哪兒

1、免疫系統(tǒng)進(jìn)化的壓力來自哪兒？為什么？答：免疫系統(tǒng)進(jìn)化的壓力來自于動(dòng)物的進(jìn)化，因?yàn)槊庖呦到y(tǒng)是極其復(fù)雜的。不管低等生物還 是高等生物，都存在著宿主對外來人侵者的防御和修復(fù)自身組織損傷的機(jī)制。然而在元脊椎 動(dòng)物的成員中表現(xiàn)出來的這種機(jī)制是屬于自然免疫性，是先天的特性。機(jī)體對各種外來的侵 染物的反應(yīng)沒有特異性。反應(yīng)的效應(yīng)大多類似于吞噬作用。此外它們還可以通過分泌一些可 溶性分子來結(jié)合或溶解入浸的微生物。然而隨著脊椎動(dòng)物的進(jìn)化發(fā)展，它們的免疫系統(tǒng)變得 更為復(fù)雜。它除了表現(xiàn)出類似無脊椎動(dòng)物的自然免疫性的機(jī)制之外，還突出地表現(xiàn)出特異性 的免疫應(yīng)答。隨著脊椎動(dòng)物的進(jìn)化，免疫系統(tǒng)中的淋巴細(xì)胞0細(xì)胞與T細(xì)胞)，專

2、門的淋巴 器官等相繼出現(xiàn)，最后表現(xiàn)出一個(gè)完整的免疫系統(tǒng)所具有的特異性的體液免疫應(yīng)答及細(xì)胞免 疫應(yīng)答。由此可以看出無脊椎動(dòng)物和脊椎動(dòng)物的免疫系統(tǒng)雖然都在細(xì)胞和分子水平上表現(xiàn)出 它們各自的免疫應(yīng)答特性，然而又表現(xiàn)出非常重要的差別。高等的脊椎動(dòng)物的免疫系統(tǒng)是由 分子和細(xì)胞水平上的各種各樣變異體組成的。在蛋白分子水平上有免疫球蛋白基因家族的 Ig，MHCI，MHCII,TCR及其他許多細(xì)胞表面分子家族成員。在細(xì)胞水平上，有來自 多功能干細(xì)胞譜系的一系列細(xì)胞及細(xì)胞亞系，如B細(xì)胞和T細(xì)胞及其亞系、粒細(xì)胞、單核 細(xì)胞、巨噬細(xì)胞及各種輔助細(xì)胞等。這些細(xì)胞之間大都有著特異的協(xié)同及制約關(guān)系。(一)、脊椎動(dòng)物的免疫

3、進(jìn)化脊推動(dòng)物與無脊椎動(dòng)物的比較，在免疫進(jìn)化上有了突破性的進(jìn)展。從低等的無脊椎動(dòng)物 就出現(xiàn)了淋巴樣組織。隨著免疫系統(tǒng)的進(jìn)化，淋巴組織和器官以及各種免疫細(xì)胞和分子逐步 出現(xiàn)和完善，到哺乳動(dòng)物免疫系統(tǒng)達(dá)到最完善的程度。一、低等脊椎動(dòng)物的淋巴樣組織原始的淋巴樣組織淋巴系統(tǒng)是產(chǎn)生及儲(chǔ)存淋巴細(xì)胞及其他血細(xì)胞的場所。在最低等脊椎動(dòng)物無頜類中只有 腸系淋巴組織，這種組織在無脊椎動(dòng)物的紐形動(dòng)物和環(huán)節(jié)動(dòng)物中也偶而出現(xiàn)過。到有頜類的 軟骨魚開始出現(xiàn)原始的胸腺和脾臟，到兩棲類開始出現(xiàn)骨髓。在高等脊椎動(dòng)物中有完善的淋 巴組織和細(xì)胞。如骨髓、胸腺、脾臟、淋巴結(jié)以及廣泛分布的腸系淋巴組織。骨髓在解剖上 與其他淋巴器官是分開

4、的；然而在較低等的脊椎動(dòng)物中，如魚類和有尾兩棲類等的淋巴組織 與髓樣組織是混合的。魚類的淋巴髓樣組織在魚類中雖然有了淋巴髓樣組織，但較低等的軟骨負(fù)類八目鰻中還沒有真正的胸腺，只 有原始的脾臟。在較高等的真骨魚中有原始型的肝、脾和腎中有豐富的黑素一巨噬中心。這 是魚類淋巴髓樣組織的重要特征。在黑素一巨噬中心里充滿大量色素，如血鐵黃素 (haemosideri r)，蠟質(zhì)(ceroid)，黑素(melanin)以及脂卵絲霉褐素(lipofusin)。有人認(rèn)為這種黑 素一巨噬中心的結(jié)構(gòu)類似高等動(dòng)物原始類型的“發(fā)生中心”。這種原始型的發(fā)生中心最早發(fā) 現(xiàn)于鳥類的淋巴樣組織中。在魚類的黑素一巨噬中心里積累

5、的色素可能與脂肪有關(guān)，通過脂 肪氧化形成脂卵絲霉褐素。兩棲類的淋巴樣組織骨髓最早出現(xiàn)在兩棲類，而且是在較高等的無尾兩棲類。通常用無尾兩棲類爪蟾 (Xenopus laevis)和美洲豹蛙(Rana piens )作為變溫動(dòng)物有淋巴樣組織結(jié)構(gòu)特征的代表。無尾兩 棲類除淋巴結(jié)之外，其他淋巴器官都已出現(xiàn)。這些器官的情況如下：胸腺：成蛙的胸腺位于皮下，中耳后方。胸腺分皮質(zhì)和髓質(zhì)兩部分?？焖僭鲋车钠べ|(zhì)部 淋巴細(xì)胞對輻射非常敏感。有證據(jù)表明變溫動(dòng)物的胸腺能產(chǎn)生有T細(xì)胞功能的淋巴細(xì)胞。 在胸腺的髓部有幾種基質(zhì)細(xì)胞。胸腺中還發(fā)現(xiàn)肌樣細(xì)胞(myoid dells)。這類細(xì)胞在哺乳動(dòng)物 和爬行動(dòng)物中都有。但在兩棲

6、類中只在部分種類中存在。胸腺中的肌樣細(xì)胞能促進(jìn)組織液的 循環(huán)或可能提供自身抗原，以訓(xùn)練T細(xì)胞使其對自身抗原發(fā)生耐受性。脾臟：在所有的有頜類脊椎動(dòng)物中脾臟是主要的外圍淋巴器官。爪蟾的脾臟分為胸腺依 賴區(qū)和非胸腺依賴區(qū)。白髓濾泡中含有B細(xì)胞。在前濾泡周圍區(qū)的B細(xì)胞表面無Ig分子。 紅髓區(qū)開始接收血液循環(huán)中帶來的物質(zhì)。后來循環(huán)的抗原又被白髓濾泡捕捉?？乖粼诖蟮?樹突細(xì)胞表面。樹突細(xì)胞從細(xì)胞質(zhì)中伸出偽足穿過介膜，到達(dá)T細(xì)胞豐富的邊帶。整個(gè)白 髓的排列與哺乳動(dòng)物的不同。淋巴結(jié)和腸系淋巴組織(GALT)：兩棲動(dòng)物中無淋巴結(jié)，在某些較高等的兩棲類中看到淋 巴髓樣結(jié)，但在組織學(xué)上與哺乳動(dòng)物的淋巴結(jié)不同。淋巴

7、髓樣結(jié)主要功能是濾血器官。它是 在淋巴腔中聚集廠一些淋巴樣和髓樣紉胞。這類細(xì)胞在成蛙中位于頸部和腋下部。腸系淋巴組織最早出現(xiàn)于最低等的脊椎動(dòng)物(無頜類)。在兩棲類中蛙的腸系淋巴組織類 似于哺乳動(dòng)物的粘膜淋巴組織(MALT)，它存在于蛙的整個(gè)小腸區(qū)。GALT可作為腸中的抗 原進(jìn)入組織細(xì)胞的第一道防線。(4)腎、肝臟和骨髓：腎是魚類和兩棲類的主要淋巴器官。 但到了羊膜動(dòng)物的賢，這種功能便退化。在無后兩棲類中.腎和肝在個(gè)體發(fā)育中是最早出現(xiàn) B細(xì)胞的場所。事實(shí)上各種脊椎動(dòng)物的腎都有早期分化的血細(xì)胞、淋巴樣細(xì)胞和韶樣細(xì)腦。 骨髓雖然最早出現(xiàn)于兩棲類，但在兩棲類中的免疫功能還有待澄清。在美洲豹虹成體中有骨

8、 髓淋巴樣組織，但在爪蟾中骨髓就更為原始，股骨的骨髓只是嗜中性粒細(xì)胞分化的主要場所。 由此可見至少是骨髓的功能在兩棲類中還很不完善。二、無脊椎動(dòng)物與脊椎動(dòng)物淋巴組織進(jìn)化的比較無脊椎動(dòng)物中除了紐形動(dòng)物、環(huán)節(jié)動(dòng)物有腸系淋巴組織，星蟲動(dòng)物(Sipunculid)有NK細(xì) 胞外，沒有發(fā)現(xiàn)元脊椎動(dòng)物中有淋巴樣器官。自然在無脊椎動(dòng)物中也沒有發(fā)現(xiàn)抗體分子，沒 有MHC。在較高等的無脊椎動(dòng)物中如原素動(dòng)物，已有MHC抗原的某些功能表現(xiàn)，有混合 淋巴細(xì)胞反應(yīng)。在脊椎動(dòng)物中出現(xiàn)了免疫淋巴組織和器官，而且可以看到隨著動(dòng)物的進(jìn)化這些免疫組織 器官也表現(xiàn)出從低等到高等的發(fā)展(圖121)。GALT組織在最低等的脊椎動(dòng)物中已

9、經(jīng)出現(xiàn)。 到軟骨魚類以后才相繼出現(xiàn)胸腺和脾臟，到無尾兩棲類出現(xiàn)骨髓。當(dāng)然這種原始的骨髓組織 的免疫功能還值得研究。在爬行類與鳥類的部分類群中，如蛇和蜥蜴有淋巴結(jié)樣的組織，有 些淋巴結(jié)樣的組織，但雞沒有。它們有特殊的淋巴組織，即法氏囊。哺乳動(dòng)物才出現(xiàn)淋巴結(jié) 及完整的淋巴系統(tǒng)。三、脊椎動(dòng)物淋巴細(xì)胞和分子的進(jìn)化與無脊椎動(dòng)物相比較，脊椎動(dòng)物在重要的免疫細(xì)胞和分子方面進(jìn)化有幾個(gè)突出的特點(diǎn)： 從最低等的脊椎動(dòng)物圓口綱使出現(xiàn)淋巴細(xì)胞；從最低等脊椎動(dòng)物圓口綱使出現(xiàn)了抗體 IgM，隨著進(jìn)化同種異型抗體種類不斷增多；在脊椎動(dòng)物中出現(xiàn)混合淋巴細(xì)胞反應(yīng)和細(xì)胞 毒性反應(yīng)，表明T細(xì)胞的功能在很低等的脊椎動(dòng)物中便已出現(xiàn)；當(dāng)

10、脊椎動(dòng)物發(fā)展到高級 階段才出現(xiàn)MHC分子(圖122)。這些進(jìn)化過程中出現(xiàn)的分子雖然不一定都是來自共同的 祖先，但在脊椎動(dòng)物進(jìn)化上總的方向是向最高等最完善的功能發(fā)展。1. MHC的進(jìn)化主要組織相容性復(fù)合體(MHC)是具有高多態(tài)性的。MHCI類抗原蛋白是由MHC基因 編碼的一條重鏈及另外染色體上基因編碼的8 2微球蛋白組成的，是CTL的靶分子。MHC II類抗原蛋白是由MHC基因編碼的異源二聚體，表達(dá)在B細(xì)胞、吞噬細(xì)胞、樹突細(xì)胞及 活化的T細(xì)胞上，是Th細(xì)胞的靶分子(見第六章)。關(guān)于MHC的起源有許多假說。其中重 要的一種假說認(rèn)為原始的類似MHC分子可能是與MHCII8鏈類似的同源二聚體。MHC

11、II的a鏈?zhǔn)呛髞磉M(jìn)化發(fā)展而來的。而MHCI是在MHCIa 8出現(xiàn)之后才出現(xiàn)的。它 是由MHCIa 8基因之間外顯子飄移而產(chǎn)生的。MHC是在脊椎動(dòng)物進(jìn)化到兩棲類才開 始出現(xiàn)的，但又不是以后各種動(dòng)物中都相繼隨著進(jìn)化而出現(xiàn)(圖122)。在無頜類(Agnatha)圓口綱的八目鰻(Hagfish)有混合淋巴細(xì)胞反應(yīng)(MLR)，從而推斷有MHC 功能的存在。并且認(rèn)為在八目鰻中有些淋巴樣細(xì)胞對同種異型的決定簇有誘導(dǎo)增殖的應(yīng)答作 用。在八目鰻的研究中也表明存在著刺激和應(yīng)答的淋巴細(xì)胞群。它具有Ig+細(xì)胞，這主要 是一些外周淋巴細(xì)胞及應(yīng)答細(xì)胞。但不清楚這些應(yīng)答細(xì)胞是否為依賴于MHC的B細(xì)胞的應(yīng) 答。圓口綱動(dòng)物對組

12、織移植排斥反應(yīng)很慢，有人認(rèn)為是缺乏MHC成分的表現(xiàn)。在軟骨魚綱 和真骨魚綱中MHC的情況還不很清楚。進(jìn)化到兩棲類才肯定了 MHC的存在。然而MHC 的結(jié)構(gòu)在兩棲類、鳥類和哺乳類中有很大的差別(圖123)。兩棲類MHC基因座位為XLA。 MHCI為單鏈，相對分子質(zhì)量4.0*1044.4*104，與其相連接的3 2微球蛋白還沒有確定。 MHcI至少有10個(gè)等位基因。MHcH由QP兩條鏈組成。編碼。鏈的至少有兩個(gè)基因， 編碼3鏈的至少有5個(gè)基因，而且去糖的3鏈比a鏈大，更具酸性。MHCII由30個(gè)等位 基因組成。在蟾蜍的蝌蚪中并無MHCI表達(dá)，這表明MHCI對蝌蚪的免疫系統(tǒng)的形態(tài) 發(fā)生并不是必不可少

13、的。在兩棲類中有很強(qiáng)的MLR和移植排斥反應(yīng)。已知在爬行綱中的大鱷魚(Carimans)、烏龜(Turtles)和蛇(Snakes)都有MLR，但是否有移 植排斥反應(yīng)還不清楚。在蜥蜴和蛇的研究中已證明可以進(jìn)行混合淋巴反應(yīng)的細(xì)胞能促使發(fā)生 細(xì)胞毒作用。蛇的實(shí)驗(yàn)證實(shí)：混合淋巴細(xì)胞反應(yīng)、急性移植排斥與細(xì)胞毒性的發(fā)生之間為正 相關(guān)。這些資料都表明爬行綱確實(shí)存在MHC。鳥綱中雞的MHC稱為B復(fù)合物，MHCI分子的基因座位BF編碼4.0*104 4.3*104 的重鏈，與1.2*104的3 2微球蛋白以非共價(jià)連接。它們表達(dá)在紅細(xì)胞和白細(xì)胞上。分子的 部分序列與哺乳動(dòng)物的MHCI類分子有同源性。BL基因座位上

14、的MHCII編碼3.0 xl04 的a鏈?zhǔn)侵槐磉_(dá)在B細(xì)胞和單核細(xì)胞上。而3鏈的3 13 2及穿膜區(qū)與人的HLA-D核酸序 列同源性達(dá)62%66%。此外雞的MHC分子還有第W類抗原即BG分子(相對分子質(zhì)量 3.1*l044.2*l04)。BG分子也是具有高多態(tài)性的抗原。BG只表達(dá)在紅細(xì)胞上，在MLR或 免疫移植排斥方而似無作用。MHC在哺乳動(dòng)物中最為完善，然而在各種哺乳動(dòng)物又有不同 的結(jié)構(gòu)，人和鼠的MHC詳見第六章。免疫球蛋白的進(jìn)化免疫球蛋白作為一類重要的免疫分子是在脊椎動(dòng)物中才開始出現(xiàn)的。在無脊椎動(dòng)物中還 沒有出現(xiàn)過任何免疫球蛋白分子。IgM是最早出現(xiàn)于低等的園口綱一些動(dòng)物中的免疫球蛋白 同種

15、型。但沒有其他同種型的免疫球蛋白的出現(xiàn)?？贵w的同種型在各綱進(jìn)化中有很大變化(表 121)。在圓口綱中已經(jīng)有T、B細(xì)胞異質(zhì)性的分化，有腸系淋出組織(GALT),沒有胸腺和脾臟 等淋巴組織，但有合成抗體的能力。這表明它們能對各種抗原決定簇作出應(yīng)答。八目鰻和七 鰓鰻(Lamprey )都能對羊紅細(xì)胞、噬菌體、人紅細(xì)胞等抗原作出應(yīng)答而產(chǎn)生相應(yīng)的抗體。這 些抗體有重鏈H，但沒有明確的輕鏈L。當(dāng)使用細(xì)菌(A.streptococcal)作為抗原免疫八目鰻時(shí)， 產(chǎn)生的抗體主要識(shí)別鼠李糖(rhamnose)。同樣抗原免疫哺乳動(dòng)物產(chǎn)生的抗體主要識(shí)別N2 烯葡糖胺。另外發(fā)現(xiàn)丑婆魚中的Ig分子兩條H鏈的相對分子質(zhì)量

16、并不相等。這表明雖然IgM 在整個(gè)脊椎動(dòng)物各綱都有，但它的分子組成、結(jié)構(gòu)與識(shí)別能力并不一樣。在有頜類的脊椎動(dòng) 物中IgM是最為保守的同種型抗體。軟骨魚綱中已開始出現(xiàn)脾和胸腺淋巴組織，這意味著 它們在產(chǎn)生抗體應(yīng)答的能力方面對能有所增強(qiáng)。然而這些抗體的親和人仍然很低。沒有其他 的抗體同種型出現(xiàn)。到硬骨魚綱，IgM就能形成4聚體及5聚體。而且多為5聚體。在鯉魚 的非自交系之間可以看到抗DNP交叉反應(yīng)的許多獨(dú)特型抗體。但還不清楚魚類中的抗獨(dú)特 型抗體是否與哺乳動(dòng)物的有相似的異質(zhì)性。在兩柄類的蟾蜍中，抗體分子進(jìn)化的表現(xiàn)是出現(xiàn) 了同種型的免疫球蛋白。在有尾兩棲類西美B(Axolotl)有 IgY，在無尾兩

17、棲類中有Ig重鏈的 3種同種型，即IgM. IgY和lgX。其中IgY可能類似于哺乳動(dòng)物的IgG； IgX可能類似與IgA。 它們分布于動(dòng)物的胃腸系統(tǒng)。無尾兩棲類對抗原的反應(yīng)包括有初應(yīng)答和再應(yīng)答。應(yīng)答反應(yīng)的 速度比魚類快，在高溫下會(huì)更快。爬行綱與兩棲綱的情況相似。鳥綱抗體的同種型為IgA和IgD。以在血液中含量較低， 在膽汁中含量較高。這種IgA能與人的IgA分泌片特異結(jié)合。因此認(rèn)為鳥綱的IgA是相當(dāng) 于哺乳動(dòng)物的IgA。但是鳥綱的IgA多樣世與哺乳動(dòng)物IgA的多樣性有不同的基因表達(dá)方式； 鳥綱中的雞、火雞和鳥類免疫球蛋白L鏈的同種型以入鏈為主。哺乳動(dòng)物的大鼠，小鼠Ig 的L鏈的同種型則以K鏈

18、同種型為主(約占95%)。而反芻類動(dòng)物Ig的L鏈又以入同種型為 主。最原始的無尾兩棲類中L連的氨基酸序列與哺乳動(dòng)物K鏈順序有40%60%的同源性， 與Y鏈有32%36%的同源性。脊椎動(dòng)物免疫球蛋白的合成與同種型的進(jìn)化在前面表12-1 中已有總結(jié)。免疫球蛋白基因表達(dá)方式的進(jìn)化Ig基因的進(jìn)化：Ig基因可能是通過兩種方式進(jìn)化的。一是通過多倍體倍增的方式。 在染色體分裂失敗時(shí)，便會(huì)發(fā)生染色體數(shù)加倍。倍增的基因拷貝位于不同的染色體上，彼此 之間不連鎖。第二種方式可能是串聯(lián)倍增(tadem duplication)。在同一染色體上的一段DNA 發(fā)生倍增。倍增的基因拷貝位于原基因附近，與原基因緊密連鎖(圖1

19、24)。這種倍增的結(jié) 果會(huì)使基因表達(dá)的肽鏈比原來的加長。如此就可能從原始的一個(gè)免皮球蛋白基因的功能區(qū)， 通過串聯(lián)倍增而產(chǎn)生有多功能區(qū)的一條Ig基因。Ig基因再特化出一些不同的區(qū)域而表達(dá)為 Ig鏈的可變區(qū)(V)和恒定區(qū)(C)。V區(qū)基因可能經(jīng)過多次多倍體倍增和串聯(lián)倍增而產(chǎn)生L鏈的 同種型和基因重排而發(fā)生的多樣性。C區(qū)也可能通過串聯(lián)倍增而產(chǎn)生H鏈的同種型及V區(qū) 的多樣性。但也有些證據(jù)表明Ig重鏈同種型是每個(gè)鏈上的功能區(qū)獨(dú)立進(jìn)化而來的，不是整 條鏈進(jìn)化的結(jié)果。因?yàn)樵谶M(jìn)化過程中選擇壓力不一致，而表現(xiàn)為恒定區(qū)中CH1 CH4的保 守性不一，其中CH4區(qū)的保守性最強(qiáng)。Ig基因結(jié)構(gòu)與多樣性的表達(dá)方式的進(jìn)化：從

20、Ig的重鏈VH區(qū)基因結(jié)構(gòu)上看脊椎動(dòng)物 之間的差別很少。它們都L前面的先導(dǎo)序列，CDRl, CDR2，CDR3以框架FRl和FR2間隔 排列的結(jié)構(gòu)(見第三章)。只有一個(gè)區(qū)別是在先與序列的上游近5端8聚體(octamer)和TATA 盒序列結(jié)構(gòu)低等軟骨魚類鯊魚中不存在。但3端的7聚體(heptamer)與9聚體(monomer)在 各綱的IgVH中都存在。這意味著基因組中D和J區(qū)在各種之間是保守的(圖125)。 雖然上述基因結(jié)構(gòu)區(qū)域在脊椎動(dòng)物之間有保守性，然而這些基因在胚系DNA上的排列和表達(dá)多樣性方式在脊椎動(dòng)物的不同進(jìn)化階段上表現(xiàn)出很大差別。軟骨魚中的鯊 魚，Ig重鏈基因有數(shù)以100計(jì)的V、D、

21、J和C組成的基因簇，而且除C|J之外無同種型。 基因重排只發(fā)生在簇內(nèi)而不能在簇與簇間發(fā)生基因重排。因此大大減少了基因表達(dá)的多樣 性。無尾兩棲類的蟾蜍中有許多VH基因家族，每個(gè)家族包括許多單獨(dú)的功能基因(130 個(gè)/家族)。與鯊魚不同的是，在這里D、J和C基因是與VH家族分開而獨(dú)立地排列在胚系 DNA上(圖126)。因此表達(dá)的多樣性會(huì)比前者多，并有同種型。然而一個(gè)VH家族內(nèi)的基 因片段之間非常類似，并有許多假基因，可見這類基因結(jié)構(gòu)表達(dá)的多樣性也受到很大地限制。 估計(jì)基因表達(dá)的多樣性約5*1045*105。兩棲類中體細(xì)胞突變對多樣性的影響很少，多樣 性主要來自胚系基因重排。爬行綱與兩棲綱相似。鳥綱的免疫球蛋白重鏈基因還不是很清楚。輕鏈入中至少有25 個(gè)V入L假基因，一個(gè)有V入L功能的基因。J、C基因各有一個(gè)獨(dú)立地排列在胚系上?；?重排發(fā)生在個(gè)體發(fā)育的早期，而且只有一種主要類型重排。所以鳥類Ig多樣性是來自體細(xì) 胞基因轉(zhuǎn)換，以假基因?yàn)槟０瀹a(chǎn)生重排基因的變異體。這種轉(zhuǎn)換主要發(fā)生在鳥類的淋巴器官 法氏囊中?？梢娪审w細(xì)胞突變來表達(dá)Ig分子多樣性的機(jī)制是從鳥類開始的。而進(jìn)化到哺乳 動(dòng)物以后，所