高分子藥用控釋及緩釋載體材料特點及在高血壓治療中的應(yīng)用匯總

1、www. crter .org藥用高分子載體材料分類聚乳酸及其共聚物、聚酸酢及其共聚物、聚乙烯醇、聚 瞬睛、聚磷酸酯、多肽與氨基酸類聚合物等國用高分子;產(chǎn)體材料合成高分子材料復(fù)合高分子材料二元復(fù)合藥物緩釋材料（如殼聚糖和海藻酸鈉復(fù)合、絲素 蛋白與明膠復(fù)合、海藻酸鈉和甲基纖維素復(fù)合等卜三元復(fù)合藥物緩釋材料（如葡甘聚糖、殼聚糖和聚乙烯醇共混、 殼聚糖/聚乳酸/蒙脫復(fù)合、殼聚糖-甘油-絲素共混等）陳瑤，女，1975年生， 遼寧省人，大連醫(yī)科大學(xué) 畢業(yè)，副主任醫(yī)師，主要 從事高血壓、冠心病等老 年心血管病研究。中圖分類號:R318文獻標(biāo)識碼：B文章編號：2095-4344（2016）43-06530-

2、07稿件接受：2016-08-22中國組織工程研究第20卷第43期 2016-10-21出版Chinese Journal of Tissue Engineering Research October 21, 2016Vol.20, No.43學(xué)術(shù)探討高分子藥用控釋及緩釋載體材料特點及在高血壓治療中的應(yīng)用陳 瑤（遼寧省金秋醫(yī)院心內(nèi)科，遼寧省沈陽市110002）引用本文：陳瑤.高分子藥用控釋及緩釋載體材料特點及在高血壓治療中的應(yīng)用J.中國組織工程研究，2016, 20（43）:6530-6536.DOI: 10.3969/j.issn.2095-4344.2016.43.021ORCID: 00

3、00-0002-8971-8072（陳瑤）文章快速閱讀:文題釋義：緩釋制劑：緩釋制劑是將藥物與高分子載體以物理或化學(xué)方法結(jié)合，使藥物在釋放介質(zhì)中緩慢地非恒速釋放，以便長時間保持治療所需藥物濃度而達到長效作用的一類制劑?？蒯屩苿菏撬幬锿ㄟ^控釋衣膜在預(yù)定的時間內(nèi)定時、定量、勻速地向外釋放的一種劑型?？蒯屩苿┏?了具有緩釋制劑的優(yōu)點外，還擁有較緩釋制劑更為平穩(wěn)的血藥濃度，而且控釋制劑能夠通過控制藥物溶出的區(qū)域和時機實現(xiàn)藥物的靶向釋放和目的釋放。摘要背景：高分子載體材料是藥物緩釋及控釋制劑的重要組成部分，也是影響藥效的主要因素，了解適合不同藥物的藥物載體材料，有助于達到理想的藥物控制釋放效果。目的：

4、闡述藥用高分子載體材料的特點，分析緩釋及控釋制劑在高血壓治療中應(yīng)用。方法：檢索PubMed數(shù)據(jù)庫和萬方數(shù)據(jù)庫，中文檢索詞為“高分子；緩釋材料；控釋材料；殼聚糖；環(huán)糊精；絲素蛋白；聚酸酊；聚乳酸”英文檢索詞為Polymers ； sustained-release material ；controlled-release material ； chitosan ； cyclodextrin ； Silk fibroin ； Poly acid anhydride ； Polylactic acid ”, 納入文獻時間限定為 2006至2015年。按納入排除標(biāo)準(zhǔn)選擇 30篇文獻進行分析；通過檢索萬

5、方數(shù)據(jù) 庫分析國內(nèi)2010至2015年緩釋及控釋制劑在高血壓治療中的應(yīng)用趨勢。結(jié)果與結(jié)論：作為藥物釋放載體的高分子材料，應(yīng)當(dāng)具備無毒或低毒，良好的生物相容性和生物降解性等基本條件，可以分為天然高分子載體材料（如多糖類、蛋白質(zhì)類材料）和合成高分子載體材料（如聚乳 酸、聚酸酊、多肽與氨基酸類聚合物等材料），近年出現(xiàn)高分子復(fù)合材料能夠克服單一材料的缺點，拓寬了緩釋載體的范圍，有很大的研究空間。盡管目前針對緩、控釋藥物的研制已取得了可喜的成果，但 還未能完全達到高效、速控甚至智能化的要求；萬方數(shù)據(jù)庫收錄緩釋及控釋片治療高血壓的文獻數(shù)量 從2010至2015年逐年上升，說明臨床上高血壓治療中緩釋及控釋片

6、的應(yīng)用逐年普及，報道較多的有 硝苯地平緩釋或控釋片、非洛地平緩釋片和美托洛爾緩釋片。關(guān)鍵詞：生物材料；緩釋材料；高分子材料；緩釋材料；控釋材料；殼聚糖；環(huán)糊精；絲素蛋白；聚酸酊；聚乳酸 主題詞：遲效制劑；高血壓；組織工程6530P.O. Box 10002, Shenyang110180 HYPERLINK http:/www.CRTER.org www.CRTER.orgChen Yao, Associate chief physician, Department of Cardiology, Jinqiu Hospital of Liaoning Province, Shenyang 11

7、0002, Liaoning Province, ChinaProperties of sustained-release and controlled-release polymeric materials and application in the treatment of hypertensionChen Yao (Department of Cardiology, Jinqiu Hospital of Liaoning Province, Shenyang 110002, Liaoning Province, China)AbstractBACKGROUND: Polymeric m

8、aterial, an important carrier used in the sustained-release and controlled-release system, is a major factor influencing drug efficacy; so understanding of different carrier materials contributes to obtain an ideal control-released effect.OBJECTIVE: To clarify the characters of medical polymeric mat

9、erials, and analyze their application in the sustained-release and controlled-release system in the treatment of hypertension.METHODS: An online research was performed in databases of PubMed and WanFang for relative literatures published from 2006 to 2015 using the keywords ofpolymers; sustained-rel

10、ease material; controlled-releasematerial; chitosan; cyclodextrin; ilk fibroin; poly acid anhydride; polylactic acid“in Chinese and English,respectively. Totally 30 literatures were enrolled for analysis based on the inclusion and exclusion criteria. Analyzing the application tendency of sustained-r

11、elease and controlled-release system in the treatment of hypertension was conducted by retrieving WanFang database between 2010 and 2015 in China.RESULTS AND CONCLUSION:Polymeric materials used for release carriers should be non-toxic or lowtoxic and hold good biocompatibility and biodegradability,

12、including natural polymeric materials (polysaccharides and proteins) and synthetic polymeric materials (polylactic acids, polyanhydrides, polypeptides and amino acids). These new polymeric materials overcome some shortcomings of the single material and expand the range of controlled-release carriers

13、 showing a light application prospect. Studies on the sustained-release and controlled-release system have achieved satisfactory outcomes, but questions of efficiency, speed-control and intelligentization remain to be resolved. The number of literatures related to the application of sustained-releas

14、e and controlled-release system in the treatment of hypertension in WanFang database between 2010 and 2015 are increased gradually, suggesting that the sustained-release and controlled-release drugs have become popular in the hypertension treatment.Nifedipine sustained-release or control-release tab

15、lets, felodipin sustained-release tablets and metoprolol sustained-release tablets are commonly used.Subject headings:Delayed-Action Preparations; Hypertension; Tissue Engineering陳瑤.高分子藥用控釋及緩釋載體材料特點及在高血壓治療中的應(yīng)用Cite this article: Chen Y. Properties of sustained-release and controlled-release polymeric

16、 materials and application in the treatment of hypertension. Zhongguo Zuzhi Gongcheng Yanjiu. 2016;20(43):6530-6536.0 引言 Introduction傳統(tǒng)的給藥方式藥物使用效率低，血藥濃度不穩(wěn)定，容易引起毒副作用， 并且血藥濃度隨著人體新陳 代謝而快速衰減導(dǎo)致用藥頻繁，患者的依從性差，同時藥物對病灶組織和正常組織無選擇性，所以經(jīng)常不能達到預(yù)期的治療效果。為解決以上問題，能較長時 間維特體內(nèi)有效的藥物濃度、充分發(fā)揮藥物功效的緩 釋制劑和控釋制劑成為研究熱點1-3。緩釋制劑是將藥物與

17、高分子載體以物理或化學(xué)方 法結(jié)合，使藥物在釋放介質(zhì)中緩慢地非恒速釋放，以 便長時間保持治療所需藥物濃度而達到長效作用的一 類制劑。緩釋制劑具有以下特點：減少服藥次數(shù)， 減少用藥總劑量：一般緩釋制劑與相應(yīng)的普通制劑比 較，給藥頻率大約能減少一半；保持平穩(wěn)有效的血 藥濃度，避免常規(guī)制劑容易出現(xiàn)的峰谷波動現(xiàn)象，提 高了藥物的安全性；減少藥物的胃腸道不良反應(yīng)?？蒯屩苿┦撬幬锿ㄟ^控釋衣膜在預(yù)定的時間內(nèi) 定時、定量、勻速地向外釋放的一種劑型。控釋制劑 除了具有緩釋制劑的優(yōu)點外，還擁有較緩釋制劑更為 平穩(wěn)的血藥濃度，而且控釋制劑能夠通過控制藥物溶 出的區(qū)域和時機實現(xiàn)藥物的靶向釋放和目的釋放，具有廣闊的臨床應(yīng)

18、用前景。高分子藥物載體是藥物緩釋制劑及控釋制劑的重要組成部分，也是影響藥效的主要因素，了解適合不同藥物的藥物載體材料，有助于達到理想的藥物控 制釋放效果。研究證實血壓的變異性與靶器官的損害 程度密切相關(guān)，無論短時或長時血壓波動均可影響血 管調(diào)節(jié)功能，因此，高血壓的治療要求具有穩(wěn)定的血 藥濃度，所以緩釋制劑及控釋制劑在高血壓的治療中 應(yīng)用較多。本文介紹常用的幾類高分子藥用控釋及緩 釋載體材料，并闡述緩釋及控釋制劑在高血壓治療中 的應(yīng)用和發(fā)展。6531ISSN 2095-4344 CN 21-1581/R CODEN: ZLKHAHCRTER .org陳瑤.高分子藥用控釋及緩釋載體材料特點及在高血

19、壓治療中的應(yīng)用6532P.O. Box 10002, Shenyang110180 HYPERLINK http:/www.CRTER.org www.CRTER.org資料和方法Data and methods資料來源由作者應(yīng)用計算機在2016年7月進行檢索，檢索數(shù)據(jù)庫為 PubMed數(shù)據(jù)庫和萬方數(shù)據(jù)庫， 中文檢索詞為“高分子；緩釋材料；控釋材料；殼聚糖； 環(huán)糊精；絲素蛋白；聚酸酎；聚乳酸”英文檢索詞為“Polymers ; sustained-release material ; controlled-release material ; chitosan ； cyclodextrin ；

20、 Silk fibroin ； Poly acid anhydride ; Polylactic acid ;: 以上檢索詞組合檢索。納入文獻時間限定為2006至2015 年。納入及排除標(biāo)準(zhǔn)納入標(biāo)準(zhǔn)：文章與緩釋或控釋藥物載體材料相關(guān)；納入新型載體材料研發(fā)的動 物實驗及基礎(chǔ)研究；相似研究選擇近年發(fā)表、設(shè)計 嚴(yán)謹?shù)奈墨I。排除標(biāo)準(zhǔn)：臨床應(yīng)用類文獻；基礎(chǔ) 研究中偏重載體材料的藥代動力學(xué)或化學(xué)基礎(chǔ)類文 獻；綜述、循證醫(yī)學(xué)等二次文獻；重復(fù)性研究、 陳舊文獻。文獻提取 初檢得到1 058篇文獻，其中中文文獻 489篇，英文532篇，閱讀文題篩選190篇，進一步閱 讀摘要排除重復(fù)及不符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻 131

21、篇，剩余 59篇查閱全文，納入30篇進行綜述。流程圖見 圖1。結(jié)果 Results高分子緩釋制劑載體材料高分子藥物載體材料需要無毒，并備良好的生物相容性和可降解性，可分 為天然高分子載體材料(如多糖類、蛋白質(zhì)類材料)和合 成高分子載體材料(如聚乳酸、聚酸酎、多肽與氨基酸 類聚合物等材料)，近年出現(xiàn)了復(fù)合高分子載體材料。天然高分子載體材料天然高分子安全無毒，具有優(yōu)良的生物相容性和易生物降解特性，無細胞毒 性，作為藥物載體材料得到了廣泛應(yīng)用，不過天然高 分子材料也具有力學(xué)性能及加工性能差的缺陷。殼聚糖及其衍生物：殼聚糖是天然存在的唯一堿 性多糖，具有良好的生物相容性和可降解性，還有降 血壓、抗菌抗

22、腫瘤特性，不過單純的殼聚糖作為載體 材料效果不是非常理想，所以大都是將殼聚糖與其它 材料復(fù)合在一起，以獲得綜合性能優(yōu)異的載體材料。 殼聚糖可以通過化學(xué)交聯(lián)、靜電吸附等方法制成納米 粒子、微球、片、膜、凝膠等體系包載藥物，起到緩 釋作用，目前已經(jīng)有很多藥物利用殼聚糖及其衍生物 作為載體材料制備了緩釋制劑，一般藥物中有法莫替 丁、口引喋美辛、阿司匹林、三七總皂昔、卡托普利等， 抗癌藥物有5-氟尿喀嚏、阿霉素、順柏、紫杉醇等， 蛋白質(zhì)類藥物有胰島素、干擾素等，一些基因類藥物 也應(yīng)用殼聚糖及其衍生物為載體。安世昌等4以離子凝膠法制備殼聚糖微球，制備 了能良好緩釋蛋白類藥物的殼聚糖納米微球聚乳酸-羥基乙

23、酸/納米羥基磷灰石復(fù)合支架，體外實驗顯示該 支架材料形態(tài)好，強度和降解速率合適，對牛血清蛋 白有良好的緩釋作用。劉峰等5以殼聚糖和三聚磷酸鈉(tripolyphosphate)為原料，采用離子交聯(lián)法成功制 備了具有良好緩釋能力的負載骨形態(tài)發(fā)生蛋白2的的殼聚糖納米球。高婷婷6則對殼聚糖進行化學(xué)改性，合 成制備出具有溫敏性的羥丁基殼聚糖水凝膠，探究了 羥丁基殼聚糖水凝膠作為胰島素緩釋載體的可行性。 以上研究均證實了殼聚糖及其衍生物作為藥物緩釋載 體材料是可行的。環(huán)糊精及其衍生物：環(huán)糊精的結(jié)構(gòu)圖見 圖27,是 一種環(huán)狀低聚糖的總稱，其中分子中含有6, 7和8個葡 萄糖單元的分別稱為“，僑口丫-環(huán)糊精

24、，其中作為緩釋 載體材料最常用的是伊環(huán)糊精。約賽8制備了一種竣 甲基殼聚糖(CMC)和竣甲基-伊環(huán)糊精(CM3 -CD)納米 粒，可作為藥物緩釋體系靶向遞送抗癌藥物。姜升陽 等9以羥丙基-伊環(huán)糊精(HPC)及聚乙二醇(PEG)為基 質(zhì)制備硝苯地平骨架緩釋片， 在模擬胃液(pH 1.2)試驗 中5 h累積釋放率僅為36.4%,可延長硝苯地平的體外 釋放時間及提高硝苯地平的生物利用度。楊黎燕等10采用共沉淀法制備了茶堿部糊精聚合物微球，其體外 釋藥規(guī)律符合一級釋放方程和Korsmeyer-Peppas模型方程，具有一定緩釋效果。絲素蛋白：絲素蛋白穩(wěn)定無毒、廉價易得，具有 良好的可降解性和生物相容性

25、等特點，而且其可塑性 強，可制成粉、膜、纖維、凝膠等，因此絲素蛋白是 一種優(yōu)良的藥物緩釋載體材料。葉漫文等11以京尼平為交聯(lián)劑，應(yīng)用無機乳化交聯(lián)法制備緩釋牛血清白蛋 白的絲素蛋白-殼聚糖微球，該微球的載藥率為 (1.25 811)%, 21 d 的累積釋放率為(75.2 =2.53)%。 李娟12開發(fā)了一種新穎的方法，使絲素蛋白在特定條 件下通過自組裝形成具有規(guī)整結(jié)構(gòu)的蛋白基納米微球 和多孔支架材料，明顯延長了藥物的釋放時間。王娟13 采用離子誘導(dǎo)法制備了柞蠶絲素蛋白微球，這種微球 的細胞相容性良好，能夠支持細胞的生長和增殖；載 阿霉素藥物微球具有藥物緩釋作用，在給藥3d后仍然抑制癌細胞的生長

26、，而對正常成纖維細胞影響不明顯。陳瑤.高分子藥用控釋及緩釋載體材料特點及在高血壓治療中的應(yīng)用300緩釋片OHn-6. 瘠糊精OH圖2環(huán)糊精結(jié)構(gòu)圖n-7. 阿糊精n-8. 丫 .環(huán)糊精79.89%18.79%圖4 不同種類緩釋片治療高血壓的文獻分析0.74%3.09%I1硝苯地平緩釋片|1非洛地平緩釋片E美托洛爾緩釋片卡托普利緩釋片底E其他67.49%250200150100500匚二控釋片口緩釋+控釋片140120100806040200硝苯地平緩釋片 非洛地平緩釋片 美托洛爾緩釋片201020112012201320142015www. CRTER .orgG73-環(huán)糊精G3G6G52010

27、20112012201320142015圖3 萬方數(shù)據(jù)庫2010至2015年收錄緩釋及控釋片治療高血壓 的文獻數(shù)量合成高分子載體材料天然高分子藥物載體材料具有優(yōu)良的生物相容性，但其力學(xué)性能和加工性能 較差，而合成高分子藥物載體材料則可以彌補天然材 料所存在的缺點，在藥物緩釋載體材料領(lǐng)域得到廣泛 應(yīng)用。目前常用的合成高分子藥物載體材料有聚乳酸 及其共聚物14-15、聚酸酎及其共聚物、聚乙烯醇、聚 瞬睛、聚磷酸酯、多肽與氨基酸類聚合物等（表1）。復(fù)合高分子緩釋藥物載體在單一的聚合物用而限制了臨床應(yīng)用，所以對這些載體材料進行一定的 改性進而改善其性能是非常必要的。目前常用的方法 是將2種或多種聚合物

28、使用接枝、交聯(lián)或共混等法復(fù)合 在一起，彌補材料的缺點，發(fā)揮優(yōu)勢，以獲得性能更 優(yōu)良的復(fù)合高分子緩釋藥物載體。何眉L等16制備了復(fù)合異煙腓、利福平、比嗪酰胺 的聚乳酸-羥基乙酸緩釋微球，體外緩釋試驗顯示微球圖5 萬方數(shù)據(jù)庫2010至2015年收錄3種緩釋片治療高血壓的文獻數(shù)量比較緩釋前12 d左右，3種藥物的累計緩釋度均超過了 50%,第12天后3藥的緩釋基本趨于穩(wěn)定，3種藥物緩 釋到50 d時均大于10倍MIC,提示聚乳酸-羥基乙酸微 球具有優(yōu)良的載藥及藥物緩釋效果，是一種理想的復(fù) 合抗結(jié)核藥物緩釋系統(tǒng)。楊桔17將聚乳酸-羥基乙酸共聚物（PLGA）微球與 P（NIPAAm-co-Aam）溫敏凝

29、膠復(fù)合構(gòu)建了新型可控的 PLGA微球/P（NIPAAm-co-Aam）水凝膠復(fù)合緩釋制劑 以牛血清白蛋白（BSA）為模型藥物，制備了包封率較高 且緩釋效果較好的BSA微球。Fukuda等18的實驗發(fā)現(xiàn) 以殼聚糖、黃原膠制備復(fù)合緩釋載體，對馬來酸氯苯 那敏的緩釋可持續(xù)12 h,且不受溶液pH值和緩沖溶液 影響。以上研究均證實高分子復(fù)合材料作為緩釋載體 的可行性，而且復(fù)合材料拓寬了緩釋載體的范圍，有 很大的研究空間。6533ISSN 2095-4344 CN 21-1581/R CODEN: ZLKHAH陳瑤.高分子藥用控釋及緩釋載體材料特點及在高血壓治療中的應(yīng)用表1常用的合成高分子藥物緩釋載體材

30、料介紹材料分類制劑種類負載藥物合成方法或制備工藝聚乳酸及其共聚物如聚乳酸（PLA）、聚乳酸-羥基乙酸共聚物微球多肽、蛋白類藥物、抗溶劑揮發(fā)法、噴霧干燥（PLGA）、聚e-己內(nèi)酯和聚乳酸-聚乙二醇共納米粒腫瘤藥物、抗生素、麻法、相分離法聚物（PLA-PEG）、星形聚乳酸（sPLA）等凝膠醉藥、抗瘧疾及止喘藥緩釋支架 等聚酸酢及其共聚物聚酸酢P（CPP-SA）、聚1 , 3-雙（對竣基苯氧微球抗生素、胰島素、抗腫壓膜成型、熔融成型、溶基）丙烷謨二酸P（CPP-SA）、聚（富馬酸-葵二緩釋片瘤藥物、多肽等劑澆鑄、微粒化酸）P（fa-SA、聚（芥酸二聚體-葵二酸）微粒P(EAD-SA)等水凝膠聚乙烯醇

31、聚乙烯醇（PVA）膜中藥、消炎藥等溶液流延法、熔融擠出法凝膠等聚瞬晴氨基聚瞬晴緩釋片類固醇類藥物、麻醉藥、溶劑揮發(fā)法、噴霧干燥烷氧基聚瞬晴微球消炎藥、胰島素等法、乳化揮發(fā)法等凝膠聚磷酸酯聚磷酸酯（PPE）緩釋片蛋白類藥物、抗腫瘤藥開環(huán)聚合法、磷酰縮聚法膜物多肽與氨基酸類聚合物聚氨基酸、假性氨基酸、氨基酸-非氨基酸共抗腫瘤藥物聚物表2海藻酸鹽作為藥物控釋載體材料的應(yīng)用作者載體材料制劑負載藥物制備方法控釋結(jié)果趙志娟阿海藻酸鈣/殼聚糖微球牛血清白蛋白雙乳法在模擬胃液中4 h的釋放量為43%,在模擬腸液中4 h 基本釋放完全，起到了靶向釋藥的目的張銀葉等20海藻酸鈉/琉基化 果糖-殼聚糖水凝膠牛血清白

32、蛋白交聯(lián)pH值1.2時的釋放率很低，只有6%-10% ; pH值6.8和7.4時的釋放率迅速提高，實現(xiàn)了 pH控制釋放王旭21介孔硅-海藻酸鈉/ 殼聚糖凝膠球口引噪美辛嫁接法成功實現(xiàn)了在胃腸道中對藥物的 pH控制釋放宋策等陽海藻酸鈉-多聚賴 氨酸納米粒DNA乳糖化改性修飾乳糖化修飾海藻酸鈉-多聚賴氨酸納米粒-DNA具有 一定肝靶向性Zhang 等23海藻酸鈉/殼聚糖微球胰島素-保護胰島素免于被胃液破壞，并起到緩釋作用Nagarwal 等24海藻酸鈉/殼聚糖微球5-氟尿嗒咤雙乳法沒有暴釋，穩(wěn)定控制釋放高分子控釋制劑載體材料藥物控制釋放就是將負載在高分子聚合物材料上的藥物按一定的濃度和一 定的速率

33、緩慢釋放得到環(huán)境中，使血藥濃度長時間恒 定維持在有效濃度范圍。與緩釋制劑相比，控釋制劑 更側(cè)重控制藥物的靶向釋放和目的釋放?？捎米魉幬?控釋材料的高分子材料有很多，比如膠原、海藻酸鈉、 淀粉、纖維素衍生物等天然高分子材料，聚酯、聚醒、聚酰胺等人工合成高分子材料。藻酸鹽海藻酸是一種線性的天然大分子多糖 材料，分子鏈上含蝮基及羥基，可與二價金屬交聯(lián)形 成凝膠，通過選擇海藻酸鹽的類型、包覆劑與賦形劑 制備海藻酸鹽載藥基體，可以使 DNA、蛋白質(zhì)、肽等 類藥物釋放時間得以控制（表2） o聚氨酯 聚氨酯（PU）是由多元醇、小分子擴鏈 劑與異氟酸酯聚合形成的共聚物，具有良好的生物相容性和優(yōu)良的物理機械性能

34、。將聚氨酯彈性體浸在藥 物的水溶液中可以制成聚氨酯水凝膠，作為藥物控釋 載體。在聚氨酯水凝膠上接枝或者利用互穿網(wǎng)絡(luò)接上 一些特殊的官能團，可制成溫度敏感型聚氨酯水凝膠 或pH值敏感型聚氨酯水凝膠。王素軍25成功制備基于 HO-P（LA-co-PDO）-OH 的聚氨酯，其形狀記憶溫度在 體溫37 C左右；王孝娟26采用層層自組裝技術(shù)，以聚 胺聚氨酯（PUA）和聚苯乙烯磺酸鈉（PSS）為囊壁材料， 制備出具有可逆溫度響應(yīng)性的微膠囊，具有pH/溫度雙 重智能響應(yīng)性，而且緩釋效果明顯。以上研究結(jié)果說 明聚氨酯在藥物控釋醫(yī)學(xué)領(lǐng)域具有廣泛的應(yīng)用前景。6534P.O. Box 10002, Shenyang

35、110180 HYPERLINK http:/www.CRTER.org www.CRTER.orgwww. CRTER .org陳瑤.高分子藥用控釋及緩釋載體材料特點及在高血壓治療中的應(yīng)用其他甲基丙烯酸酯和甲基丙烯酸共聚物為溶 解型聚合物，主要用于口服藥物控釋材料，根據(jù)溶解 性的不同，藥物可在胃、腸、組織或血液中靶向釋放。 一些非生物降解型聚合物也可作為藥物控釋載體材 料，如聚丙烯酰胺類水凝膠，有研究者制備了一種納 米聚N -異丙基丙烯酰胺水凝膠控釋材料，可磁控遠程 控制藥物釋放27。不過非生物降解型聚合物不能降解， 所以應(yīng)用不廣泛28。還有一些可生物降解的共聚物， 如不同單體聚合物互相結(jié)合

36、，取長補短，獲得性能更 全面的新的藥物控釋材料，也是未來的發(fā)展方向29-30。 2.3 緩釋及控釋制劑在高血壓治療中的應(yīng)用高血壓的治療要求將血壓穩(wěn)定在目標(biāo)范圍內(nèi)，不能上下波動， 以免靶器官損害，因此患者需要服用長效的緩釋或控 釋降壓藥。近年來臨床緩釋或控釋降壓藥應(yīng)用比較廣 泛。為了分析緩釋或控釋降壓藥在國內(nèi)的臨床應(yīng)用， 應(yīng)用計算機檢索萬方數(shù)據(jù)庫2010至2015年的相關(guān)文獻，檢索文題包含“高血壓，緩釋”及“高血壓，控釋”的 文獻，分析緩釋及控釋制劑在高血壓治療中的應(yīng)用趨 勢，結(jié)果見圖3。萬方數(shù)據(jù)庫收錄緩釋及控釋片治療高 血壓的文獻數(shù)量從 2010至2015年逐年上升，2010年 111 篇,2

37、011 年 132 篇,2012 年 162 篇,2013 年226 篇， 2014年270篇，2015年279篇，說明臨床上高血壓治 療中緩釋及控釋片的應(yīng)用逐年普及，越來越多，所以 相應(yīng)的報道才會逐年增多。緩釋降壓制劑從圖3可知，萬方數(shù)據(jù)庫收錄緩釋片治療高血壓的文獻數(shù)量也是呈上升趨勢，不過至 2014年（180篇）2015年（173篇）基本持平,可能是與近2 年硝苯地平控釋片逐漸占領(lǐng)市場有關(guān)。檢索2010至2015年文題包含“高血壓，緩釋”的文 獻，得到809篇緩釋片治療高血壓的相關(guān)文獻，進一步分析，其中硝苯地平緩釋片 546篇（67.49%）,非洛地 平緩釋 片152篇（18.79%）,美

38、托 洛爾緩 釋片80篇 （9.89%）,卡托普利緩釋片25篇（3.09%）,其他緩釋片 占0.74%。從圖4可知，治療高血壓的緩釋片臨床上應(yīng) 用最多的是硝苯地平緩釋片、非洛地平緩釋片（商品名 波依定）和美托洛爾緩釋片（商品名倍他樂克），占文獻 總量的95% ,所以進一步分析近6年3種緩釋片相關(guān)文 獻的發(fā)表趨勢，能夠代表緩釋片在高血壓治療中的應(yīng) 用現(xiàn)狀。圖5可知，硝苯地平緩釋片相關(guān)文獻從2010年40篇，至2014年128篇逐年上升，2014年是2010 年的3倍，所以這幾年硝苯地平緩釋片逐年普及，是高血壓治療中應(yīng)用最多的緩釋藥物。2015年123篇較2014年略下降，應(yīng)該是與硝苯地平控釋片上市

39、相關(guān)。非洛地平與美托洛爾緩釋片6年來文獻數(shù)量起伏不大?？蒯尳祲褐苿?相對于緩釋制劑，控釋制劑對 藥物釋放要求更高，控釋片在單位時間內(nèi)有著比較恒 定的釋放劑量，以維持血藥濃度恒定，效力更持久。目前高血壓治療中應(yīng)用最多的是硝苯地平控釋片，近6年萬方數(shù)據(jù)庫收錄的治療高血壓的控釋片相關(guān)文獻基 本上都是硝苯地平控釋片，從圖 3可知，從2010年至 2015年硝苯地平控釋片治療高血壓文獻數(shù)量也是明顯上升。而相對于緩釋片，硝苯地平控釋片具有更好 的穩(wěn)定性，作用維持效果更好，相信未來控釋片會擁 有更大的市場份額。小結(jié) Conclusion緩釋及控釋制劑因具有使用方便、用量準(zhǔn)確等優(yōu) 點在高血壓治療中已取得了顯著

40、成果。緩釋及控釋制 劑能長時間維持體內(nèi)藥物有效濃度，克服頻繁給藥的 弊端，減少用藥總劑量，進而降低藥物不良反應(yīng)，提 高了患者服藥順應(yīng)性。目前臨床應(yīng)用較多的有硝苯地 平緩釋或控釋片、非洛地平緩釋片和美托洛爾緩釋片。高分子緩釋及控釋載體材料因其原材料來源廣泛、復(fù)合改性能力強、受環(huán)境影響因素多而成為調(diào)節(jié) 藥物釋放載體材料的研究重點。作為藥物釋放載體的 高分子材料，應(yīng)當(dāng)具備無毒或低毒，良好的生物相容 性和生物降解性等基本條件。高分子復(fù)合材料能夠克 服單一材料的缺點，拓寬了緩釋載體的范圍，有很大 的研究空間。盡管目前針對緩、控釋藥物的研制已得 到相當(dāng)?shù)闹匾暡⑷〉昧丝上驳某晒?，但還未能完全達 到高效，速控

41、甚至智能化的要求，同時藥物控釋的靶 向性還遠不如人們設(shè)想得那么精準(zhǔn)。因此，作為一個 交叉學(xué)科，藥物釋放需要化學(xué)、生物學(xué)、藥學(xué)和臨床 醫(yī)學(xué)等多學(xué)科領(lǐng)域進行深入研究。作者貢獻：作者陳瑤負責(zé)設(shè)計和實施、負責(zé)實施及文 章的修改及成文，負責(zé)文章審校。利益沖突：所有作者共同認可文章無相關(guān)利益沖突。倫理問題：研究相關(guān)內(nèi)容和方法均經(jīng)本院倫理部門審 核并批準(zhǔn)。文章查重：文章出版前已經(jīng)過 CNKI反剽竊文獻檢測 系統(tǒng)進行3次查重。文章外審：文章經(jīng)國內(nèi)小同行外審專家雙盲外審，符合本刊發(fā)稿宗旨。6535ISSN 2095-4344 CN 21-1581/R CODEN: ZLKHAHCRTER .org陳瑤.高分子藥

42、用控釋及緩釋載體材料特點及在高血壓治療中的應(yīng)用作者聲明：作者陳瑤對于研究和撰寫的論文中出現(xiàn)的 不端行為承擔(dān)責(zé)任。論文中涉及的原始圖片、 數(shù)據(jù)（包括計 算機數(shù)據(jù)庫）記錄及樣本已按照有關(guān)規(guī)定保存、分享和銷 毀，可接受核查。文章版權(quán)：文章出版前雜志已與全體作者授權(quán)人簽署 了版權(quán)相關(guān)協(xié)議。參考文獻ReferencesMurakami M, Saito T, Tabata Y .Controlled release of sphingosine-1-phosphate agonist with gelatin hydrogels for macrophage recruitment.Acta Bioma

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