藥物第三章介紹

1、藥物第三章介紹Contents藥物的雜質(zhì)與限量1雜質(zhì)的檢查方法2一般雜質(zhì)的檢查方法3特殊雜質(zhì)的檢查方法 4 一、藥物的雜質(zhì)與純度第一節(jié) 藥物的雜質(zhì)與限量雜質(zhì)任何影響藥品純度的物質(zhì)均稱為雜質(zhì)。雜質(zhì)無(wú)治療作用、或影響藥物的穩(wěn)定性和療效、甚至對(duì)人體健康有害。 藥品純度指藥物的純潔程度，是反映藥品質(zhì)量的一項(xiàng)重要指標(biāo)。主要由藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中的“檢查”項(xiàng)下的雜質(zhì)檢查來(lái)控制。 注意藥物純度與化學(xué)純度的區(qū)別藥物純度的評(píng)價(jià)應(yīng)把藥物的性狀、理化常數(shù)、雜質(zhì)檢查、含量測(cè)定等作為一個(gè)有聯(lián)系的整體來(lái)評(píng)價(jià)藥物的純度。 生產(chǎn)過(guò)程中引入藥物在合成過(guò)程中未反應(yīng)的原料、中間體和副產(chǎn)物、所用的試劑、溶劑、還原劑 、金屬器皿、裝置等。

2、貯藏過(guò)程中引入外界條件的變化或微生物的作用可能發(fā)生的水解、氧化、異構(gòu)化、晶型轉(zhuǎn)化、聚合等變化而產(chǎn)生的有關(guān)雜質(zhì)。二、雜質(zhì)的來(lái)源 示例：雙氯非那胺的生產(chǎn) 原料殘留：鄰二氯苯 中間體分解：氯化銨分解NH4Cl 原料藥生產(chǎn)中引入的雜質(zhì) 示例 腎上腺素注射液 抗氧劑焦亞硫酸鈉 穩(wěn)定劑EDTA-2Na腎上腺素磺酸 制劑生產(chǎn)中引入的雜質(zhì)腎上腺素 光學(xué)異構(gòu)體 例. 腎上腺素左旋體的升壓作用是右旋體的12 倍 鹽酸普萘洛爾左旋異構(gòu)體的- 受體阻斷 作用比右旋體大60倍。 無(wú)效、低效異構(gòu)體或晶型幾何異構(gòu)體（順式體，反式體）例. 維生素A全反式的生物活性最高 多晶型 晶型不同，理化常數(shù)、溶解度、穩(wěn)定性、體內(nèi)吸收和療

3、效也不同。 例. 無(wú)味氯霉素有多晶現(xiàn)象，B晶型易被酯酶水解而吸收，為有效晶型，而A晶型則不易被酯酶水解，活性很低。 藥物貯藏中引入的雜質(zhì)水解反應(yīng)：吲哚美辛酰胺鍵易發(fā)生水解反應(yīng)的結(jié)構(gòu)：酯、內(nèi)酯、酰胺、 鹵代烴、苷類等易發(fā)生氧化反應(yīng)的結(jié)構(gòu)：醚、醛、酚羥基、 巰基、亞硝基、 雙鍵等氧化反應(yīng)：利血平氧化產(chǎn)物無(wú)降壓作用卡比馬唑的合成過(guò)程： 甲巰咪唑即是卡比馬唑合成中的中間體，也是 貯存過(guò)程中的分解產(chǎn)物。 三、雜質(zhì)的種類與分類按來(lái)源分一般雜質(zhì)在自然界中分布較廣泛，在多種藥物的生產(chǎn)和貯藏過(guò)程中容易引入的雜質(zhì)。如酸、堿、水分、氯化物、硫酸鹽、重金屬、砷鹽等特殊雜質(zhì)在個(gè)別藥物的生產(chǎn)和貯藏過(guò)程中引入的雜質(zhì)。如阿司

4、匹林中的游離水楊酸、甲硝唑中的2-甲基-5-硝基咪唑等。按毒性分信號(hào)雜質(zhì)本身一般無(wú)害，但其含量的多少可以反映出藥物的純度水平，稱其為“信號(hào)”雜質(zhì)。如氯化物、硫酸鹽等屬于信號(hào)雜質(zhì)。毒性雜質(zhì)對(duì)人體有毒害的雜質(zhì)。如重金屬、砷鹽、氰化物等應(yīng)嚴(yán)格加以控制，以保證用藥安全。 有機(jī)雜質(zhì)殘留溶劑 無(wú)機(jī)雜質(zhì) 按化學(xué)類別和特性分類合成中未反應(yīng)完全的原料、中間體、副產(chǎn)物、降解產(chǎn)物等 生產(chǎn)中使用的有機(jī)溶劑 來(lái)源于生產(chǎn)過(guò)程，一般是已知的和確定的，直接影響藥物的穩(wěn)定性，反映生產(chǎn)工藝情況 四、雜質(zhì)的限量定義藥物中所含雜質(zhì)的最大允許量。計(jì)算百分之幾或百萬(wàn)分之幾（ppm）表示 檢查方法限度檢查法定量測(cè)定對(duì)照法比較法靈敏度法 樣

5、品管 標(biāo)準(zhǔn)管注意事項(xiàng)：平行操作原則。 對(duì)照法 在供試品溶液中加入一定量的試劑，在一定反應(yīng)條件下不得有正反應(yīng)出現(xiàn)，從而判斷供試品中所含雜質(zhì)是否符合限量規(guī)定靈敏度法取一定量供試品依法檢查，測(cè)定特定待檢雜質(zhì)的參數(shù)與規(guī)定的限量比較，不得更大。比較法 示例3-1 茶苯海明中氯化物的檢查已知：求：L？解： 示例3-2 谷氨酸鈉中重金屬的檢查已知：S1.0g C10g/ml L10106求：V？解： 示例3-3 腎上腺素中酮體的檢查解：已知：=435求：L？ 示例3-4 卡比馬唑片中甲巰咪唑的檢查計(jì)算注意單位一致稀釋體積 ppm的表示方法TLC法 雜質(zhì)對(duì)照品法 解：卡比馬唑片規(guī)格：5mg第二節(jié) 雜質(zhì)的檢查方

6、法一、雜質(zhì)的研究規(guī)范（一）有機(jī)雜質(zhì)在藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中的項(xiàng)目名 項(xiàng)目名稱 雜質(zhì)的 化學(xué)名以某類雜質(zhì)名根據(jù)檢測(cè)方法選用腎上腺素中的“酮體” 利巴韋林中的“有關(guān)物質(zhì)” “雜質(zhì)吸光度” （二）雜質(zhì)檢查項(xiàng)目的確定 確定原則：針對(duì)性 原料藥和制劑中的雜質(zhì) 根據(jù)其生產(chǎn)工藝、起始原料情況確定檢查項(xiàng)目 規(guī)定降解產(chǎn)物和毒性雜質(zhì)的檢查項(xiàng)目 新藥：經(jīng)研究和穩(wěn)定性考察檢出的，并在批量生產(chǎn)中 出現(xiàn)的雜質(zhì)和降解產(chǎn)物。對(duì)在合成、純化和貯 存中實(shí)際存在的雜質(zhì)和潛在的雜質(zhì)進(jìn)行研究， 包括無(wú)機(jī)雜質(zhì)、有機(jī)雜質(zhì)及殘留溶劑。 單一對(duì)映體藥物 其可能共存的其他對(duì)映體應(yīng)作為雜質(zhì)檢查 消旋體藥物 當(dāng)已有其單一對(duì)映體藥物的法定質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)時(shí)， 應(yīng)在該

7、消旋體藥物的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中設(shè)旋光度檢查 項(xiàng)目。 （三）雜質(zhì)限度的確定 確定原則：合理性 在確保用藥安全有效的前提下，應(yīng)考慮：生產(chǎn)的可行性及批與批之間的正常波動(dòng)及藥品本身的穩(wěn)定性 根據(jù)每日劑量來(lái)制訂質(zhì)控限度有機(jī)雜質(zhì)的限度規(guī)定應(yīng)包括：每一個(gè)已知雜質(zhì)、未知 雜質(zhì)及總雜質(zhì)。仿制藥品的雜質(zhì)限度，應(yīng)與已上市產(chǎn)品進(jìn)行質(zhì)量對(duì)比 研究。 藥物最大日劑量報(bào)告限度a鑒定限度b質(zhì)控限度c原料藥2g2g0.05%0.03%0.10%或1.0mg0.05%0.15%或1.0mg0.05%制劑1g1g1mg110 mg10mg-2g2g10mg 10mg-100mg100mg-2g2g0.1%0.05%1.0%或5 g 0.5

8、%或20 g 0.2%或2mg 0.10% 1.0%或50 g 0.5%或200 g 0.2%或3mg 0.15%原料藥與制劑的雜質(zhì)限度 a. 報(bào)告限度（reporting threshold）：超出此限度的 雜質(zhì)均應(yīng)在檢測(cè)報(bào)告中報(bào)告，并應(yīng)報(bào)告具體的檢 測(cè)數(shù)據(jù)。 b. 鑒定限度（identification threshold）：超出此限 度的雜質(zhì)均應(yīng)進(jìn)行定性分析，確定其化學(xué)結(jié)構(gòu)。 c. 質(zhì)控限度（qualification threshold）：質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中一般允許的雜質(zhì)限度，如制訂的限度高于此限度，則應(yīng)有充分的依據(jù)。 （四）雜質(zhì)檢查方法的選擇與驗(yàn)證用于雜質(zhì)檢查的分析方法要求專屬、靈敏 。專屬

9、性：根據(jù)原料藥或制劑的生產(chǎn)工藝及儲(chǔ)存條件，以中間體、立體異構(gòu)體、粗品、重結(jié)晶母液、經(jīng)加速破壞性試驗(yàn)后的樣品作為測(cè)試品進(jìn)行系統(tǒng)適用性研究，考察產(chǎn)品中各雜質(zhì)峰及主成分峰相互間的分離度是否符合要求。 采用HPLC法檢查有機(jī)雜質(zhì)時(shí)，常采用梯度洗脫。 檢測(cè)限：要符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中對(duì)雜質(zhì)限度的要求，最 低檢測(cè)限不得大于該雜質(zhì)的報(bào)告限度。 二、雜質(zhì)的常用檢查方法物理性質(zhì)外觀性狀分配或吸附 化學(xué)性質(zhì)性質(zhì)差異酸堿性 氧化還原性質(zhì) 對(duì)光的吸收化學(xué)反應(yīng) 常用方法 化學(xué)方法 色譜方法 光譜方法 物理方法 與試劑產(chǎn)生顏色與試劑產(chǎn)生沉淀與試劑產(chǎn)生氣體雜質(zhì)（一）化學(xué)方法 顯色反應(yīng)檢查法雜質(zhì)與試劑產(chǎn)生顏色 比色法示例3-5 氯硝

10、柳胺中5-氯水楊酸和2-氯-4-硝基苯胺的檢查氯硝柳胺5-氯水楊酸2-氯-4-硝基苯胺 5-氯水楊酸的檢查 檢查原理 2-氯-4-硝基苯胺的檢查 氨基磺酸銨的作用：將剩余的亞硝酸分解除去 要求：1min內(nèi)不得出現(xiàn)渾濁。2. 沉淀反應(yīng)檢查法雜質(zhì)與試劑產(chǎn)生沉淀 比濁重量法測(cè)定雜質(zhì)的量 示例3-6 鹽酸肼屈嗪中游離肼的檢查檢查原理 滴定劑只與雜質(zhì)反應(yīng)，以一定濃度的滴定溶液滴定藥物的雜質(zhì)，可以定量地測(cè)定雜質(zhì)的含量。檢查原理示例3-7 硫酸亞鐵中高鐵鹽的檢查 1. TLC 法（1）雜質(zhì)對(duì)照品法（二）色譜方法方法 適用于已知雜質(zhì)并能制備雜質(zhì)對(duì)照品的情況 樣品對(duì)照品 示例3-8 枸櫞酸乙胺嗪中N-甲基哌嗪的

11、檢查判斷結(jié)果供試品溶液如顯與對(duì)照品相應(yīng)的雜質(zhì)斑點(diǎn)，其顏色與對(duì)照溶液品溶液主斑點(diǎn)比較，不得更深。 供試品溶液：枸櫞酸乙胺嗪（50mg/ml）對(duì)照品溶液： N-甲基哌嗪對(duì)照品(50 g/ml)點(diǎn)樣 展開(kāi) 晾干薄層板檢視斑點(diǎn) （2）供試品溶液自身稀釋對(duì)照法 適用于雜質(zhì)的結(jié)構(gòu)不能確定，或無(wú)雜質(zhì)對(duì)照品的情況。限于雜質(zhì)斑點(diǎn)的顏色與主成分斑點(diǎn)顏色相同或相近的情況下使用。樣品對(duì)照品結(jié)果判斷供試品溶液所顯雜質(zhì)斑點(diǎn)與自身稀釋對(duì)照溶液或系列自身稀釋對(duì)照溶液所顯主斑點(diǎn)比較，不得更深。 示例3-11 吡羅昔康中有關(guān)物質(zhì)的檢查供試品溶液：20mg/ml結(jié)果判斷：供試品溶液如顯雜質(zhì)斑點(diǎn)，與對(duì)照溶液所 顯的主斑點(diǎn)比較，不得更

12、深。 稀釋 （3）雜質(zhì)對(duì)照品法與供試品溶液自 身稀釋對(duì)照 法并用 當(dāng)藥物中存在多個(gè)雜質(zhì)時(shí)，其中已知雜質(zhì)有對(duì)照品時(shí)，采用雜質(zhì)對(duì)照品法檢查；共存的未知雜質(zhì)或沒(méi)有對(duì)照品的雜質(zhì)，可采用供試品溶液自身稀釋對(duì)照法檢查。 樣品對(duì)照品對(duì)照 判斷： 供試品溶液如顯雜質(zhì)斑點(diǎn)不得多于2個(gè)，其中在與對(duì)照品溶液相同的位置上所顯雜質(zhì)斑點(diǎn)的顏色與對(duì)照品溶液主斑點(diǎn)比較，不得更深，另一雜質(zhì)雜質(zhì)的顏色與對(duì)照溶液主斑點(diǎn)比較，不得更深。示例3-13 鹽酸黃酮哌酯中有關(guān)物質(zhì)的檢查 供試品溶液： 20mg/ml對(duì)照溶液： 0.10 mg/ml對(duì)照品溶液：3-甲基黃酮-8-羧酸 0.10 mg/ml稀釋 （4）對(duì)照藥物法 當(dāng)無(wú)合適的雜質(zhì)對(duì)

13、照品，或者是供試品顯示的雜質(zhì)斑點(diǎn)顏色與主成分斑點(diǎn)顏色有差異，難以判斷限量時(shí)，可用與供試品相同的藥物作為對(duì)照品，此對(duì)照藥物中所含待檢雜質(zhì)需符合限量要求，且穩(wěn)定性好。 判斷結(jié)果：供試品溶液主斑點(diǎn)的位置與顏色應(yīng)與對(duì)照品溶液的主斑點(diǎn)一致，如顯雜質(zhì)斑點(diǎn)，其顏色不得深于對(duì)照品溶液對(duì)應(yīng)的雜質(zhì)斑點(diǎn)，并不得有對(duì)照品溶液以外的雜質(zhì)斑點(diǎn)；供試品溶液除主斑點(diǎn)外，不得顯任何雜質(zhì)斑點(diǎn)。示例3-14 馬來(lái)酸麥角新堿中有關(guān)物質(zhì)的檢查供試品溶液 ：5mg/ml對(duì)照品溶液：馬來(lái)酸麥角新堿對(duì)照品， 5mg/ml 系統(tǒng)適用性試驗(yàn)TLC檢測(cè)靈敏度分離效能比移值（Rf）限量要求：規(guī)定雜質(zhì)斑點(diǎn)數(shù)和單一 雜質(zhì)量、雜質(zhì)總量 2. HPLC 法（1）外標(biāo)法測(cè)定供試品中某個(gè)雜質(zhì)的含量供試品溶液雜質(zhì)對(duì)照品溶液供試品溶液 對(duì)照品溶液 進(jìn)樣AX和AR記錄色譜圖計(jì)算 示例3-15卡托普利及其片劑中卡托普利二硫化物的檢查 對(duì)照品溶液：卡托普利二硫化物對(duì)照品，5 g/ml混合溶液： 卡托普利和卡托普利二硫化物對(duì)照品g/ml 適用性試驗(yàn)：用混合溶液 R卡托普利和卡托普利二硫化物 以峰面積計(jì)算其含量，原料藥中的二硫化物不得超過(guò)1.0%，片劑中的不得超過(guò)卡托普利標(biāo)示量的3.0% （2）加校正因子的主成分自身對(duì)照法消除雜質(zhì)與主成分的響應(yīng)因子可能不同所引起的測(cè)定誤差適用于已知雜質(zhì)的控制。用雜質(zhì)對(duì)照品測(cè)定f雜質(zhì)，f雜質(zhì)