群體遺傳分析課件

1、第七章 群體遺傳學(xué) 群體或種群（population）是指同一物種生活在某一地區(qū)的、能相互雜交的個(gè)體群。這樣的群體也叫孟德爾式群體（Mendelian population）。 研究群體的遺傳結(jié)構(gòu)和變化規(guī)律的科學(xué)。遺傳結(jié)構(gòu)指基因和基因型在群體中的分布?；蝾l率（gene frequency）是指群體中某一基因的數(shù)量，即指等位基因的頻率。基因型頻率（genotype frequency）是指一個(gè)群體中不同基因型所占的比率。 第一節(jié) 基因頻率與基因型頻率MN血型。有人在一個(gè)地區(qū)調(diào)查747人M血型 基因型為MM 223人 占31.2%N血型 基因型為NN 129人 占17.3%MN血型 基因型為MN

2、 485人 占51.5%設(shè)M的基因頻率為p，N的基因頻率為q，pq=1 p=MM十1/2 MN=0.312+0.515/2=0.57 q=NN+1/2MN=0.173+0.515/2=0.43 例題思考題：ABO血型有人在一個(gè)地區(qū)調(diào)查1000人群體。結(jié)果發(fā)現(xiàn)：A型血300人 ，B型血250人 ， O型血300人，AB血型150人。請問復(fù)等位基因IA、IB、i的頻率各是多少？同樣，如果已知基因頻率也很容易推算出來基因型頻率。如MN血型系統(tǒng)M的基因頻率為p=0.57，N的基因頻率為q=0.43，那么MM基因型（M血型者）頻率=0.57*0.57NN基因型（N血型者）頻率=0.43*0.43MN基因

3、型（MN血型者）頻率=？若等位基因A，a的基因頻率分別為p，q則三種基因型AA，Aa，aa的頻率分別為 p2 2pq q2符合這種分布的群體，我們稱為遺傳平衡群體第二節(jié) 遺傳平衡定律（ Law of genetic equilibrium ； HardyWeinberg law ）在一定的條件下：群體很大隨機(jī)交配沒有自然選擇沒有突變發(fā)生沒有個(gè)體的大規(guī)模遷移 群體中基因頻率和基因型頻率在一代一代的繁殖傳代中保持不變。假定Ap，aq，pq=l。（pq）21二項(xiàng)式展開，P22pqq2=lP2AA，q2aa，2pqAa。例如 一個(gè)群體 100人，AA 60人，Aa 20人，aa20人。這是一個(gè)遺傳平衡

4、群體嗎？ 基 因 型 數(shù) 量 頻 率 AA 60 0.60 Aa 20 0.20 aa 20 0.20 總計(jì) 100 1.0 AA 0.6Aa 0.2aa 0.2。再計(jì)算基因頻率: Ap=0.600.20/2=0.70 aq=0.20+0.20/2=0.30 如果是遺傳平衡的群體，它應(yīng)當(dāng)符合： AA=p2=0.49 Aa=2pq=0.42 aa=q2=0.09先計(jì)算基因型頻率F1基因型 AA：Aa：aa的比例變化 F1 精子 A （0.70） a (0.30) 卵子A(0.70） AA(0.49) Aa (0.21) a(0.30) Aa (0.21) aa (0.09)即AA（p1）2=0.

5、49，Aa(2p1q1)=0.42，aa(q1)2=0.09達(dá)到了遺傳平衡狀態(tài) 再次隨機(jī)交配 F2基因型AA：Aa：aa的比例變化 F2 精子 A （0.70） a (0.30)卵子A(0.70） AA(0.49) Aa (0.21) a(0.30) Aa (0.21) aa (0.09)即AA（p2）2=0.49，Aa(2p2q2)=0.42，aa(q2)2=0.09以后各代中，都將保持這個(gè)基因頻率和基因型頻率，不再發(fā)生變化 。因此，一個(gè)遺傳不平衡的群體，只要是進(jìn)行隨機(jī)交配，一代以后即可達(dá)到遺傳平衡 遺傳平衡定律的應(yīng)用AR:一個(gè)群體中白化病的發(fā)病率為1/20000， 求致病基因頻率；攜帶者頻

6、率已知白化病是AR病，aa決定發(fā)病按遺傳平衡定律計(jì)算：aa=q2=1/20000a=q=1/20000=0.007A=p=1-q=1-0.007=0.993 1Aa=2pq=20.9930.0070.014 在這個(gè)群體中，致病基因a的頻率為0.007， 攜帶者的頻率約為0.014。XR：等位基因位于X染色體上，男性只有一條X染色體男性的發(fā)病率=致病基因頻率 女性的發(fā)病率=(致病基因頻率 )2 紅綠色盲在男性中占7% ,致病基因頻率q=0.07女性紅綠色盲發(fā)病率預(yù)期應(yīng)為q2=(0.07)2=0.0049，這與實(shí)際觀察到的數(shù)值0.5%是很相近的，由于數(shù)值過小，所以，很少看到女性紅綠色盲的患者。女性

7、攜帶者頻率2pq=20.07=0.14AD:純合子(AA)患者頻率(p2)很低,可忽略;XD:男性的發(fā)病率=致病基因頻率 (p)女性的發(fā)病率(XAXA/XAXa)=p2+2pq 第三節(jié) 影響遺傳平衡的因素 一、基因突變對遺傳平衡的影響自然界中普遍存在著突變，每個(gè)基因都有一定的突變率（mutation rate）,表示為n10-6/代.如一對等位基因A(p)和a(q)，設(shè)Aa突變率為u，aA突變率為v。每一代中: pu的Aa， qv的aA。若puqv，則a若puqv，則A pu=qv （1-q）u=qv u-qu=qv u=qu+qv u=q（u+v） q=u/u+v 同理，p=v/u+v中性突

8、變（neutral mutaiton）:這種突變型既無害處亦無益處，選擇性不顯著如我國漢族人群中，對苯硫脲（PTC）缺乏嘗味能力的味盲（tt）的頻率為9，味盲基因（t）的頻率為0.3，這里U=0.910-6/代,V=2.110-6/代q=u/u+v =0.9/0.9+2.1=0.3 遺傳平衡的群體中二、選擇對遺傳平衡的影響 選擇（selection）:增高或降低個(gè)體的適合度（f）。適合度（fitness）:是指個(gè)體在一定條件環(huán)境下，能生存并傳遞其基因于下代的能力。適合度用相對生育率（fertility）來衡量。例如，根據(jù)在丹麥的一項(xiàng)調(diào)查發(fā)現(xiàn)：108名軟骨發(fā)育不全性侏儒生育了27個(gè)孩子，這些侏儒

9、的457個(gè)正常同胞共生育了582個(gè)孩子。則侏儒患者的相對生育率（f）為：f=27/108582/457=0.20 選擇的作用常用選擇系數(shù)（selection coefficient，S）來表示。S代表在選擇的作用下，降低了的適合度S=1-f例如，軟骨發(fā)育不全性侏儒的選擇系數(shù)S=1-f=1-0.20=0.80。 （一）選擇對顯性基因的作用 Ap，aqA是有害的致病基因，當(dāng)選擇對顯性基因A不利時(shí)，雜合子Aa和純合子AA都會被淘汰。這樣，基因A最終會從群體中消失。這時(shí)如要達(dá)到遺傳平衡，就要靠基因a突變?yōu)榛駻來補(bǔ)償。在選擇的作用下，每一代中基因頻率的改變將為Sp在一個(gè)遺傳平衡的群體中，被淘汰p必將由

10、突變率v來補(bǔ)償，以維持平衡。即vSpAD患者都是雜合體 H=2pqP的值很小，所以q=1H=2p； p=1/2H vSpS1/2H其選擇系數(shù)為S例如 軟骨發(fā)育不全是AD病在丹麥的哥本哈根市調(diào)查幾年出生的94075個(gè)孩子中，有10個(gè)患軟骨發(fā)育不全性侏儒癥，其發(fā)病率為10/94075=0.0001063。已知本病的選擇系數(shù)（S）為0.80。公式v=SP=S1/2H來求突變率v=0.801/20.0001063=0.0000425=42.510-6/代 （二）選擇對隱性基因的作用 隱性有害基因a只有在aa狀態(tài)下才面臨選擇，aaq2；選擇系數(shù)S，則每一代中，將有Sq2隱性基因被淘汰。在一個(gè)遺傳平衡的群

11、體中，這必將由突變率u來補(bǔ)償即u=Sq2例如，苯丙酮尿癥是一種隱性遺傳病，在我國人群中的發(fā)病率約為116500，即 0.00006。已知這種病患者的f=0.15，所以，S=0.85。代人公式u=Sq2=0.850.00006=5110-6/代。 （三）選擇壓力的變化對遺傳平衡的影響 一定條件下，一個(gè)群體的突變率可明顯增高，形成突變壓力（mutation pressure），使某個(gè)基因頻率增高。 受某種環(huán)境條件的影響，某些突變型選擇作用，使突變基因的頻率降低，即選擇壓力。 一個(gè)群體保持遺傳平衡，就是突變壓力和選擇壓力之間達(dá)到平衡，這樣，使群體的遺傳結(jié)構(gòu)趨于穩(wěn)定，達(dá)到平衡狀態(tài)。 三、遺傳漂變對遺傳

12、平衡的影響 隨機(jī)遺傳漂變（random genetic drift）:在一個(gè)小的隔離群體中，由于隨機(jī)事件所造成的某一等位基因頻率的隨機(jī)增減的現(xiàn)象 。 0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100 110 120 130 140 150 1601.00.90.80.70.60.50.40.30.20.1基因A的頻率世代數(shù)25人250人2500人在小的隔離群體中，還可以看到奠基者效應(yīng) 奠基者效應(yīng)（founder effect）：這是指由少數(shù)個(gè)體離開大群體后，形成一個(gè)相對隔離的狀態(tài)，由于他（她）們只能彼此婚配，他們的基因型對將形成的新群體的基因頻率，會有重要影響。例如，太平洋的東

13、卡羅林群島中的Pingelap島30人1600人，其中5%的人全色盲（bb） 遺傳平衡定律估計(jì)，該群體中:bb=q2=0.05b=qn=0.22Bb=2pq=0.34 然而，在這30個(gè)奠基者中，最初可能只有一個(gè)人是Bb。 原始小群體中，q1=1/60=0.014。 經(jīng)過若干代的隔離繁育 q1 =0.014 qn=0.22 這種奠基者效應(yīng)是隨機(jī)漂變造成的。四、遷移 由于某種原因，具有某一基因頻率的群體的一部分移入基因頻率與其不同的另一群體，并雜交定居，就會引起遷入群體的基因頻率發(fā)生改變。這種影響叫遷移壓力（migration pressure）。 遷移壓力的增強(qiáng)可使某些基因從一個(gè)群體有效地散布到

14、另一群體，稱為基因流（gene flow）。第四節(jié) 近親婚配 近親婚配（consanguineous marriage ,inbreeding）從先證者起算,4代以內(nèi)有共同祖先的人之間的婚配。一、近親婚配的主要形式 表親結(jié)婚 隔代表親結(jié)婚 隔山表親結(jié)婚 從表親結(jié)婚 隔山從表親結(jié)婚 二、近婚系數(shù) 近婚系數(shù)（inbreeding coefficient）：是指近親婚配的一對夫妻可能從共同祖先得到同一基因，有可能把同一基因傳給他們的子女，子女得到這樣一對來源相同且純合的概率為近婚系數(shù)。(一)常染色體基因的近婚系數(shù) A1A1A2A2A3A3 A4A4P 1 2 B 1 2 A1A2 A3A4S同胞兄妹

15、F=4 (1/2)4=1/4 4:表示基因數(shù)目, 4:表示路經(jīng)數(shù)1234P 1 2 B 1 2 A1A2 A3A4S表兄妹C 1 2 A1A1A2A2A3A3 A4A4 F=4 (1/2)6=1/16123456F=2 (1/2)6=1/32123456P 1 2 3 B 1 2 A1A2S隔山表兄妹C 1 2 A1A1A2A2(二 )X連鎖基因的近婚系數(shù) 女性XX，可形成純合子，男性XY，不存在純合的問題， XL遺傳中近親婚配對男性無影響，因此，只算女性的F值。從遺傳特點(diǎn)來看男性女兒，概率為1。男性兒子，概率為0。P 1 2 B 1 2 X1Y X2X3S姨表兄妹C 1 2 X1X1X2X2

16、X3X3F=(1/2)3+2 (1/2)5=3/16P 1 2 B 1 2 X1Y X2X3S舅表兄妹C 1 2 X2X2X3X3F=0+2 (1/2)4=1/8P 1 2 B 1 2 X1Y X2X3S姑表兄妹C 1 2 F=0+0+0=0P 1 2 B 1 2 X1Y X2X3S 堂兄妹C 1 2 F=0(三)平均近婚系數(shù) 即從群體角度來估計(jì)近親婚配的危害，要計(jì)算平均近交系數(shù)（average inbreeding coefficient,a）。a值可按下列公式求出：a=(Mi/N)(Fi) Mi：某一類型近親婚配數(shù)N：總婚配數(shù)Fi：某一類型近親婚配的近交系數(shù)一群體，有1000例婚配：兄 妹

17、 婚：1 例 姑 侄 婚：1 例 舅 甥 女 婚 ：1 例 表 兄 妹 婚：45例 二級表兄妹婚 ：18例 二級半表兄妹婚：6 例三級表兄妹婚 ：3 例 其 余 隨 機(jī) 婚 配按公式：a=(Mi/N)(i)a=1/10001/4+ 1/10001/8 + 1/10001/8+ 45/10001/16+ 18/10001/6 +6/10001/128+ 3/10001/256=0.003315a值達(dá)1左右已相當(dāng)高 不同國家、地區(qū)人群中近親結(jié)婚率和平均近交系數(shù) 群體 近親結(jié)婚率（） 平均近交系數(shù)美國 0.11 0.00008日本 8.16 0.004法國 0.67 0.00023德國 0.59 0

18、.00019意大利 1.90 0.00070南印度 39.37 0.02834埃及（Nubic） 75.76 0.03335中國漢族（北京、湖北） 1.40 0.000665回族（甘肅） 9.7 0.00494彝族（四川） 14.6 0.00913朝鮮族（吉林） 0 0 三、近親婚配的危害 近親婚配的危害主要表現(xiàn)為隱性遺傳病純合子患者的頻率增高。表兄妹婚配后所生子女是純合子（aa）原因：由共同祖先而來；由不同祖先分別而來。在情況下： F=1/16 a=q aa=Fq=1/16q=4(1/64)q在情況下： aa=(1-F)q2=(1-1/16)q2 =15/16q2 他們子女中aa概率為=Fq

19、+(1-F)q2 =q2+Fpq(1/16)q+(15/16)q2=q/16(1+15q) =q/16(p+q+15q)=(pq/16)+q2而隨機(jī)婚配中，所生子女的aa=q2 二者之比為（q2+pq/16）/q2表兄妹婚配和隨機(jī)婚配出生aa的頻率 基因頻率 隨機(jī)婚配aa 共同祖先aa 表親婚配aa 兩者之比（q） （q2） (pq/16) (q2+pq/16） 0.2 0.04 0.01 0.05 1.250.10 0.01 0.005625 0.15625 1.560.04 0.0016 0.0024 0.004 2.50.02 0.0004 0.001225 0.001625 4.060

20、.01 0.0001 0.000619 0.000719 7.190.001 0.000001 0.0000625 0.0000635 63.5第五節(jié) 遺傳負(fù)荷 遺傳負(fù)荷（genetic load）是指一個(gè)群體由于有害基因的存在而使其適合度降低的現(xiàn)象，有人描述其為整個(gè)群體遺傳的無能性。 突變負(fù)荷（mutation load） 分離負(fù)荷（segregation load）由于基因的致死突變或有害的基因突變的產(chǎn)生而降低不適合度。由于雜合子Aa和Aa婚配，后代必將分離產(chǎn)生一部分適合度降低的純合子aa，而導(dǎo)致群體f 下降，遺傳負(fù)荷增高。 遺傳負(fù)荷的大小,一般以平均每人攜帶有害基因的數(shù)量來表示。1、AR病群體發(fā)病率：發(fā)病率q2=1/100001/1000000攜帶者頻率2pq=1/501/500MIM中記錄1500種AR病平均每人攜帶有害基因數(shù)目=15001/500 15001/50 =330個(gè)遺傳負(fù)荷的估計(jì)： 2、群體調(diào)查 美國馬薩諸塞州常見的AR病資料 110共計(jì)31/350000350176Fanconi綜合癥31/35000013501763VD依賴性