血液科侵襲性真菌治療

1、血液科真菌感染流行病學(xué)侵襲性真菌感染預(yù)防治療經(jīng)驗治療和診斷驅(qū)動治療上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院血液科 骨髓移植病區(qū)提綱真菌感染流行病學(xué)上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院血液科 骨髓移植病區(qū) 化療/放療 - 組織粘膜損傷 中心靜脈置管 骨髓抑制：粒缺程度 粒缺持續(xù)時間 造血干細胞移植：GVHD預(yù)防和治療：免疫抑制藥物免疫重建上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院血液科 骨髓移植病區(qū)血液科侵襲性真菌感染流行病學(xué) 診斷困難 臨床癥狀/影像學(xué)：非特異性 病原體：定植/致病菌；培養(yǎng)/藥敏試驗 創(chuàng)傷性檢查（穿刺/活檢） 治療 抗真菌藥物治療療效、副作用、費用侵襲性真菌感染診治難點上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院血液科

2、 骨髓移植病區(qū)上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院血液科 骨髓移植病區(qū)侵襲性真菌感染未獲診斷比例高Haematologica 2006; 91:986-989對327患者進行了尸檢尸檢診斷的侵襲性真菌感染 死前IFD獲得診斷25.2%患者死后I獲診斷Chamilos 等對血液惡性腫瘤患者進行了尸檢，25%患者接受異基因造血干細胞移植。其中1/3患者診斷為不同類型侵襲性真菌感染。約有1/4尸檢為侵襲性真菌感，生前未獲得IFD診斷上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院血液科 骨髓移植病區(qū)侵襲性真菌感染臨床預(yù)后不良Clinical Infectious Diseases 2009; 48:26573PATH Al

3、liance Registry: 曲霉菌59.2%；念珠菌 24.8% 上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院血液科 骨髓移植病區(qū)Salmeron (2012)80.0%TRANSNET(2010)74.6%35.5%Neofytos (2009)45.0%Upton (2007)Cordonnier (2006)54.9%Cornet (2002)71.0%Lin (2001)86.7%020406080100死亡率%來自不同研究異基因造血干細胞移植合并曲霉菌感染患者死亡率高至86.7%Clinical Infectious Diseases 2010; 50:1091110Clinical Inf

4、ectious Diseases 2001; 32:35866 Journal of Hospital Infection (2002) 51: 288-296Clinical Infectious Diseases 2006; 42:95563Clinical Infectious Diseases 2007; 44:53140Clinical Infectious Diseases 2009; 48:26573Haematologica 2012;97(9):1357-1363.侵襲性真菌感染臨床預(yù)后不良侵襲性真菌感染治療策略上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院血液科 骨髓移植病區(qū)British

5、 Journal of Haematology, 153, 681697侵襲性真菌感染的預(yù)防治療上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院血液科 骨髓移植病區(qū)選擇需要預(yù)防的患者進行預(yù)防治療：低危 vs. 高危選擇安全且有效的藥物進行預(yù)防：氟康唑伊曲康唑伏立康唑泊沙康唑米卡芬凈抗真菌治療的分層預(yù)防概念上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院血液科 骨髓移植病區(qū)British Journal of Haematology, 153, 681697預(yù)防治療獲益最大：1015% = 強烈推薦預(yù)防預(yù)防治療獲益：510% = 推薦預(yù)防預(yù)防治療獲益較少：6個月ALL：細胞遺傳突變譜差；WBC 30000/L；免疫分型白血病狀態(tài)達

6、CR可能性低中性粒細胞減少ANC500/uL，持續(xù) 7天；MDS相關(guān)的吞噬功能缺乏難治/復(fù)發(fā)、初發(fā)誘導(dǎo)慢性阻塞性肺病、吸煙、呼吸道病毒感染既往曲霉病 氣道曲霉菌定植器官功能障礙預(yù)處理期間病原真菌暴露治療后ANC10天年齡65歲(AML)、35歲(ALL)宿主因素Blood.2014;124(26):3858-3869上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院血液科 骨髓移植病區(qū)移植侵襲性真菌感染高危因素Bone Marrow Transplantation (2011) 46, 165-173上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院血液科 骨髓移植病區(qū)ECIL：干細胞移植侵襲性真菌感染危險分級European gu

7、idelines for antifungal management in leukemia and hematopoietic stem cell transplant recipients: summary of the ECIL 5 - 2015 UpdateECIL 5 對于Allo-HSCT患者危險因素分級的新定義（GITMO）Biol Blood Marrow Transplant 20 (2014) 1080-1088+IFD風(fēng)險危險等級定義的標(biāo)準(zhǔn)移植后早期（0-40天）高危移植時急性白血病活動期（AII）臍帶血（CB）移植（AII）任何移植類型后急性GVHD III-IV級（A

8、II）HLA不相合親源供體（MMRD）或非親源供體（UR），并符合=1條附加危險因素：BIII i）急性GVHD II級；ii）激素使用=2mg/kg/天， 至少持續(xù)1周；iii）CMV感染；iv）反復(fù)CMV感染；v）粒缺延長（PMN3周）；vi）鐵過載任何移植類型后難治性/激素依賴型急性GVHD （AIII）中危不包含高?；颊叩钠渌颊撸˙III）低危在這個階段沒有患者被認為是IFD的低?；颊咭浦埠笸砥冢?1-100天）任何移植類型后急性GVHD III-IV級（AII）HLA不相合親源供體（MMRD）或非親源供體（UR），并符合=1條以下附加危險因素：BIII i）急性GVHD II級；i

9、i）激素=2mg/kg/天， 至少持續(xù)1周；iii）CMV感染；iv）反復(fù)CMV感 染；v）粒缺延長（PMN1周）；vi） 鐵過載任何移植類型后難治性/激素依賴型急性GVHD（AIII）不包含高?；颊叩钠渌颊撸˙III）在這個階段無患者被認為是IFD低?；颊咭浦埠髽O晚期（100天）持續(xù)或晚發(fā)急性GVHD III-IV級（AII）任何移植類型后持續(xù)或晚發(fā)難治性/激素依賴型急性GVHD（AII）HLA不相合親源供體（MMRD）或非親源供體（UR）移植后持續(xù)或晚發(fā)急性GVHD II級（BIII）先前的急性GVHD轉(zhuǎn)化為嚴重的慢性GVHD（AII）在接受非激素免疫抑制藥物狀態(tài)下可控慢性GVHD或“新

10、發(fā)”慢性GVHD（BIII）未出現(xiàn)任何GVHD癥狀且未使用激素血液科侵襲性真菌感染高危因素血液科基于侵襲性真菌感染危險分層的真菌治療理念日益受到重視；危險因素多：20- 疾病因素（診斷、分期和治療）- 患者因素（年齡、合并癥、遺傳）- 環(huán)境因素不同危險因素的權(quán)重差異：無法精確評估上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院血液科 骨髓移植病區(qū)上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院血液科 骨髓移植病區(qū)侵襲性真菌感染危險分層：定量評分PLoS One 2013 Sep 26;8(9):e755312013年意大利單中心研究：定量探索血液病患者發(fā)生IMD的風(fēng)險預(yù)測模型：第1階段（2005-2008年）：入選840名惡性血

11、液病患者，基于既往文獻，入選17個IMD流行病學(xué)和治療相關(guān)危險因素。通過多元回歸分析，得到與確診或臨床診斷IMD相關(guān)獨立危險因素的加權(quán)風(fēng)險評分，在第2階段進行前瞻性驗證。第一步：入選的17個指標(biāo)及定義第二步：單因素分析IMD危險因素（11個）第三步：多因素分析IMD危險因素（4個）第四步：加權(quán)風(fēng)險評分1. 年齡40歲2. 高危職業(yè)反復(fù)暴露于真菌孢子的職業(yè)3. 吸煙煙草或大麻4. 既往有IMD病史45. 糖尿病6. 高劑量激素治療住院前30天內(nèi)0.5mg/kg/日7. 基礎(chǔ)疾病AML、MDS或AA8. 疾病狀態(tài)基礎(chǔ)疾病未部分或完全緩解39. 高風(fēng)險化療住院因AML/MDS、嚴重AA或allo-H

12、SCT化療10. 持續(xù)中性粒細胞缺乏住院前或化療后中性粒細胞10天411. 淋巴細胞減少或功能受損CD4+計數(shù)50/L，或allo-HSCT患者接受環(huán)孢菌素，他克莫司，或抗胸腺球蛋白治療212. 移植后嚴重急性GVHD13. 入院時嚴重慢性GVHD14. 住院時嚴重口腔粘膜炎WHO標(biāo)準(zhǔn)3或4級15. 巨細胞病毒感染16. 病房無HEPA過濾17. 入住近期裝修病房侵襲性真菌感染的危險分層：IMD評分上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院血液科 骨髓移植病區(qū)既往有IMD病史: 加權(quán)評分- 4疾病狀態(tài) : 加權(quán)評分- 3持續(xù)粒缺: 加權(quán)評分- 4淋巴細胞減少或功能受損: 加權(quán)評分- 2百分比%加權(quán)評分建議

13、判斷值特異性敏感性 6 分患者定義為侵襲性霉菌病低危患者，陰性預(yù)測值（NPVs）范圍從侵襲性真菌感染的危險分層：IMD評分上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院血液科 骨髓移植病區(qū)中國人群侵襲性真菌感染的精確危險分層：CEASAR研究上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院血液科 骨髓移植病區(qū)上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院血液科 骨髓移植病區(qū)CAESAR研究：血液科化療患者真菌感染總計4219例血液惡性疾病化療；4889療程化療33.4%發(fā)生中性粒細胞缺乏（ANC500/ml)確診/臨床診斷IFI發(fā)病率2.1%主要真菌感染危險因素： ANC500/ml(OR=3.60)，AML或MDS(OR=1.97)， 誘導(dǎo)

14、化療(OR=2.58)，IFI史）化療總死亡率(1.5%)：確診IFI 11.7%，擬診IFI 8.2%Tumor Biol. (2014) 36:757767上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院血液科 骨髓移植病區(qū)CAESAR研究：真菌感染風(fēng)險積分方法：病例隨機分組：訓(xùn)練集（3500）和驗證集數(shù)據(jù)（1389）確診和臨床診斷IFI危險因素：單因素分析 - 多因素分析危險積分確定：由多因素分析中危險因素co-efficiency計算賦予每療程訓(xùn)練集和驗證集病例積分ROC曲線分析，陰性預(yù)測價值/陽性預(yù)測價值，IFI發(fā)生率比較分析上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院血液科 骨髓移植病區(qū)CAESAR未發(fā)表數(shù)據(jù)IF

15、I風(fēng)險積分系統(tǒng)危險因素 系數(shù)評分 性別：男性2粒缺(ANC15* 評分 例數(shù) IFI例數(shù)/發(fā)生率 例數(shù) IFI例數(shù)/發(fā)生率 例數(shù) IFI例數(shù)/發(fā)生率 預(yù)防 501 10 (2.0%) 243 5 (2.1%) 83 7 (8.4%) 未預(yù)防 3444 21 (0.6%) 502 33 (6.6%) 116 27 (23.3%) * ；*上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院血液科 骨髓移植病區(qū)ECIL-3指南：白血病/移植預(yù)防歐洲白血病感染協(xié)會（ECIL）一線預(yù)防用藥方案，推薦如下：患者類型白血病患者（誘導(dǎo)化療）異體移植（粒缺期）異體移植（移植物抗宿主?。〤I：氟康唑(50-400mg/d)BI：兩性

16、霉素B+氟康唑AI：泊沙康唑CI：伊曲康唑PO（2.5mg/kg bid）AI： 氟康唑(400mg qd iv. 或 po)暫定AI：伏立康唑POBI：序貫伊曲康唑CI：米卡芬凈(50mg qd iv)BII：兩性霉素B+口服氟康唑CI：IV米卡芬凈CI：氟康唑（ 400mg qd iv. 或 po ）BI：序貫伊曲康唑暫定AI： 伏立康唑PO AI： 泊沙康唑PO棘白菌素（資料不充分）；兩性霉素B+口服氟康唑（資料不充分）Bone Marrow Transplant. 2011;46(5):709-18上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院血液科 骨髓移植病區(qū)移植患者真菌感染預(yù)防上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院

17、附屬瑞金醫(yī)院血液科 骨髓移植病區(qū)曲霉菌預(yù)防治療：IDSA指南2016 持續(xù)粒缺/曲霉菌感染高?；颊撸和扑]預(yù)防治療(strong recommendation; high-quality evidence)藥物選擇推薦： posaconazole (strong recommendation; high-quality evidence)voriconazole (strong recommendation; moderate-quality evidence)micafungin (weak recommendation; low-quality evidence) Itraconazole：

18、預(yù)防治療有效；藥物吸收和耐受性較差 (strong recommendation; moderate-quality evidence)上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院血液科 骨髓移植病區(qū)曲霉菌預(yù)防治療：IDSA指南2016 造血干細胞移植后GVHD的曲霉菌感染高危患者：Posaconazole (strong recommendation; high-quality evidence)Voriconazole (strong recommendation; moderate-quality evidence)：預(yù)防有效，但臨床研究中生存獲益有限Itraconazole (strong reco

19、mmendation; high-quality evidence)：藥物吸收和耐受性較差預(yù)防治療療程推薦覆蓋免疫抑制階段 (strong recommendation; high-quality evidence). 上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院血液科 骨髓移植病區(qū)CAESAR未發(fā)表數(shù)據(jù)基于中國CAESAR數(shù)據(jù)預(yù)防治療選擇？ 高危（積分15)：IFI10%；預(yù)防顯著獲益（15%）預(yù)防且應(yīng)覆蓋曲霉：泊沙康唑 vs. 伏立康唑 中危（積分1115）：IFI5%；預(yù)防獲益（4.5%）推薦預(yù)防：伏立康唑；vs.伊曲康唑 vs. 氟康唑 低危（積分010）：IFI 2%；預(yù)防未明顯獲益（-1.4%）

20、不推薦預(yù)防或預(yù)防治療無需覆蓋曲霉：氟康唑基于真菌感染的經(jīng)驗性和診斷驅(qū)動治療策略上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院血液科 骨髓移植病區(qū)侵襲性真菌感染治療：不需要經(jīng)驗治療嗎？上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院血液科 骨髓移植病區(qū)British Journal of Haematology, 153, 681697經(jīng)驗性治療策略對于具有IFD危險因素的患者；廣譜抗生素治療無效的持續(xù)粒缺發(fā)熱或有效后再次發(fā)熱給予抗真菌治療發(fā)熱驅(qū)動治療：不需要具備任何微生物學(xué)或影像學(xué)證據(jù)上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院血液科 骨髓移植病區(qū)上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院血液科 骨髓移植病區(qū)經(jīng)驗治療：持續(xù)粒缺伴發(fā)熱經(jīng)驗性治療指廣譜抗生

21、素治療47 d無效的持續(xù)不明原因的粒細胞缺乏發(fā)熱，或起初抗細菌有效但37 d后再次出現(xiàn)發(fā)熱時，給予的抗真菌治療。不需要具備任何微生物學(xué)或影像學(xué)證據(jù)1. Haematologica 2012; 97: 325-72.血液病/惡性腫瘤侵襲性真菌病診治指南（第四次修訂）無發(fā)熱感染粒缺伴發(fā)熱臨床、影像學(xué)特征無- 粒缺伴發(fā)熱、廣譜抗生素治療無效；- 其他陰性實驗室檢查無陰性治療策略預(yù)防治療經(jīng)驗性治療臨床實踐的標(biāo)準(zhǔn)治療或普遍應(yīng)用策略：- CAESAR研究中我國抗真菌治療的85%優(yōu)勢：臨床判斷標(biāo)準(zhǔn)簡單統(tǒng)一，易于執(zhí)行，不依賴于實驗室診斷手段（CT或GM/PCR等）存在問題：- 發(fā)熱作為治療起點的非特異性（真菌

22、感染、細菌或病毒感染、免疫性因素等多種）- 過度治療：毒副作用、誘導(dǎo)耐藥和醫(yī)療費用增加經(jīng)驗性治療策略上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院血液科 骨髓移植病區(qū)診斷驅(qū)動治療或搶先治療（pre-emptive therapy）：患者具有IFD微生物學(xué)標(biāo)志（如GM/G試驗、非無菌部位或非無菌操作所獲得的標(biāo)本真菌培養(yǎng)或鏡檢陽性）或臨床標(biāo)志（肺部CT異常等），未達到確診或臨床診斷級別時給予抗真菌治療啟動治療依賴診斷技術(shù)（影像學(xué)或?qū)嶒炇遥M診和未確定IFD診斷驅(qū)動治療策略上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院血液科 骨髓移植病區(qū)上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院血液科 骨髓移植病區(qū)臨床上只存在微生物學(xué)證據(jù)（GM/PCR或顯微

23、鏡檢查或痰培養(yǎng)陽性結(jié)果)，無臨床影像學(xué)證據(jù)診斷驅(qū)動治療： “未確定”類型I1. Haematologica 2012; 97: 325-72.血液病/惡性腫瘤侵襲性真菌病診治指南（第四次修訂）無發(fā)熱感染粒缺伴發(fā)熱未確定臨床、影像學(xué)特征無- 粒缺伴發(fā)熱、廣譜抗生素治療無效；- 其他陰性無實驗室檢查無陰性-G/GM/PCR或-顯微鏡檢或-培養(yǎng)陽性治療策略預(yù)防治療經(jīng)驗性治療診斷驅(qū)動治療上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院血液科 骨髓移植病區(qū)臨床上存在非特異性影像學(xué)表現(xiàn)，但有/或無微生物學(xué)證據(jù)（GM/PCR等）診斷驅(qū)動治療： “未確定” 類型II1. Haematologica 2012; 97: 325-

24、72.血液病/惡性腫瘤侵襲性真菌病診治指南（第四次修訂） 無發(fā)熱感染粒缺伴發(fā)熱未確定臨床、影像學(xué)特征無- 粒缺伴發(fā)熱、廣譜抗生素治療無效；- 其他陰性無非特征性臨床或影像學(xué)表現(xiàn)實驗室檢查無陰性-G/GM/PCR或-顯微鏡檢或-培養(yǎng)陽性陰性- G/GM/PCR或-顯微鏡檢或-培養(yǎng)陽性治療策略預(yù)防治療經(jīng)驗性治療診斷驅(qū)動治療上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院血液科 骨髓移植病區(qū)診斷驅(qū)動治療： 擬診IFD患者臨床上特異性影像學(xué)表現(xiàn)，無微生物學(xué)證據(jù)1. Haematologica 2012; 97: 325-72.血液病/惡性腫瘤侵襲性真菌病診治指南（第四次修訂） 無發(fā)熱感染粒缺伴發(fā)熱未確定擬診臨床、影像學(xué)

25、特征無- 粒缺伴發(fā)熱、廣譜抗生素治療無效；- 其他陰性無非特征性臨床或影像學(xué)表現(xiàn)特征性臨床或影像學(xué)表現(xiàn)（如胸部CT：致密、邊界清楚病灶，伴或不伴暈征；空氣新月征和空洞形成）實驗室檢查無陰性-G/GM/PCR或-顯微鏡檢或-培養(yǎng)陽性陰性- G/GM/PCR或-顯微鏡檢或-培養(yǎng)陽性陰性治療策略預(yù)防治療經(jīng)驗性治療診斷驅(qū)動治療優(yōu)勢：避免經(jīng)驗性治療盲目性，減少過度抗真菌治療，對可疑患者啟動抗真菌治療時有更多的臨床影像學(xué)和微生物學(xué)依據(jù)存在問題：依賴實驗室診斷 診斷技術(shù)的普及性、標(biāo)準(zhǔn)化（PCR）、判斷折點（GM/G實驗）、CT影像學(xué)讀片診斷驅(qū)動治療策略上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院血液科 骨髓移植病區(qū)上海交

26、通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院血液科 骨髓移植病區(qū)經(jīng)驗性治療與診斷驅(qū)動治療策略上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院血液科 骨髓移植病區(qū)隨機對照研究 經(jīng)驗性治療：持續(xù)發(fā)熱或發(fā)熱反復(fù) 診斷驅(qū)動治療：抗生素治療4天無效；臨床或影像學(xué)證實的肺炎或鼻竇炎；3黏膜炎；感染性休克；提示真菌皮膚軟組織感染；不明原因的中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀；腹膜炎；肝脾膿腫；嚴重腹瀉；曲霉菌定植；ELISA檢測GM陽性Cordonnier C, Clin Infect Dis. 2009;48:1042上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院血液科 骨髓移植病區(qū)隨機對照研究Cordonnier C, Clin Infect Dis. 2009;48:1042上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院血液科 骨髓移植病區(qū)隨機對照研究Cordonnier C, C