免疫學APC及抗原的處理與提呈

1、第十一章抗原提呈細胞與抗原的處理及提呈Chapter11APCandAgProcessingandPresentationAntibodySt(I9G1AntibodyStructure(IgGnT細胞不能識別可溶性游離抗原，只能識別細胞表面與MHC結合的抗原肽。外源性抗原和內源性抗原都需經過不同途徑的加工處理，與MHC分子結合成復合體，轉移到細胞表面再提呈給T細胞。+學習重點APC的定義，三種專職APC作用的主要特點;內源性與外源性抗原的概念；內源性和外源性抗原加工處理提呈中與MHC分子、細胞類型及與CD分子、免疫類型的對應關系；抗原加工處理的二條主要途徑的基本過程及區(qū)別。主要內容第_節(jié)抗原

2、提呈細胞的種類及特點樹突狀細胞（DC）單核/巨噬細胞B淋巴細胞第二節(jié)抗原的處理和提呈MHCI類分子途徑MHCII分子類途徑非經典的抗原提呈途徑“脂類抗原的CD1分子提呈途徑第一節(jié)抗原提呈細胞的種類及特點抗原提呈細胞：antigenpresentingcell,APC指能加工、處理抗原并將抗原信息提呈給T淋巴細胞的一類細胞，在機體免疫識別、免疫應答及免疫調節(jié)中起重要作用。APC的分類：專職APC:DC,M(p,B細胞非專職APC:大量其他細胞非專職APC:non-professionalAPCs通常情況下不表達MHCII分子。炎癥狀態(tài)下可被誘導表達MHC-II和共刺激分子。具有處理和提呈抗原的能

3、力，但是較專職APC弱。包括內皮細胞.成纖維細胞.上皮及間皮細胞等。既然所有有核細胞都表達MHCI類分子，則都有機會提呈抗原，因此從廣義上講，所有有核細胞都可以被歸類為APCo腫瘤細胞、病毒感染的細胞也能通過MHCI類分子提呈抗原，由于它們主要激活CTL,并成為CTL殺傷的靶向，因此這類APC通常又被稱為CTL的靶細胞。專職APC:professionalAPCs專職APC:professionalAPCs組成性表達MHCII類分子及共刺激分子o加工和提呈能力。包括：樹突狀細胞(DC)、巨噬細胞、B淋巴細胞樹突狀細胞(DC)巨噬細胞(附)B細胞2一.樹突狀細胞(Dendriticcell,DC

4、)一、樹突狀細胞(Dendriticcell,DC)+1973年由加拿大學者Steinman發(fā)現;1992年用GM-CSF體外擴增獲得成功。RalphSteinman(1943-)俄亥俄州洛克菲勒大學2009阿爾巴尼醫(yī)學中心獎DC作為APC的最為重要的特點:DC是機體內功能最強的抗原提呈細胞。DC最大的特點是能夠顯著刺激初始T細胞進行增殖,而Mq、B細胞僅能刺激已活化的或記憶性T細胞。DC是T細胞免疫應答的始動者。DC表達豐富的免疫識別受體、釋放大量細胞因子參與固有免疫應答，是連接固有免疫和適應性免疫的“橋梁”。(一)DC的類型和特點1、根據來源的分類2、根據分化成熟狀態(tài)的分類3、根據組織分布

5、的分類(一)DC的類型和特點（一）DC的類型和特點1、才艮據來源的分類髓系DC:來源于髓樣干細胞，是常規(guī)意義上的DC淋巴系DC:來源于淋巴樣干細胞，主要指pDC髓系DC巨噬細胞淋巴系DC:來源于淋巴樣干細胞，主要指漿細胞樣DC(plasmacyticDC)靜息狀態(tài)下形態(tài)與漿細胞類似，活化后獲得DC形態(tài)?；罨筢尫臝型IFN,參與抗病毒應答及自身免疫病。曹雪濤(1964.7.19-)2005年晉升為少將同年11月當選為中國工程院院士2、扌艮據分化成熟狀態(tài)的分類DC前體1未成熟DC遷移期1成熟DC1淋巴結管質成+(一)DC的類型和特點+(一)DC的類型和特點+MHCMolecule表達MHCf非成

6、熟DC與成熟DC的特點比較不成熟DC（外周）成熟DC（淋巴組織）MicrobialProductsInflammatoryCytokinesTCellActivation抗原攝取I抗原加工I協(xié)同刺激t活化T細胞f3、根據組織分布的分類分布于腦以外的全身器官。根據分布部位的不同，可以將DC分為：淋巴樣組織中的DC:并指狀DC(IDC)濾泡樣DC(FDC)非淋巴樣組織中的DC:間質性DC朗格漢斯細胞(LC)體液中的DC:隱蔽細胞(Veiledcell)和血液DC+并指狀DC(interdigitatingDC,IDC)位于外周淋巴組織的T細胞區(qū)，屬于成熟DC;高表達MHCI和MHCII分子；抗原提

7、呈能力強于其他APC;在啟動和活化初次免疫應答中發(fā)揮重要作用。濾泡樹突狀DC(FollicularDC,FDC)位于淋巴結淺皮質區(qū)生發(fā)中不表達MHCII分子；高表達FcR和C3bR;與抗原抗體復合物有高度親合力，能夠捕獲和滯留抗原；主要激發(fā)免疫激活和維持記憶。朗格漢斯細胞(Langerhanscell，LC)位于表皮和胃腸道黏膜上皮，屬于未成熟DC;高表達FcR.CR.MHCI和MHCII分子;胞漿內含有Birbeck顆粒做為特征性細胞器;攝取和加工處理抗原的功能強。LCIDCanepitheliumwithdendriticcells（二）DC的功能抗原提呈與免疫激活免疫調節(jié)作用免疫耐受的維

8、持與誘導pathogensTLRsphagocytosisimmatureDCmatureDCDC為T細胞提供的第一信號和第二信號T-velipreeiirorT-velipreeiirorInimatlire*thymoeytvDC與免疫耐受陽性選擇（皮質）Mavrophav-陰性選擇（皮髓交界）二、單核/巨噬細胞單核一吞噬細胞系統(tǒng)（MPS）：由單核細胞和巨噬細胞組成。M（p能表達數十種受體，產生數十種酶，并能分泌近百種生物活性產物，是體內功能最活躍的細胞之一。單核細胞單核細胞巨噬細胞的來源及組織分布骨髓血液多能干細胞廠a單核細胞一（8小時）髓樣干細胞單核母細胞前單核細胞巨噬細胞結締組織：組

9、織細胞肺：肺泡巨噬細胞肝：枯否細胞脾與淋巴結：游走與固定巨噬細胞漿膜腔：胸、腹腔巨噬細胞神經組織：小膠質細胞骨：破骨細胞關節(jié)：滑膜A型細胞骨臟：腎小球系膜細胞+巨噬細胞表達多種模式受體和酶,識別和殺傷病原體能力強;不能活化初始T細胞;靜息狀態(tài)下攝取、加工抗原能力強，但提呈能力弱。巨噬細胞的功能傷口修復尸抗原提呈作用*戸tltit細胞因子IL-1IL-6IL-12TNF-aIL-8GM-CSF殺傷腫瘤細胞其它因子A素列三&B淋巴細胞組成性表達MHCII,般不表達B7等協(xié)同刺激分子。無呑噬功能，主要加工和提呈可溶性抗原。通過兩種方式攝取抗原：-失BCR受體介導的內吞特異性攝取低濃度抗原主要參與對T

10、D抗原的應答。第二節(jié)抗原的處理和提呈第二節(jié)抗原的處理和提呈T細胞識別抗原的要求：T細胞不能識別游離抗原多肽T細胞只能識別與MHC分子形成復合物的抗原多肽T細胞只能識別表達于APC表面的MHC-肽復合物CD4分子輔助TCR識別MHCII-肽復合物CD8分子輔助TCR識別MHCI肽復合物第二節(jié)抗原的提呈和處理第二節(jié)抗原的提呈和處理抗原的加工處理：APC將抗原分子降解并加工處理成多肽片段，以抗原肽MHC復合物的形式表達于細胞表面的過程?？乖奶岢剩篈PC與T細胞接觸的過程中，抗原肽.MHC復合物被T細胞識別，從而將抗原信息傳遞給T細胞的過程。APTcellAPC祁I據來源的不同，被提呈的抗原分為兩類

11、:外源性抗原(exogenousantigen)來源于APC以外的抗原內源性抗原(endogenousantigen)由細胞內合成的抗原內源性抗原(endogenousantigen):細胞內合成的抗原。+由病毒感染細胞合成的病毒蛋白.腫瘤細胞合成的腫瘤抗原.細胞內的自身成分等，主要被CD8+T識別病毒在宿主細胞內的生活周期外源性抗原(exogenousantigen):APC之夕卜的抗原。被吞噬的細菌、細胞、蛋白質抗原等，主要由CD4+T識別偽足呑噬體呑噬尋體MHCII肽-MHCII第二節(jié)抗原的提呈和處理第二節(jié)抗原的提呈和處理抗原加工處理的主要途徑經典的抗原提呈途徑：MHCI類分子途徑：內源

12、性抗原提呈途徑MHCII類分子途徑：外源性抗原提呈途徑非經典的抗原提呈途徑（MHC分子對抗原的交叉提呈）脂類抗原CD1分子提呈途徑Majorstepsinantigenprocessingandpresentation抗原攝取抗原加工處理MHC分子的合成MHC分子的組裝抗原肽轉運MHC分子轉運抗原的加工.處理和轉運MHC-肽復合物的形成MHC分子的合成.組裝1MHC抗原肽復合物的轉運及提呈一、MHCI類分子途徑抗原類別：內源性抗原，如病毒.胞內菌或腫瘤APC類型：內源性抗原的產生細胞，即所有有核細胞提呈對象：CD8+CTL應答類型：細胞免疫抗原結TTTTTTTTTTTTTTTTTTMHCI內源

13、性抗原蛋白酶體肽段內源性抗原蛋白酶體肽段內源性抗原的加工.處理及轉運Alpha0BetaOLiftiniiffintirfi-riiffiniiffirriirftniiffiniirrtntiffmrrmrrmi：蛋白酶復合體：20S內源性抗原在胞漿中由蛋白酶體降解為6-30aa的抗原肽A/UVW1、內源性抗原的加工、處理及轉運胞漿中產生的抗原肽與新合成的MHCI類分子被阻隔于不同的區(qū)域，以防止發(fā)生錯誤結合。1、內源性抗原的加工、處理及轉運抗原加工相關轉運物（TAP）選擇性轉運812個aa殘基的肽。形成TAP1/2異二聚體，6次跨膜形成孔道，以ATP依賴的方式進行主動轉運。胞漿TAP2Cyt

14、osol內質網腔肽長度：8-12aa效率：2000個肽/分鐘.內源性抗原的加工.處理及轉運抗原加工相關轉運體（TAP1/2）內質網腔內質網膜胞漿蛋白酶體加工后的多肽2、MHCI分子的合成與組裝地點：內質網組裝：在伴侶蛋白的協(xié)助下折疊形成o/卩2m異二聚體，結合于內質網孔道的內側口。抗原結TTTTTTTTTTTTTTTITMHCIMHCI分子的合成與組裝運載到此子結構處肽-MHCI復合物的形成與多肽的提呈荷載至MHCI分子抗原結合槽申3、肽-MHCI復合物的形成與多肽的提呈肽-MHCI復合物的形成地點：內質網組裝：MHCI與抗原肽在內質網TAP1/2孔道內側口與內源性抗原肽結合。肽MHCI復合物

15、的提呈轉運器：高爾基體提呈對象：CD8+T細胞細胞表面胞漿內質網鈣連接蛋白抗原肽O內源性抗原內源性抗原的加工及提呈過程ImnMjnolcgyMHCI類分子途徑“summary1抗原(1).抗原的攝取已經存在于細胞中(2).加工處理胞質蛋白酶體(3).抗原肽轉運TAP1/22MHCI類分子.MHCI的合成ER.MHCI的組裝ER3MHCI-肽復合物形成與提呈MHCI肽復合物形成ERMHCI肽復合物提呈經高爾基體轉運至細胞表面MHCClassIpathwayMHCclassI二、MHCII類分子途徑抗原類別：外源性抗原，如胞外菌抗原結合槽APC類型：專職APC提呈對象：CD4+Th應答類型：體液免

16、疫TTTTTTTT1TT11111111111TTTTTTTMHCII外源性抗原的攝取途徑MembraneIgreceptormediateduptakeComplementreceptormediatedphagocytosisAPC八Phagocytosis；?；洶inocytosisFcreceptormediatedphagocytosis通過上述攝入方式將外源性抗原導入細胞內進行力口工處理1、外源性抗原的加工、處理地點：細胞質的內體和溶酶體是夕卜源性抗原加工處理的主要場所。內體：抗原被攝取后在胞內形成的膜性細胞器-內體形成酸性環(huán)境，內體膜上的蛋白酶將抗原降解為肽段，隨內體轉運至溶酶

17、體或與之融合，在溶酶體中抗原被降解為適合MHCII類分子結合的1030aa短肽。夕卜源性抗原的加工.處理產生約10-30AA的肽段2、MHCII分子的合成與轉運dangersafedangersafe地點：內質網組裝：首先形成/卩異二聚體(apii)3九聚體與Ii鏈結合Ii鏈：la分子相關恒定鏈(la-associatedinvariantchain，Ii)2.MHCII分子的合成與轉運地點：內質網MHCIIIi鏈Ii鏈的作用促進ap鏈組裝及二聚體形成；阻iLMHCII與其他內源性多肽結合；促進MHCII在胞內的轉運。Figure5-8part2of2Immunobiology,6/e.(Ga

18、rlandScience2005)2.MHCII分子的合成與轉運運送地點：細胞質內體轉運方式：高爾基體形成結構：MIIC(MHCII類分子腔室).Ii鏈降解為CLIP,結合于MHCII的抗原結合溝槽。MHCII類分子相關的恒定鏈多肽(CLIP)3.肽-MHCII復合物的形成與多肽的提呈MHCHLA-DM催化CLIP的解離3、肽-MHCII復合物的形成與多肽的提呈肽MHCII復合物的形成地點：細胞質內體組裝：HLA-DM催化CLIP解離，荷載抗原的內體與MIIC融合，MHCII分子與抗原肽形成復合物。肽MHCII復合物的提呈轉運器：內體提呈對象：CD4+T細胞3、肽-MHCII復合物的形成與多肽

19、的提呈ImmundogyImmundogy外源性抗原的加工及提呈過程DM3.MHCII-肽復合物形成與提呈MHCIL肽復合物形成內體和溶酶體MIICMHCIL肽復合物提呈經內體轉運至細胞表面MHCII類分子途徑summary1.抗原(1).抗原的攝取來自于細胞外(2).加工處理胞質溶酶體和內體(3).抗原肽轉運內體和溶酶體MHCII類分子.MHCII的合成ER.MHCII的組裝經高爾基體到MIICMHCII類途徑抗原提呈的基本規(guī)律:MHCII+外源性肽MHCI+內源性肽提呈對象CD8+T（Tc為主）CD4+T（Th為主）CD4+T（體液免疫）CD8+T（細胞免疫）抗原處理的兩條途徑比較抗原的主要來源外源性抗原內源性抗原MHCI途徑MHCII途徑降解抗原的酶結構蛋白酶體溶酶體處理抗原的細胞抗原與MHC結合部位參與的MHC分子所有有核細胞專職APC內質網MHCI分子溶