臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)管理工作技術(shù)指南【最新版】

1、臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)管理工作技術(shù)指南一、試驗(yàn)數(shù)據(jù)的標(biāo)準(zhǔn)化1.1臨床數(shù)據(jù)標(biāo)準(zhǔn)化的現(xiàn)狀與發(fā)展趨勢近些年來隨著國家大力推動醫(yī)療機(jī)構(gòu)進(jìn)行信息化建設(shè)，醫(yī)院信息系統(tǒng)建設(shè)發(fā)展迅速，電子病歷作為醫(yī)院信息系統(tǒng)的重要組成部分，其應(yīng)用也正成為一種趨勢。但是，信息標(biāo)準(zhǔn)化的問題已經(jīng)成為醫(yī)療衛(wèi)生信息化進(jìn)一步發(fā)展的瓶頸。目前在建立區(qū)域醫(yī)療信息化過程中存在系統(tǒng)分割、業(yè)務(wù)流程不統(tǒng)一、信息系統(tǒng)孤島等問題。在醫(yī)學(xué)研究領(lǐng)域，各醫(yī)院、科研院所等都積累了大量豐富的臨床數(shù)據(jù)，但不能互相共享利用。所以，為了實(shí)現(xiàn)跨機(jī)構(gòu)、跨區(qū)域、跨領(lǐng)域的臨床數(shù)據(jù)資源互聯(lián)互通、共享利用，必須研究建立統(tǒng)一的臨床數(shù)據(jù)標(biāo)準(zhǔn)體系。我國標(biāo)準(zhǔn)化研究起步較晚，隨著加入WTO,以及貿(mào)易

2、全球化和經(jīng)濟(jì)集團(tuán)化、高新技術(shù)的迅猛發(fā)展，優(yōu)先借鑒和引用國際標(biāo)準(zhǔn)（ISO1、IEC2及ITU3的標(biāo)準(zhǔn)以及被ISO認(rèn)可收入KWIC索弓|4的其它25個國際組織制定的標(biāo)準(zhǔn)）和國外先進(jìn)標(biāo)準(zhǔn)（未經(jīng)ISO確認(rèn)并公布的其它國際組織的標(biāo)準(zhǔn)、發(fā)達(dá)國家的國家標(biāo)準(zhǔn)、區(qū)域性組織的標(biāo)準(zhǔn)，國際上有權(quán)威的企業(yè)公司標(biāo)準(zhǔn)中的先進(jìn)標(biāo)準(zhǔn)）已經(jīng)成為發(fā)展趨勢。與臨床數(shù)據(jù)相關(guān)的國際標(biāo)準(zhǔn)和國外先進(jìn)標(biāo)準(zhǔn)包括:（1）數(shù)據(jù)/信息交換標(biāo)準(zhǔn)，如醫(yī)院信息傳輸協(xié)議HL7、臨床數(shù)據(jù)交換標(biāo)準(zhǔn)CDISC、放射影像信息交換標(biāo)準(zhǔn)DICOM等；(2)醫(yī)學(xué)術(shù)語及代碼標(biāo)準(zhǔn)，如實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果代碼LONIC、臨床醫(yī)學(xué)術(shù)語SNOMED、疾病診斷分類代碼ICD-10等；(3)

3、臨床醫(yī)學(xué)文檔標(biāo)準(zhǔn)，如臨床文檔結(jié)構(gòu)標(biāo)準(zhǔn)CDA等；(4)臨床醫(yī)學(xué)概念標(biāo)準(zhǔn)，如HL7信息模型RIM等。1.2臨床試驗(yàn)的數(shù)據(jù)標(biāo)準(zhǔn)化臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)標(biāo)準(zhǔn)化的意義在于:l標(biāo)準(zhǔn)化的數(shù)據(jù)格式是臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)管理系統(tǒng)與臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)建立醫(yī)療信息互通性的基礎(chǔ)。l在申辦者內(nèi)部不同研究之間建立無縫數(shù)據(jù)交換，并為申辦者之間的交流，申辦者與藥物評審機(jī)構(gòu)之間的交流提供便利。l便于各臨床試驗(yàn)的藥物安全性數(shù)據(jù)共享。l方便元數(shù)據(jù)(MetaData)的存儲和監(jiān)管部門的視察，為不同系統(tǒng)和運(yùn)用程序之間數(shù)據(jù)的整合提供統(tǒng)一的技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)。l為評審機(jī)構(gòu)提供方便，從而縮短審批周期。l有助于數(shù)據(jù)質(zhì)量的提升，可以更快地提供更高質(zhì)量的數(shù)據(jù)。1.2.1CDISC

4、和HL7CDISC(ClinicalDataInterchangeStandardsConsortium)是一個全球的、開放的、多學(xué)科的非盈利性組織，它建立了一系列的標(biāo)準(zhǔn)用于收集、交換、提交和歸檔臨床研究數(shù)據(jù)及元數(shù)據(jù)，使得不同臨床研究間的數(shù)據(jù)可以方便地進(jìn)行交換與共享。CDISC公布的標(biāo)準(zhǔn)見下表。標(biāo)準(zhǔn)描述研究數(shù)據(jù)制表模型(SDTM)有關(guān)臨床研究項(xiàng)目病例報(bào)告表數(shù)據(jù)表格，用于向監(jiān)管部門遞交的內(nèi)容標(biāo)準(zhǔn)。分析數(shù)據(jù)模型(ADaM)有關(guān)分析數(shù)據(jù)集及相關(guān)文件，用于向監(jiān)管部門遞交的內(nèi)容標(biāo)準(zhǔn)。操作數(shù)據(jù)模型(ODM)基于XML，用于獲取、交換、報(bào)告和遞交，以及對基于病例報(bào)告表的臨床研究數(shù)據(jù)歸檔的內(nèi)容和格式標(biāo)準(zhǔn)。實(shí)驗(yàn)

5、室數(shù)據(jù)模型(LAB)用于在臨床實(shí)驗(yàn)室和研究申辦者/CRO間進(jìn)行數(shù)據(jù)轉(zhuǎn)移的內(nèi)容和格式標(biāo)準(zhǔn)。病例報(bào)告表表格數(shù)據(jù)定義規(guī)范(CRTDDS)-(Define.xml)基于XML的內(nèi)容和格式標(biāo)準(zhǔn)，用于CDISCSDTM數(shù)據(jù)集數(shù)據(jù)定義的規(guī)范文件，提供給FDA參考。該標(biāo)準(zhǔn)也稱為Define.xml，是ODM的拓展。非臨床數(shù)據(jù)交換標(biāo)準(zhǔn)(SEND)SDTM的拓展標(biāo)準(zhǔn)，用于遞交臨床前研究的數(shù)據(jù)。方案表述(PR)用于支持臨床研究方案信息父換的內(nèi)容和格式標(biāo)準(zhǔn)。該部分與HL7聯(lián)合制訂。試驗(yàn)設(shè)計(jì)模型(TDM)關(guān)于事件的計(jì)劃順序和試驗(yàn)處理計(jì)劃的結(jié)構(gòu)定義的內(nèi)容標(biāo)準(zhǔn)。臨床數(shù)據(jù)獲取的標(biāo)準(zhǔn)協(xié)調(diào)(CDASH)以CDISC為指導(dǎo)，聯(lián)合開

6、發(fā)的，用于病例報(bào)告表中基礎(chǔ)數(shù)據(jù)收集字段的內(nèi)容標(biāo)準(zhǔn)。該標(biāo)準(zhǔn)基于SDTM。專業(yè)術(shù)語全部CDISC模型/標(biāo)準(zhǔn)所涉及的標(biāo)準(zhǔn)詞匯和編碼集。詞匯表CDISC詞典，用于解釋與臨床研究信息電子獲取、交換、報(bào)告相關(guān)的術(shù)語及其定義。簡稱和縮寫也列在其中。從上表可以看出，CDISC標(biāo)準(zhǔn)集從臨床研究的方案設(shè)計(jì)開始，覆蓋數(shù)據(jù)采集、分析、交換、提交等環(huán)節(jié)，為整個臨床研究過程提供標(biāo)準(zhǔn)化的規(guī)范參考。盡管它們?nèi)栽诓粩嗟乇粶y試、更新和完善，CDISC的標(biāo)準(zhǔn)化理念與基本構(gòu)架對于我國的臨床試驗(yàn)具有極大的借鑒價(jià)值。對于我國臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)標(biāo)準(zhǔn)化工作，可以參照已有的CDISC標(biāo)準(zhǔn)并根據(jù)中國的實(shí)際狀況來逐步建立。HL7是美國國家標(biāo)準(zhǔn)局授權(quán)的標(biāo)

7、準(zhǔn)開發(fā)組織之一，是從事醫(yī)療服務(wù)信息傳輸協(xié)議及標(biāo)準(zhǔn)研究和開發(fā)的非盈利組織。HL7的目的是開發(fā)和研制醫(yī)院數(shù)據(jù)信息傳輸協(xié)議及標(biāo)準(zhǔn)，優(yōu)化臨床及其管理數(shù)據(jù)信息程序，降低醫(yī)院信息系統(tǒng)互連成本，提高醫(yī)院信息系統(tǒng)之間數(shù)據(jù)信息共享程度。為此，HL7制定了一套標(biāo)準(zhǔn)化衛(wèi)生信息傳輸協(xié)議，便于醫(yī)療領(lǐng)域不同應(yīng)用之間的電子數(shù)據(jù)傳輸，將允許各個醫(yī)療機(jī)構(gòu)在異構(gòu)系統(tǒng)之間進(jìn)行數(shù)據(jù)交互。也就是說，HL7實(shí)現(xiàn)了醫(yī)療數(shù)據(jù)的共享與交換，CDISC制定的標(biāo)準(zhǔn)實(shí)現(xiàn)了臨床研究數(shù)據(jù)的共享與交換。近年來，將醫(yī)療信息與臨床研究數(shù)據(jù)集成與共享，已成為臨床研究數(shù)據(jù)管理的一種趨勢。但當(dāng)基于HL7標(biāo)準(zhǔn)的醫(yī)療數(shù)據(jù)要轉(zhuǎn)化為基于CDISC標(biāo)準(zhǔn)的臨床研究數(shù)據(jù)時(shí)，就需

8、要一種轉(zhuǎn)換標(biāo)準(zhǔn)。CDISC研發(fā)了一種域分析模型BRIDG(BiomedicalResearchIntegratedDomainGroup)，旨在使其制定的臨床研究數(shù)據(jù)標(biāo)準(zhǔn)可以與HL7進(jìn)行交換。BRIDG于2005年被HL7規(guī)范化臨床研究信息管理技術(shù)委員會所采納，它是CDISC與HL7間的橋梁，正逐漸發(fā)展成為一套獨(dú)立的、用于在醫(yī)療信息與臨床研究信息間進(jìn)行交換的國際標(biāo)準(zhǔn)。1.2.2醫(yī)學(xué)術(shù)語標(biāo)準(zhǔn)WHOART術(shù)語集WHOART是一個精確度較高的用于編碼與藥物治療過程中的臨床信息的術(shù)語集，主要在參加WHO藥品監(jiān)測項(xiàng)目的成員國中免費(fèi)使用，世界上的制藥企業(yè)和臨床研究機(jī)構(gòu)也在使用。WHOART術(shù)語集自開發(fā)30

9、多年以來一直是不良反應(yīng)術(shù)語合理編碼的基礎(chǔ)。WHOART涵蓋了幾乎所有的在不良反應(yīng)報(bào)告中所需的醫(yī)學(xué)術(shù)語，但仍小而精干，可以以行列表的形式打印出來。由于新藥和新的適應(yīng)證會產(chǎn)生新的不良反應(yīng)術(shù)語，術(shù)語集的結(jié)構(gòu)是靈活可變的，允許在保留術(shù)語集結(jié)構(gòu)的基礎(chǔ)上納入新的術(shù)語，同時(shí)又可以不丟失之前術(shù)語間的關(guān)系。WHOART包含4級術(shù)語，分別是系統(tǒng)器官分類(SystemOrganClass,SOC)、高級術(shù)語(Highlevelterm,HT)、首選術(shù)語(PreferredTerm,PT)和收錄術(shù)語(Includedterms,IT)。MedDRAMedDRA是在ICH主辦下創(chuàng)建的國際醫(yī)學(xué)術(shù)語集。MedDRA用于醫(yī)療

10、產(chǎn)品整個研發(fā)與應(yīng)用周期的行政管理，對醫(yī)學(xué)信息進(jìn)行分類、檢索、報(bào)告與信息交流。ICH于1997年在英國醫(yī)藥管理局開發(fā)的MedDRA測試版的基礎(chǔ)上，經(jīng)各方協(xié)調(diào)一致，發(fā)行了MedDRA2.0的執(zhí)行版本，指定了MedDRA的維護(hù)與客戶服務(wù)機(jī)構(gòu)(MSSO)在ICH管理委員會(managementboard,MB)的監(jiān)督與指導(dǎo)下工作。該機(jī)構(gòu)與國際制藥工業(yè)協(xié)會聯(lián)合會(IFPMA)簽約負(fù)責(zé)MedDRA的維護(hù)、發(fā)行以及進(jìn)一步開發(fā)。MedDRA現(xiàn)每半年更新一次(每年的3月和9月)。MedDRA作為新藥注冊用醫(yī)學(xué)詞典，適用于政府注冊管轄下所有的醫(yī)療和診斷產(chǎn)品的安全報(bào)告。在新藥注冊環(huán)節(jié)中需要用到MedDRA的有臨床研

11、究、不良反應(yīng)的自發(fā)性報(bào)告、注冊報(bào)告、受政府注冊管理的產(chǎn)品信息。MedDRA用于藥品上市后不良反應(yīng)監(jiān)測中，用于藥品不良反應(yīng)的報(bào)告和數(shù)據(jù)分析等。目前，美國、歐盟、日本、加拿大、澳大利亞等國家在其不良事件報(bào)告系統(tǒng)中使用MedDRA，其中歐盟、日本等還要求制藥企業(yè)在提交不良反應(yīng)報(bào)告中使用MedDRA編碼。MedDRA包含5級術(shù)語，分別是系統(tǒng)器官分類(SystemOrganClass,SOC)、高級別組術(shù)語(HighLevelGroupTerm,HLGT)、高級別術(shù)語(HighLevelTerm,HLT)、首選術(shù)語(PreferredTerm,PT)和低級別術(shù)語(LowLevelTerm,LLT)。世界

12、衛(wèi)生組織藥物詞典(WHODrug詞典)世界衛(wèi)生組織藥物詞典是醫(yī)藥產(chǎn)品方面最綜合的電子詞典，為WHO國際藥物監(jiān)測項(xiàng)目的重要組成部分。WHODrug詞典自1968年發(fā)布以來，已被制藥公司、臨床研究機(jī)構(gòu)和藥物監(jiān)管部門廣泛使用，用于編碼和分析臨床試驗(yàn)報(bào)告中的合并用藥、上市后不良反應(yīng)報(bào)告以及其他來源的報(bào)告中提及的藥品。烏普薩拉監(jiān)測中心(UMC)為WHO協(xié)作中心成員，負(fù)責(zé)該詞典的維護(hù)及更新。UMC提供的WHODrug詞典包括4種:世界衛(wèi)生組織藥物詞典(WHODD)、世界衛(wèi)生組織藥物詞典增強(qiáng)版(WHODDE)、世界衛(wèi)生組織草藥詞典(WHOHD)和綜合詞典(combineddictionary)。WHODru

13、g詞典采用解剖學(xué)治療學(xué)及化學(xué)分類系統(tǒng)對藥物進(jìn)行分類。解剖學(xué)治療學(xué)及化學(xué)分類系統(tǒng)(ATC，AnatomicalTherapeuticChemical)ATC是世界衛(wèi)生組織對藥品的官方分類系統(tǒng)ATC系統(tǒng)由世界衛(wèi)生組織藥物統(tǒng)計(jì)方法整合中心(TheWHOCollaboratingCentreforDrugStatisticsMethodology)所制定，第一版在1976年發(fā)布。1996年，ATC系統(tǒng)成為國際標(biāo)準(zhǔn)。現(xiàn)在ATC系統(tǒng)已經(jīng)發(fā)布2006版。ATC分類系統(tǒng)根據(jù)藥物作用的器官或系統(tǒng)、藥物的治療學(xué)、藥理學(xué)和化學(xué)特性，將藥物分為5個級別，由字母與數(shù)字間隔而成，共有7位，其中:第一級由一位字母組成，表示

14、解剖學(xué)上的分類;第二級由兩位數(shù)字組成，表示治療學(xué)上的分類;第三級由一位字母組成，表示藥理學(xué)上的分類;第四級由一位字母組成，表示化學(xué)上的分類;第五級由兩位數(shù)字組成，表示化合物上的分類。ICD-10ICD-10，全稱為“TheInternationalStatisticalClassificationofDiseasesandRelatedHealthProblems10thRevision(ICD-10)”，即國際疾病傷害及死因分類標(biāo)準(zhǔn)第十版，是世界衛(wèi)生組織(WHO)依據(jù)疾病的某些特征，按照規(guī)則將疾病分門別類,并用編碼的方法來表示的系統(tǒng)。現(xiàn)有版本包括15.5萬種代碼，并記錄多種新型診斷及預(yù)測，與

15、ICD-9版本相比較，該版本增加了1.7萬個代碼。2010年WHO發(fā)布了最新的ICD-10更新版本。WHO目前只提供4位編碼的ICD-10。各國在引用的時(shí)候可以添加附加碼來增加疾病數(shù)量。澳大利亞于1998年發(fā)布了首部5位編碼的ICD-10AM。接著加拿大在2000年，法國在05年，泰國在07年，韓國在08年都出了自己的本地化修改版本。美國將在2013年10月正式啟用6位編碼的ICD-10。根據(jù)WHO的規(guī)定，各國的本地化版本都可以對照轉(zhuǎn)換成標(biāo)準(zhǔn)的ICDT0編碼以便國際間交流。ICD分類依據(jù)疾病的4個主要特征，即病因、部位、病理及臨床表現(xiàn)(包括:癥狀體征、分期、分型、性別、年齡、急慢性發(fā)病時(shí)間等)

16、。每一特性構(gòu)成了一個分類標(biāo)準(zhǔn)，形成一個分類軸心，因此ICD是一個多軸心的分類系統(tǒng)。當(dāng)對一個特指的疾病名稱賦予一個編碼時(shí)，這個編碼就是唯一的，且表示了特指疾病的本質(zhì)和特征，以及它在分類里的上下左右聯(lián)系。1.2.3臨床試驗(yàn)報(bào)告的統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)(CONSORT)大量證據(jù)顯示隨機(jī)對照臨床試驗(yàn)(RCT，RandomisedControlledTrial)的報(bào)告質(zhì)量不理想。報(bào)告不透明，則讀者既不能評判試驗(yàn)結(jié)果是否真實(shí)可靠，也不能從中提取可用于系統(tǒng)綜述的信息。最近的方法學(xué)分析表明，報(bào)告不充分和設(shè)計(jì)不合理與對治療效果產(chǎn)生評價(jià)偏倚有關(guān)。這種系統(tǒng)誤差對RCT損害嚴(yán)重，而RCT正是以其能減少或避免偏倚而被視為評價(jià)干預(yù)措施

17、的金標(biāo)準(zhǔn)。為了提高RCT的報(bào)告質(zhì)量，一個由臨床試驗(yàn)專家、方法學(xué)專家和期刊編輯組成的工作組制定了臨床試驗(yàn)報(bào)告的統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)(CONSORT，ConsolidatedStandardsofReportingTrials）聲明。CONSORT聲明于1996年首次發(fā)表，2001年作了一次修訂，方法學(xué)研究的不斷擴(kuò)充最終凝練成了CONSORT2010聲明。CONSORT聲明（或簡稱CONSORT）由報(bào)告RCT必備的基本項(xiàng)目清單和描述整個試驗(yàn)過程中受試者流程的流程圖組成,主要針對的是兩組平行設(shè)計(jì)的RCT報(bào)告。CONSORT中的大多數(shù)條目也與很多其他設(shè)計(jì)類型的臨床試驗(yàn)相關(guān),如非劣效性試驗(yàn)、等效性試驗(yàn)、析因設(shè)計(jì)試驗(yàn)

18、、群組試驗(yàn),以及交叉設(shè)計(jì)試驗(yàn)等。CONSORT的目的是指導(dǎo)作者如何提高其臨床試驗(yàn)報(bào)告的質(zhì)量。臨床試驗(yàn)的報(bào)告需要清晰、完整和透明。讀者、審稿人和編輯還可以利用CONSORT來幫助評估和解釋RCT報(bào)告。但CONSORT不是用于質(zhì)量評價(jià)的工具,其內(nèi)容更多地著眼于那些與臨床試驗(yàn)的內(nèi)部和外部真實(shí)性相關(guān)的條目。自1996年發(fā)表以來,CONSORT已經(jīng)得到400多種期刊和若干編輯組織如國際醫(yī)學(xué)期刊編輯委員會的擁護(hù)。RCT報(bào)告質(zhì)量的提高與期刊是否采用CONSORT有關(guān)。CONSORT2010聲明、其說明與詳述文件，以及相關(guān)網(wǎng)站（ HYPERLINK http:/www.consor www.consor），對

19、于改進(jìn)隨機(jī)臨床試驗(yàn)報(bào)告必將有所裨益。二、數(shù)據(jù)管理工作的主要內(nèi)容在進(jìn)行臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)管理之前，必須由數(shù)據(jù)管理部門根據(jù)項(xiàng)目實(shí)際情況制定數(shù)據(jù)管理計(jì)劃(DMP,DataManagementPlan)。數(shù)據(jù)管理計(jì)劃應(yīng)包括以下內(nèi)容和數(shù)據(jù)管理的一些時(shí)間點(diǎn)并明確相關(guān)人員職責(zé)。數(shù)據(jù)管理計(jì)劃應(yīng)由數(shù)據(jù)管理部門和申辦方共同簽署執(zhí)行。CRF的設(shè)計(jì)與填寫2.1.1CRF的設(shè)計(jì)臨床試驗(yàn)主要依賴于CRF來收集試驗(yàn)過程中產(chǎn)生的各種臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)。CRF的設(shè)計(jì)必須保證收集試驗(yàn)方案里要求的所有臨床數(shù)據(jù)。CRF的設(shè)計(jì)、制作、批準(zhǔn)和版本控制過程必須進(jìn)行完整記錄。CRF的設(shè)計(jì)、修改及最后確認(rèn)會涉及多方人員的參與，包括申辦者、申辦者委托的CR

20、O、研究者、數(shù)據(jù)管理和統(tǒng)計(jì)人員等。一般而言，CRF初稿由申辦者或CRO完成，但其修改與完善由上述各方共同參與，最終定稿必須由申辦者或申辦者委托的CRO完成。CRF填寫指南CRF填寫指南是根據(jù)研究方案對于關(guān)鍵字段和容易引發(fā)歧義的條目進(jìn)行特定的填寫說明。CRF填寫指南可以有不同的形式，并可以應(yīng)用于不同類型的CRF或其他數(shù)據(jù)收集工具和方式。對于紙質(zhì)CRF而言，CRF填寫指南應(yīng)作為CRF的一部分或一個單獨(dú)的文檔打印出來。對電子CRF或EDC系統(tǒng)而言，填寫指南也可能是針對表格的說明，在線幫助系統(tǒng)，或是系統(tǒng)提示以及針對錄入的數(shù)據(jù)產(chǎn)生的對話框。保證臨床試驗(yàn)中心在入選受試者之前獲得CRF及其填寫指南，并對臨床

21、試驗(yàn)中心相關(guān)工作人員進(jìn)行方案、CRF填寫和數(shù)據(jù)提交流程的培訓(xùn)，該過程需存檔記錄。注釋CRF注釋CRF是對空白的CRF的標(biāo)注，記錄CRF各數(shù)據(jù)項(xiàng)的位置及其在相對應(yīng)的數(shù)據(jù)庫中的變量名和編碼。每一個CRF中的所有數(shù)據(jù)項(xiàng)都需要標(biāo)注，不錄入數(shù)據(jù)庫的數(shù)據(jù)項(xiàng)則應(yīng)標(biāo)注為“不錄入數(shù)據(jù)庫”。注釋CRF作為數(shù)據(jù)庫與CRF之間的聯(lián)系紐帶，幫助數(shù)據(jù)管理員、統(tǒng)計(jì)人員、程序員和藥物評審機(jī)構(gòu)了解數(shù)據(jù)庫。注釋CRF可采用手工標(biāo)注，也可采用電子化技術(shù)自動標(biāo)注。CRF的填寫臨床研究者必須根據(jù)原始資料信息準(zhǔn)確、及時(shí)、完整、規(guī)范地填寫CRF。CRF數(shù)據(jù)的修改必須遵照標(biāo)準(zhǔn)操作程序，保留修改痕跡。數(shù)據(jù)庫的設(shè)計(jì)臨床試驗(yàn)方案設(shè)計(jì)具有多樣性，每

22、個研究項(xiàng)目的數(shù)據(jù)收集依賴于臨床試驗(yàn)方案。臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)庫應(yīng)保證完整性，并盡量依從標(biāo)準(zhǔn)數(shù)據(jù)庫的結(jié)構(gòu)與設(shè)置,包括變量的名稱與定義。就特定的研究項(xiàng)目來說，數(shù)據(jù)庫的建立應(yīng)當(dāng)以該項(xiàng)目的CRF為依據(jù)，數(shù)據(jù)集名稱、變量名稱、變量類型和變量規(guī)則等都應(yīng)反映在注釋CRF上。數(shù)據(jù)庫建立完成后，應(yīng)進(jìn)行數(shù)據(jù)庫測試，并由數(shù)據(jù)管理負(fù)責(zé)人簽署確認(rèn)。數(shù)據(jù)接收與錄入數(shù)據(jù)可以通過多種方式進(jìn)行接收，如傳真、郵寄、可追蹤有保密措施的快遞、監(jiān)查員親手傳遞、網(wǎng)絡(luò)錄入或其它電子方式。數(shù)據(jù)接收過程應(yīng)有相應(yīng)文件記錄，以確認(rèn)數(shù)據(jù)來源和是否接收。提交數(shù)據(jù)中心時(shí)應(yīng)有程序保證受試者識別信息的盲態(tài)。數(shù)據(jù)錄入流程必須明確該試驗(yàn)的數(shù)據(jù)錄入要求。一般使用的數(shù)據(jù)錄

23、入流程包括:雙人雙份錄入,帶手工復(fù)查的單人錄入，和直接采用電子數(shù)據(jù)采集（EDC,ElectronicDataCapture）方式。數(shù)據(jù)錄入方式和采用時(shí)間的選擇取決于資源技術(shù)水平。數(shù)據(jù)核查數(shù)據(jù)核查的目的是確保數(shù)據(jù)的有效性和正確性。在進(jìn)行數(shù)據(jù)核查之前,應(yīng)列出詳細(xì)的數(shù)據(jù)核查計(jì)劃,數(shù)據(jù)核查包括但不局限于以下內(nèi)容:l確定原始數(shù)據(jù)被正確、完整地錄入到數(shù)據(jù)庫中:檢查缺失數(shù)據(jù),查找并刪除重復(fù)錄入的數(shù)據(jù),核對某些特定值的唯一性（如受試者ID）;l隨機(jī)化核查:在隨機(jī)對照試驗(yàn)中,檢查入組隨機(jī)化實(shí)施情況;l違背方案核查:根據(jù)臨床試驗(yàn)方案檢查受試者入選/排除標(biāo)準(zhǔn)、試驗(yàn)用藥計(jì)劃及合并用藥（或治療）的規(guī)定等;l時(shí)間窗核查:

24、核查入組、隨訪日期之間的順序判斷依從性情況;l邏輯核查:相應(yīng)的事件之間的邏輯關(guān)聯(lián)來識別可能存在的數(shù)據(jù)錯誤;l范圍核查:識別在生理上不可能出現(xiàn)或者在研究人群的正常變化范圍外的極端數(shù)值;數(shù)據(jù)管理人員應(yīng)對方案中規(guī)定的主要和次要有效性指標(biāo)、關(guān)鍵的安全性指標(biāo)進(jìn)行充分的核查以確保這些數(shù)據(jù)的正確性和完整性。數(shù)據(jù)核查應(yīng)該是在未知試驗(yàn)分組情況下進(jìn)行，數(shù)據(jù)質(zhì)疑表內(nèi)容應(yīng)避免有偏差或誘導(dǎo)性的提問，誘導(dǎo)性的提問或強(qiáng)迫的回答會使試驗(yàn)的結(jié)果存有偏差。數(shù)據(jù)核查可通過手動檢查和電腦程序核查來實(shí)現(xiàn)。數(shù)據(jù)核查程序應(yīng)當(dāng)是多元的，每個臨床研究人員有責(zé)任采用不同的工具從不同的角度參與數(shù)據(jù)庫的疑問清理工作。有時(shí)，在數(shù)據(jù)清理過程中無需研究中

25、心批準(zhǔn)，數(shù)據(jù)管理員便可對數(shù)據(jù)按照事先特許的規(guī)定進(jìn)行修訂，主要是指定由具備一定資歷的數(shù)據(jù)管理人員對于明顯的拼寫錯誤進(jìn)行更正，或根據(jù)研究中心提供的計(jì)量單位進(jìn)行常規(guī)的數(shù)值轉(zhuǎn)換。這些數(shù)據(jù)清理慣例必須在數(shù)據(jù)管理計(jì)劃中明確詳細(xì)地列舉，并明確地告知研究中心，同時(shí)保留可溯源性。數(shù)據(jù)質(zhì)疑表的管理數(shù)據(jù)核查后產(chǎn)生的質(zhì)疑表以電子或紙質(zhì)文檔的形式發(fā)送給申辦方臨床監(jiān)察員由其整理并轉(zhuǎn)交給研究者。研究者對疑問做出書面回答后，申辦方臨床監(jiān)察員將已簽字的質(zhì)疑表復(fù)印件返回到數(shù)據(jù)管理部門。數(shù)據(jù)管理員檢查返回的質(zhì)疑表后，根據(jù)質(zhì)疑表對數(shù)據(jù)進(jìn)行修改。質(zhì)疑表中未被解決的質(zhì)疑將以新的質(zhì)疑表形式再次發(fā)出。質(zhì)疑表發(fā)送和返回過程將重復(fù)進(jìn)行，直至數(shù)據(jù)

26、疑問被清理干凈。數(shù)據(jù)管理部門保存質(zhì)疑表電子版。由研究者簽名的質(zhì)疑表復(fù)印件待研究完成后連同CRF一起返還給申辦方。數(shù)據(jù)更改的存檔錯誤的數(shù)據(jù)在數(shù)據(jù)清理過程中會被糾正。數(shù)據(jù)質(zhì)疑表或數(shù)據(jù)核查文件作為數(shù)據(jù)更改的記錄必須由研究者簽名。在電話會議中認(rèn)可的數(shù)據(jù)更改，應(yīng)由批準(zhǔn)更改的研究中心代表和數(shù)據(jù)中心代表同時(shí)簽署討論和批準(zhǔn)的記錄。醫(yī)學(xué)編碼臨床試驗(yàn)中收集的病史、不良事件、伴隨藥物治療建議使用標(biāo)準(zhǔn)的字典進(jìn)行編碼。編碼的過程就是把從CRF上收集的描述與標(biāo)準(zhǔn)字典中的項(xiàng)目進(jìn)行匹配的過程。醫(yī)學(xué)編碼員須具備臨床醫(yī)學(xué)知識及對標(biāo)準(zhǔn)字典的理解。臨床試驗(yàn)中采用的字典應(yīng)在研究方案中明確規(guī)定。CRF上出現(xiàn)的項(xiàng)目不能夠直接與字典相匹配時(shí)

27、，應(yīng)當(dāng)通過數(shù)據(jù)質(zhì)疑表與研究者溝通以獲得更詳細(xì)的信息來進(jìn)行更確切的編碼工作。醫(yī)學(xué)編碼應(yīng)在鎖庫前完成。廣泛使用的標(biāo)準(zhǔn)字典有MedDRA,WHOART,ICD10等。數(shù)據(jù)管理部門應(yīng)建立標(biāo)準(zhǔn)流程，適時(shí)更新字典并保證醫(yī)學(xué)和藥物編碼在不同版本字典之間的一致性。臨床研究使用的字典版本應(yīng)儲存在數(shù)據(jù)庫里。試驗(yàn)方案增補(bǔ)修改試驗(yàn)方案增補(bǔ)修改是藥物臨床試驗(yàn)的一個有機(jī)組成。當(dāng)有新的信息或者申辦者/管理當(dāng)局要求時(shí)就需要修改試驗(yàn)方案。不是所有的試驗(yàn)方案增補(bǔ)都需要變更CRF，需要制定相應(yīng)的流程處理此種情況。紙質(zhì)CRF修改后需要一段時(shí)間送達(dá)研究中心，到那時(shí)研究中心通常已經(jīng)接收到機(jī)構(gòu)/倫理審查委員會（IRB/IEC）對方案修訂的

28、批準(zhǔn)。如果是使用EDC系統(tǒng)，修改eCRF是遠(yuǎn)程操作即時(shí)獲得，所以對eCRF的修改必須在IRB批準(zhǔn)之后。實(shí)驗(yàn)室及其他外部數(shù)據(jù)在臨床試驗(yàn)的組織實(shí)施過程中，有一些臨床試驗(yàn)方案中規(guī)定采集，但是在研究者的研究基地以外獲得的，由其他供應(yīng)商（如中心實(shí)驗(yàn)室）提供的外部數(shù)據(jù)。外部數(shù)據(jù)類型比如:l生物樣本分析數(shù)據(jù):實(shí)驗(yàn)室數(shù)據(jù)、藥代動力學(xué)/藥效學(xué)數(shù)據(jù)、生物標(biāo)記物的檢測數(shù)據(jù)等。l外部儀器檢測數(shù)據(jù)（如血生化、心電圖、血流儀、生命體征監(jiān)測、影像學(xué)檢查等）l受試者的記錄。下列這些方面可能會影響外部數(shù)據(jù)的完整性，在建立數(shù)據(jù)庫期間應(yīng)注意:l關(guān)鍵變量的定義和必需內(nèi)容l數(shù)據(jù)編輯和核查程序l記錄格式和文件格式（例如，SAS、ASCI

29、I）l數(shù)據(jù)傳輸l數(shù)據(jù)庫更新l數(shù)據(jù)儲存和歸檔為了確保有足夠的信息可供用于外部數(shù)據(jù)的鑒別和處理，選擇關(guān)鍵變量（唯一地描述每一個樣本記錄的數(shù)據(jù)）時(shí)必須謹(jǐn)慎。若無關(guān)鍵變量，將會對患者、樣本和訪視與結(jié)果記錄的準(zhǔn)確配對造成困難。本地實(shí)驗(yàn)室數(shù)據(jù)的收集一般經(jīng)過紙質(zhì)CRF,需強(qiáng)調(diào)本地實(shí)驗(yàn)室使用的分析單位與正常值范圍，重視對缺失數(shù)據(jù)、異常數(shù)據(jù)，以及重復(fù)數(shù)據(jù)等的檢查。中心實(shí)驗(yàn)室數(shù)據(jù)的收集主要通過電子化的文件形式傳輸。在研究開始之前，數(shù)據(jù)管理員要為中心實(shí)驗(yàn)室制定一份詳細(xì)的數(shù)據(jù)傳輸協(xié)議，對外部數(shù)據(jù)的結(jié)構(gòu)、內(nèi)容、傳輸方式、傳輸時(shí)間以及工作流程等作具體的技術(shù)要求。數(shù)據(jù)管理員在外部數(shù)據(jù)加載入數(shù)據(jù)庫前應(yīng)對其進(jìn)行檢查。數(shù)據(jù)進(jìn)入數(shù)

30、據(jù)庫后，啟動邏輯檢驗(yàn)程序，數(shù)據(jù)管理員也需要對其作相應(yīng)的關(guān)聯(lián)檢查和醫(yī)學(xué)審查，并對發(fā)現(xiàn)的問題啟動質(zhì)疑。對于實(shí)驗(yàn)室和其他外部數(shù)據(jù)審查中發(fā)現(xiàn)的問題，臨床研究監(jiān)查員要對這些數(shù)據(jù)作100%的源數(shù)據(jù)核查。臨床研究監(jiān)查員對外部數(shù)據(jù)的監(jiān)查與對研究中心的監(jiān)查過程相同。實(shí)驗(yàn)室數(shù)據(jù)的報(bào)告可采用實(shí)驗(yàn)室變化表和實(shí)驗(yàn)室數(shù)據(jù)分析圖表數(shù)據(jù)盲態(tài)審核無論臨床試驗(yàn)過程是開放或盲法操作，在臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)庫鎖定前，應(yīng)由申辦方、研究者、數(shù)據(jù)管理人員和統(tǒng)計(jì)分析師在盲態(tài)下共同最終審核數(shù)據(jù)中未解決的問題，并按照臨床試驗(yàn)方案進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析人群劃分、核查嚴(yán)重不良事件報(bào)告與處理情況記錄等。如雙盲臨床試驗(yàn)還需檢查緊急揭盲信件和臨床試驗(yàn)總盲底是否密封完好，如

31、有緊急揭盲情況發(fā)生，需有緊急揭盲理由及處理報(bào)告。數(shù)據(jù)庫鎖定數(shù)據(jù)庫鎖定是臨床研究過程中的一個重要里程碑。它是為防止對數(shù)據(jù)庫文檔進(jìn)行無意或未授權(quán)的更改，而取消的數(shù)據(jù)庫編輯權(quán)限。數(shù)據(jù)庫鎖定過程和時(shí)間應(yīng)用明確的文檔記錄，對于雙盲臨床試驗(yàn)，數(shù)據(jù)庫鎖定后才可以揭盲。2.11.1數(shù)據(jù)庫鎖定清單數(shù)據(jù)庫鎖定時(shí)，必須有證據(jù)顯示數(shù)據(jù)庫的數(shù)據(jù)編輯權(quán)限在定義好的時(shí)間點(diǎn)之前收回，并將這一證據(jù)記錄在文件中。為了減少數(shù)據(jù)庫鎖定之后重新開啟數(shù)據(jù)庫的需要，應(yīng)事先定義好一個有組織的程序，并且嚴(yán)格遵守這個程序，以保證完成所有數(shù)據(jù)處理，完成數(shù)據(jù)質(zhì)量等級評定，通知了試驗(yàn)相關(guān)工作人員，并且所有相關(guān)人員批準(zhǔn)鎖定試驗(yàn)數(shù)據(jù)庫。數(shù)據(jù)管理員應(yīng)制定數(shù)

32、據(jù)庫鎖定清單。數(shù)據(jù)庫鎖定清單應(yīng)涵括以下內(nèi)容:l所有的數(shù)據(jù)已經(jīng)收到并正確錄入數(shù)據(jù)庫。l所有的數(shù)據(jù)質(zhì)疑表已經(jīng)解答并進(jìn)入數(shù)據(jù)庫。l非病例報(bào)告表數(shù)據(jù)（例如，中心實(shí)驗(yàn)室電子數(shù)據(jù)）已經(jīng)合并到試驗(yàn)數(shù)據(jù)庫中，并完成了與試驗(yàn)數(shù)據(jù)庫的數(shù)據(jù)一致性核查。l已完成醫(yī)學(xué)編碼。l已完成最終的數(shù)據(jù)的邏輯性和一致性驗(yàn)證結(jié)果審查。l已完成最終的明顯錯誤或異常的審查。l已完成數(shù)據(jù)質(zhì)量審核，并將質(zhì)量審核中發(fā)現(xiàn)的錯誤發(fā)生率紀(jì)錄在文檔中。l根據(jù)標(biāo)準(zhǔn)操作程序更新并保存了所有試驗(yàn)相關(guān)文檔。一旦完成上面所述步驟，就應(yīng)書面批準(zhǔn)數(shù)據(jù)庫鎖定，并由試驗(yàn)相關(guān)人員簽名及簽署日期，試驗(yàn)相關(guān)人員有:數(shù)據(jù)管理人員，生物統(tǒng)計(jì)師，臨床監(jiān)查員代表，研究者代表等。一旦

33、獲得數(shù)據(jù)庫鎖定的書面批準(zhǔn)文件，就應(yīng)收回?cái)?shù)據(jù)庫的數(shù)據(jù)編輯權(quán)限，并將收回?cái)?shù)據(jù)編輯權(quán)限的日期記錄在文檔中。針對期中分析，應(yīng)嚴(yán)格按照方案中規(guī)定時(shí)間點(diǎn)或事件點(diǎn)進(jìn)行分析，期中分析數(shù)據(jù)庫鎖定過程與最終分析的數(shù)據(jù)庫鎖定要求可能有所不同，但是所有數(shù)據(jù)庫鎖定的要求以及采取的步驟都應(yīng)記錄在文件中，還應(yīng)報(bào)告截止至進(jìn)行期中分析時(shí)的數(shù)據(jù)情況、時(shí)間情況及終點(diǎn)事件情況等。2.11.2數(shù)據(jù)庫鎖定后發(fā)現(xiàn)數(shù)據(jù)錯誤如果數(shù)據(jù)庫鎖定后發(fā)現(xiàn)有數(shù)據(jù)錯誤，應(yīng)仔細(xì)的考慮處理并紀(jì)錄這些錯誤數(shù)據(jù)。最重要的是，應(yīng)評估這些數(shù)據(jù)錯誤對安全性分析和有效性分析的潛在影響。然而，并非所有發(fā)現(xiàn)的數(shù)據(jù)錯誤都必須更正數(shù)據(jù)庫本身。數(shù)據(jù)錯誤也可以記錄在統(tǒng)計(jì)分析報(bào)告和臨床

34、報(bào)告文檔中。盡管一些申辦者選擇更改發(fā)現(xiàn)的數(shù)據(jù)庫中的所有錯誤，但一些申辦者可能只更改對安全性/有效性分析有重要影響的數(shù)據(jù)錯誤。最重要的是，申辦者應(yīng)事先確定一個程序來決定應(yīng)處理哪些數(shù)據(jù)錯誤和記錄這些數(shù)據(jù)錯誤。如果一個數(shù)據(jù)庫鎖定后又重新開鎖，這個過程必須謹(jǐn)慎控制，仔細(xì)記錄。重新開鎖數(shù)據(jù)庫的流程應(yīng)包括通知項(xiàng)目團(tuán)隊(duì)，清晰地定義將更改哪些數(shù)據(jù)錯誤，更改原因以及更改日期，并且由主要研究者，數(shù)據(jù)管理人員和統(tǒng)計(jì)分析師共同簽署。數(shù)據(jù)庫的再次鎖定應(yīng)遵循和數(shù)據(jù)庫首次鎖定一樣的通知/批準(zhǔn)過程。數(shù)據(jù)備份與恢復(fù)在整個研究的數(shù)據(jù)管理過程中，應(yīng)及時(shí)備份數(shù)據(jù)庫。通常是在另外一臺獨(dú)立的計(jì)算機(jī)上進(jìn)行備份，并根據(jù)工作進(jìn)度每周對備份文件

35、進(jìn)行同步更新。最終數(shù)據(jù)集將以只讀光盤形式備份，必要時(shí)，未鎖定數(shù)據(jù)集也可進(jìn)行光盤備份。當(dāng)數(shù)據(jù)庫發(fā)生不可修復(fù)的損壞時(shí)，應(yīng)使用最近一次備份的數(shù)據(jù)庫進(jìn)行恢復(fù)，并補(bǔ)充錄入相應(yīng)數(shù)據(jù)。相關(guān)計(jì)算機(jī)必須具有相應(yīng)的有效防病毒設(shè)置，包括防火墻、殺病毒軟件等。數(shù)據(jù)保存數(shù)據(jù)保存的目的是保證數(shù)據(jù)的安全性、完整性和可及性(accessibility)。保證數(shù)據(jù)的安全性主要是防止數(shù)據(jù)可能受到的物理破壞或毀損。在進(jìn)行臨床試驗(yàn)的過程中，把所有收集到的原始數(shù)據(jù)(如CRF和電子數(shù)據(jù))存儲在安全的地方，諸如受控的房間，保證相應(yīng)的溫度、濕度，具有完善的消防措施，防火帶鎖文檔柜。這些原始文檔是追蹤到原始數(shù)據(jù)的審核路徑的一部分，應(yīng)如同電子審

36、核路徑對數(shù)據(jù)庫的任何修改或備份所做記錄一樣，嚴(yán)格進(jìn)行保護(hù)。建議數(shù)據(jù)至少保存10年。數(shù)據(jù)的內(nèi)容及其被錄入數(shù)據(jù)庫的時(shí)間、錄入者和數(shù)據(jù)在數(shù)據(jù)庫中所有的修改歷史都需要保存完整。保證數(shù)據(jù)的可及性是指用戶在需要時(shí)能夠自如登錄和獲取數(shù)據(jù)，以及數(shù)據(jù)庫中的數(shù)據(jù)可以按照需要及時(shí)傳輸。在臨床試驗(yàn)完成后，應(yīng)對試驗(yàn)過程中的文檔進(jìn)行存檔。下表中總結(jié)了臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)歸檔保存的各類型信息:歸檔內(nèi)容要求臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)試驗(yàn)中收集的所有數(shù)據(jù)。這些數(shù)據(jù)既包括記錄在病例報(bào)告表上的數(shù)據(jù)也包括非病例報(bào)告表收集的數(shù)據(jù)（例如實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果，心電圖檢查結(jié)果以及受試者電子日記）。外部數(shù)據(jù)外部收集并將導(dǎo)入至臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)管理系統(tǒng)（CDMS）的數(shù)據(jù)，包括所

37、有導(dǎo)入的數(shù)據(jù)及其文件和用于外部數(shù)據(jù)質(zhì)量控制的所有文件。數(shù)據(jù)庫兀數(shù)據(jù)信息臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)結(jié)構(gòu)相關(guān)信息。這類典型信息是表、變量名、表單、訪視和任何其他相關(guān)對象，也包括編碼列表。數(shù)據(jù)管理計(jì)劃書數(shù)據(jù)官理計(jì)劃的微軟Word或PowerPoint文檔可以轉(zhuǎn)成PDF格式文件或打印成紙張文件歸檔保存。編碼詞典如果數(shù)據(jù)是使用公司內(nèi)詞典或冋義詞表自動編碼，那么使用的詞典和統(tǒng)詞表都應(yīng)歸檔保存。實(shí)驗(yàn)室檢杳參考值范圍實(shí)驗(yàn)室檢查的參考值范圍。如果臨床試驗(yàn)研究過程中使用多個版本的參考值范圍，那么母個版本的參考值范圍都應(yīng)歸檔保存?；檐壽E試驗(yàn)稽查軌跡的整個內(nèi)容，并使用防修改的方式。邏輯檢驗(yàn)，衍生數(shù)據(jù)變更控制列表以工作清單、工作文

38、件、工作報(bào)告的形式提供邏輯檢驗(yàn)定義和衍生數(shù)據(jù)的算法，以及它們的變更控制記錄。數(shù)據(jù)質(zhì)疑表所有數(shù)據(jù)質(zhì)疑表，傳遞數(shù)據(jù)質(zhì)疑表的相關(guān)郵件及數(shù)據(jù)質(zhì)疑表解答的復(fù)印件。紙張形式的數(shù)據(jù)質(zhì)疑表可以掃描歸檔保存，并且為掃描文件添加索引。程序代碼數(shù)據(jù)質(zhì)量核查程序的代碼，衍生數(shù)據(jù)的代碼以及臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)分析的程序代碼。程序代碼文檔應(yīng)歸檔保存。最理想情況是，這些文件以在線方式保存，并編制索引或超鏈接。病例報(bào)告表的映像PDF格式文件對于紙張的病例報(bào)告表臨床試驗(yàn)來說，CRF映像文件通?？梢酝ㄟ^掃描方式獲得，并將這些掃描文件轉(zhuǎn)成PDF格式。對于電子數(shù)據(jù)米集的臨床試驗(yàn)來說，電子表單的PDF格式映像文件可以通過EDC/M應(yīng)用創(chuàng)建

39、。其他其他與數(shù)據(jù)管理相關(guān)的文件下表中列舉不同類型的臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)及其常用的歸檔格式。格式描述CSV以逗號為分隔符的ASCII文本文件，可以使用文本編輯器、文字處理器以及Excel電子表格軟件編輯。XML以ASCII技術(shù)為基礎(chǔ)，便于不冋系統(tǒng)間結(jié)構(gòu)化信息的轉(zhuǎn)換。SAS版本5傳輸文件SAS公司提供的開源格式文件。通常用來提交臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)。AdobePDF應(yīng)用廣泛的文本輸出格式。對于使用紙質(zhì)病例報(bào)告表的臨床試驗(yàn)，臨床試驗(yàn)研究中心應(yīng)保存一份紙質(zhì)病例報(bào)告表的復(fù)印件。對于使用電子數(shù)據(jù)試驗(yàn)，臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)管理系統(tǒng)的供應(yīng)商應(yīng)為臨床研究中心提供一份所有電子病例報(bào)告表的PDF文件格式以備案。2.14數(shù)據(jù)保密及受試者個人

40、私密性的保護(hù)2.14.1數(shù)據(jù)保密數(shù)據(jù)保密是藥物研發(fā)過程中必須遵守的基本原則，參與藥物研發(fā)的機(jī)構(gòu)應(yīng)建立適當(dāng)?shù)某绦虮ＷC數(shù)據(jù)庫的保密性，包括建立及簽署保密協(xié)議以規(guī)范相應(yīng)人員的行為，以及建立保密系統(tǒng)以防止數(shù)據(jù)庫的泄2.14.2受試者個人私密性的保護(hù)臨床試驗(yàn)受試者的個人私密性應(yīng)得到充分的保護(hù)，受保護(hù)醫(yī)療信息包含:姓名、生日、單位、住址;身份證/駕照等證件號;電話號碼、傳真、電子郵件;醫(yī)療保險(xiǎn)號、病歷檔案、賬戶;生物識別（指紋、視網(wǎng)膜、聲音等）;照片;愛好、信仰等。個人私密性的保護(hù)措施在設(shè)計(jì)數(shù)據(jù)庫時(shí)就應(yīng)在技術(shù)層面考慮，在不影響數(shù)據(jù)的完整性和不違反GCP原則的條件下盡可能不包括上述受保護(hù)醫(yī)療信息，比如:數(shù)據(jù)

41、庫不應(yīng)包括受試者的全名，而應(yīng)記錄下全名的縮寫。以中文姓名為例，應(yīng)該采用該受試者姓的首字母和名字的首字母。三、數(shù)據(jù)質(zhì)量的保障及評估臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)的質(zhì)量不僅直接影響試驗(yàn)結(jié)果的客觀性和可靠性，更關(guān)系到研究報(bào)告，以及整個臨床研究的結(jié)論。建立和實(shí)施質(zhì)量保障和評估措施對于保證臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)的質(zhì)量是非常關(guān)鍵的。3.1質(zhì)量保障質(zhì)量保障需要確定組織機(jī)構(gòu)，明確從事數(shù)據(jù)管理工作人員應(yīng)該具備的資質(zhì)要求、責(zé)任和權(quán)限等;質(zhì)量保障必須具備一定的資源，包括人員、設(shè)備、設(shè)施、資金、技術(shù)和方法等;為了保證組織機(jī)構(gòu)能按預(yù)定要求正常進(jìn)行，標(biāo)準(zhǔn)操作程序的制定非常重要，它是數(shù)據(jù)管理人員工作的行為規(guī)范和準(zhǔn)則，明確規(guī)定各項(xiàng)工作由哪個部門、團(tuán)隊(duì)或

42、個人做，怎樣做，使用何種方法做，在何種環(huán)境條件下做等;質(zhì)量保障還應(yīng)有機(jī)制確保它能被遵照執(zhí)行、工作人員不執(zhí)行規(guī)范或操作失控時(shí)得到警告，內(nèi)部質(zhì)量審核和稽查等是常用的機(jī)制，保證質(zhì)量持續(xù)改善。質(zhì)量保障和改善來源于質(zhì)量控制(QC,QualityControl)、質(zhì)量保證(QA,QualityAssurance)和糾正預(yù)防措施(CAPA,CorrectiveActionandPreventiveAction)等活動。3.1.1質(zhì)量控制ICHE6將質(zhì)量控制定義為“質(zhì)量保證系統(tǒng)內(nèi)所采取的操作技術(shù)和活動，以查證與臨床試驗(yàn)有關(guān)的活動都符合質(zhì)量要求?！迸R床試驗(yàn)數(shù)據(jù)的質(zhì)量控制適用于數(shù)據(jù)處理的每一個方面，如臨床研究中心

43、、數(shù)據(jù)監(jiān)查、計(jì)算機(jī)系統(tǒng)生命周期過程和數(shù)據(jù)的處理過程。臨床研究中心和質(zhì)量控制所有臨床研究人員應(yīng)具有資質(zhì)并受到培訓(xùn)。制定質(zhì)量控制程序，例如:l安全性:臨床研究人員受到培訓(xùn)，且遵照權(quán)限管理程序。l設(shè)備:臨床研究人員遵照程序確保設(shè)備和數(shù)據(jù)安全并適當(dāng)儲存。l數(shù)據(jù)私密性:確保遵照程序保護(hù)受試者私密性。l質(zhì)量審核:臨床研究人員對數(shù)據(jù)進(jìn)行內(nèi)部審核。l存儲和歸檔:確保數(shù)據(jù)和文件存儲歸檔。監(jiān)查和質(zhì)量控制臨床數(shù)據(jù)監(jiān)查是質(zhì)量控制中最?？紤]的環(huán)節(jié)，包括:lCRF數(shù)據(jù)審核l電子數(shù)據(jù)完整性:確認(rèn)電子數(shù)據(jù)是充分、完整和準(zhǔn)確的。l程序化的數(shù)據(jù)核查:確認(rèn)方案依從性、受試者安全性。l可溯源性l原始數(shù)據(jù)審核:確認(rèn)原始文件完整以發(fā)現(xiàn)未

44、報(bào)告數(shù)據(jù)(如不良事件)。l計(jì)算機(jī)系統(tǒng)的適當(dāng)使用:確認(rèn)工作人員受到培訓(xùn)，使用權(quán)限管理，且能正常使用計(jì)算機(jī)系統(tǒng)完成分配的任務(wù)。計(jì)算機(jī)系統(tǒng)的生命周期過程和質(zhì)量控制如使用計(jì)算機(jī)系統(tǒng)，須讓其滿足試驗(yàn)和工作人員的需求。在系統(tǒng)生命周期的每一步都需執(zhí)行質(zhì)量控制，以確保所有要求都被記錄、測試和滿足。例如:l要求:確保系統(tǒng)的運(yùn)行和維持涵蓋了所有用戶以及技術(shù)的、商業(yè)的和監(jiān)管部門的要求。l系統(tǒng)驗(yàn)證過程:確保系統(tǒng)遵循確定的程序進(jìn)行驗(yàn)證，且記錄完整準(zhǔn)確。l變更控制:系統(tǒng)的生命周期過程中所有的變更都需評估和測試。數(shù)據(jù)處理過程和質(zhì)量控制通常從CRF的質(zhì)量開始控制，考慮的因素包括:設(shè)計(jì)恰當(dāng)、遵從方案、數(shù)據(jù)收集環(huán)境和培訓(xùn)等。質(zhì)量

45、控制核查舉例:l數(shù)據(jù)錄入系統(tǒng)l數(shù)據(jù)有效范圍核查l邏輯核查l安全性核查在數(shù)據(jù)管理中，數(shù)據(jù)管理員的兩個不同工作性質(zhì)決定了兩種質(zhì)量控制方式:過程質(zhì)控(in-processQC)和實(shí)時(shí)在線質(zhì)控(on-lineQC)。對于設(shè)計(jì)工作的質(zhì)量控制，如CRF設(shè)計(jì)、數(shù)據(jù)庫的設(shè)計(jì)以及邏輯檢驗(yàn)的建立等，一般多采用過程質(zhì)控的方法。過程質(zhì)控提供產(chǎn)品的生產(chǎn)過程中的每一個階段質(zhì)量狀況，以保證每一階段的質(zhì)量都是可靠的。例如，邏輯檢驗(yàn)的質(zhì)量控制就是通過錄入不同的測試數(shù)據(jù)來檢查該邏輯檢驗(yàn)的計(jì)算機(jī)程序能否正確地捕捉到“問題”數(shù)據(jù)。如果不能，則該邏輯檢驗(yàn)需要修改并再次測試，直到正確為止。當(dāng)邏輯檢驗(yàn)可以捕捉到“問題”數(shù)據(jù)后，該檢驗(yàn)就可以

46、進(jìn)入生產(chǎn)環(huán)境。臨床試驗(yàn)進(jìn)行階段的質(zhì)量控制，一般多采用實(shí)時(shí)在線質(zhì)控。實(shí)時(shí)在線質(zhì)控是計(jì)算某一時(shí)間點(diǎn)數(shù)據(jù)的錯誤率來評估數(shù)據(jù)的質(zhì)量。例如，實(shí)時(shí)在線質(zhì)控報(bào)告顯示有3個受試者已經(jīng)按計(jì)劃完成了整個試驗(yàn)，但這些受試者的某一訪視的實(shí)驗(yàn)室檢查數(shù)據(jù)仍未錄入。因此，要求數(shù)據(jù)管理員及時(shí)發(fā)現(xiàn)這些實(shí)驗(yàn)室數(shù)據(jù)并適時(shí)啟動質(zhì)疑機(jī)制。3.1.2質(zhì)量保證ICHE6將質(zhì)量保證定義為：“為保證試驗(yàn)的進(jìn)行和數(shù)據(jù)產(chǎn)生、留檔(記錄)以及報(bào)告都符合臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范(GCP)和適用的監(jiān)管要求所建立的所有有計(jì)劃、成體系的行為?！贝蟛糠稚贽k者或CRO等都有獨(dú)立的數(shù)據(jù)質(zhì)量保證部門，其主要任務(wù)是建立質(zhì)量管理體系，即制定質(zhì)量方針、質(zhì)量手冊與計(jì)劃、標(biāo)準(zhǔn)操

47、作程序等，評估數(shù)據(jù)管理過程是否達(dá)到規(guī)定的要求，是否按程序執(zhí)行，同時(shí)稽查數(shù)據(jù)質(zhì)量。標(biāo)準(zhǔn)操作程序(SOP)SOP是為達(dá)到均一性，完成一個特定職責(zé)而制定的詳細(xì)書面說明。制定SOP的意義在于盡可能控制各種主、客觀因素對臨床試驗(yàn)結(jié)果的影響，盡可能降低臨床試驗(yàn)的誤差或偏差，并確保研究資料的真實(shí)可靠，以提高臨床試驗(yàn)結(jié)果的質(zhì)量。一般來說，數(shù)據(jù)管理的SOP均會包括以下內(nèi)容:l數(shù)據(jù)管理計(jì)劃lCRF設(shè)計(jì)lCRF填寫指南l數(shù)據(jù)庫的建立與設(shè)計(jì)l邏輯檢驗(yàn)的建立lCRF追蹤l數(shù)據(jù)錄入l數(shù)據(jù)核查與清理l外部電子數(shù)據(jù)的管理l醫(yī)學(xué)編碼lSAE一致性核查l數(shù)據(jù)庫的質(zhì)量控制l數(shù)據(jù)庫的鎖定與解鎖l數(shù)據(jù)的保存與歸檔l數(shù)據(jù)的安全性lCRO

48、的選擇與管理l人員培訓(xùn)等。SOP的建立應(yīng)能覆蓋數(shù)據(jù)管理的所有過程，但重要的是對所建立的SOP的遵守。SOP制訂不會一步到位，需要在實(shí)踐中不斷地完善和發(fā)展?；樯贽k者還應(yīng)設(shè)立稽查部門，由不直接涉及試驗(yàn)的人員定期對質(zhì)量體系的依從性進(jìn)行系統(tǒng)性檢查，以判定試驗(yàn)的執(zhí)行、數(shù)據(jù)的記錄、分析和報(bào)告是否與已批準(zhǔn)的試驗(yàn)方案、SOP、以及GCP相一致，了解誤解或錯誤發(fā)生的原因，并提出預(yù)防及改正的建議。數(shù)據(jù)管理稽查要求稽查人員不但要具有稽查的經(jīng)驗(yàn)，而且要熟悉數(shù)據(jù)管理的過程以及相應(yīng)的計(jì)算機(jī)程序，特別要熟悉監(jiān)管部門對于臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)的標(biāo)準(zhǔn)和要求。數(shù)據(jù)管理稽查是評價(jià)整個數(shù)據(jù)管理的質(zhì)量系統(tǒng)，它包括三個層次:l具有符合監(jiān)管部門要

49、求的數(shù)據(jù)管理SOP。l應(yīng)提供書面文件記錄對SOP的遵守情況（如遵守?cái)?shù)據(jù)庫鎖定SOP時(shí)產(chǎn)生的過程記錄）。l在以上基礎(chǔ)上，還有其他客觀的證據(jù)支持?jǐn)?shù)據(jù)處理過程能夠產(chǎn)生可信賴的高質(zhì)量數(shù)據(jù)，并可用于統(tǒng)計(jì)分析和申報(bào)等。對于臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)的稽查，一般關(guān)注四個部分:研究文件、數(shù)據(jù)、統(tǒng)計(jì)分析數(shù)據(jù)、臨床研究報(bào)告。與數(shù)據(jù)管理稽查有關(guān)的文件主要有:數(shù)據(jù)管理員的簡歷和培訓(xùn)記錄、數(shù)據(jù)管理各崗位的描述與要求、數(shù)據(jù)管理計(jì)劃、接收CRF的記錄、數(shù)據(jù)核查清理的記錄和清單、數(shù)據(jù)庫的變更控制記錄、邏輯檢驗(yàn)的變更控制記錄等。數(shù)據(jù)稽查的主要內(nèi)容包括:CRF數(shù)據(jù)的缺失、CRF數(shù)據(jù)與數(shù)據(jù)庫數(shù)據(jù)的差異等。醫(yī)學(xué)編碼直接影響到臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)的報(bào)告，因

50、而也是稽查的重點(diǎn)。有些數(shù)據(jù)管理員也負(fù)責(zé)統(tǒng)計(jì)分析數(shù)據(jù)列表或匯總圖表的建立和質(zhì)量控制?；榱斜砘騾R總圖表的主要內(nèi)容有:圖標(biāo)的標(biāo)題、注腳及其樣式是否符合統(tǒng)計(jì)分析計(jì)劃的要求;列表數(shù)據(jù)與CRF中的數(shù)據(jù)是否一致;匯總圖表數(shù)據(jù)與列表數(shù)據(jù)是否一致等。臨床研究報(bào)告的稽查注重報(bào)告的書寫和統(tǒng)計(jì)學(xué)分析均遵守研究方案和統(tǒng)計(jì)分析計(jì)劃的要求，以及研究報(bào)告內(nèi)容的準(zhǔn)確性(所有數(shù)據(jù)與源文件一致)和報(bào)告格式的合理性(符合臨床試驗(yàn)報(bào)告的要求)。糾正和預(yù)防措施(CAPA)系統(tǒng)根本原因的分析以及糾正和預(yù)防措施是質(zhì)量系統(tǒng)的基礎(chǔ)，CAPA是質(zhì)量持續(xù)改善的核心。糾正措施是指針對已存在的不符合或不期望的現(xiàn)象，消除其根本原因所采取的措施，防止重復(fù)

51、出現(xiàn)(Recurrence)。預(yù)防措施是指針對潛在的不符合或潛在不期望的現(xiàn)象，消除其原因所采取的措施，防止發(fā)生(Occurrence)。深刻了解數(shù)據(jù)管理系統(tǒng)和數(shù)據(jù)管理工作過程有利于建立有效的CAPA系統(tǒng)，從而加強(qiáng)質(zhì)量管理體系，保證數(shù)據(jù)管理所有過程的產(chǎn)出都是符合臨床試驗(yàn)的目的，以及確保受試者安全以及數(shù)據(jù)的完整性。衡量CAPA系統(tǒng)內(nèi)的某個系統(tǒng)或某個過程是否符合試驗(yàn)?zāi)康?，需要全面了解?shù)據(jù)管理相關(guān)的投入、產(chǎn)出、控制和資源等。對一個臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理體系的有效性和效果的評估，包括定義相關(guān)的評價(jià)措施以及反饋。3.2質(zhì)量評估獲得高質(zhì)量的真實(shí)數(shù)據(jù)是臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)管理的目的。良好的數(shù)據(jù)質(zhì)量應(yīng)該達(dá)到以下要求:lALC

52、OA:可歸因性(Attributable),易讀性(Legible),同時(shí)性(Contemporaneous),原始性(Original),準(zhǔn)確性(Accurate)。lALCOA+:持久性(Enduring)，完整性(Complete)，一致性(Consistent)。數(shù)據(jù)完整、準(zhǔn)確、真實(shí)和可靠是達(dá)到良好數(shù)據(jù)質(zhì)量的最基本的要求。評估數(shù)據(jù)質(zhì)量的指標(biāo)可以包括:l錄入和報(bào)告數(shù)據(jù)的時(shí)間l監(jiān)查員或稽查員確認(rèn)有問題的觀測的數(shù)量，或糾正的數(shù)量l解決質(zhì)疑問題所需的時(shí)間lCRF審核所需時(shí)間l數(shù)據(jù)錯誤的數(shù)量臨床試驗(yàn)中所收集的數(shù)據(jù)的錯誤必須盡可能少，使其能支持該臨床試驗(yàn)得出的發(fā)現(xiàn)或結(jié)論。通過發(fā)現(xiàn)臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)在轉(zhuǎn)錄

53、、轉(zhuǎn)移和處理中的錯誤，對數(shù)據(jù)質(zhì)量進(jìn)行定量，并評估其對臨床試驗(yàn)結(jié)果正確性的影響是必要的。錯誤的數(shù)據(jù)是指不能代表數(shù)據(jù)的真值。數(shù)據(jù)錯誤地來源或原因可以包括臨床研究中心的抄寫錯誤、數(shù)據(jù)處理錯誤、不明確的問題產(chǎn)生無意的錯誤，或要求的時(shí)間窗外進(jìn)行的數(shù)據(jù)采集等。錯誤的根本原因包括理解錯誤、操作錯誤、管理不當(dāng)、疏忽和欺騙等。發(fā)現(xiàn)錯誤的主要方法有源數(shù)據(jù)核查、邏輯檢驗(yàn)、數(shù)據(jù)核實(shí)、匯總統(tǒng)計(jì)、CRF與數(shù)據(jù)庫核對等。評估數(shù)據(jù)質(zhì)量最常用的方法是計(jì)算錯誤數(shù)據(jù)的發(fā)生率，即錯誤率。錯誤率=發(fā)現(xiàn)的錯誤數(shù)/所檢察的數(shù)據(jù)項(xiàng)總和。對于CRF中關(guān)鍵指標(biāo)核查，將對數(shù)據(jù)庫進(jìn)行100%的復(fù)查，與CRF及疑問表進(jìn)行核對，發(fā)現(xiàn)的所有錯誤將被更正。

54、對于非關(guān)鍵指標(biāo)的核查，如果總病例數(shù)大于100，將隨機(jī)抽取10%的病例進(jìn)行復(fù)查;如果小于100例，則抽取例數(shù)為總病例數(shù)的平方根進(jìn)行復(fù)查。將數(shù)據(jù)庫與CRF及疑問表進(jìn)行核對，可接受的錯誤率為:數(shù)值變量不超過0.2%;文本變量不超過0.5%。如錯誤率超過此標(biāo)準(zhǔn)，將進(jìn)行100%核對。關(guān)鍵指標(biāo)、非關(guān)鍵指標(biāo)的界定，由研究者、申辦者以及統(tǒng)計(jì)人員共同討論決定。四、安全性數(shù)據(jù)及嚴(yán)重不良事件報(bào)告臨床試驗(yàn)的一個關(guān)鍵目標(biāo)是，確定、研究、建立或證實(shí)一種研究產(chǎn)品的安全性特征。試驗(yàn)中安全性數(shù)據(jù)的管理和報(bào)告應(yīng)該支持該目的。在臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)的管理和報(bào)告中，安全性數(shù)據(jù)經(jīng)常是最具挑戰(zhàn)性的。許多研究機(jī)構(gòu)設(shè)立了數(shù)據(jù)安全和監(jiān)查委員會(DSM

55、B,DataSafetyandMonitoringBoard)，對臨床試驗(yàn)中安全性數(shù)據(jù)進(jìn)行核查。該委員會由獨(dú)立于實(shí)施研究、中期分析和數(shù)據(jù)核查的人員組成，可以設(shè)盲，也可以不設(shè)盲。數(shù)據(jù)監(jiān)查委員會可由以下原因作出暫停正在實(shí)施的研究的建議或決定:(1)極其顯著的療效;(2)不可接受的安全性風(fēng)險(xiǎn);(3)無效。該委員會也可以推薦對正在實(shí)施的研究進(jìn)行更改，比如，下調(diào)劑量、去除出現(xiàn)不可接受的安全性風(fēng)險(xiǎn)的研究組別。申辦方的醫(yī)學(xué)監(jiān)查員也應(yīng)對安全性數(shù)據(jù)進(jìn)行檢查。不良事件的獲取、管理和報(bào)告臨床研究中的安全性數(shù)據(jù)既是一種豐富的信息來源，同時(shí)其管理和報(bào)告也是最具挑戰(zhàn)性的。臨床不良事件經(jīng)常含有臨床研究中最重要的安全性信息。

56、為了保證收集、編碼、分析和報(bào)告的方法有利于獲得可靠的結(jié)論，需要理解不良事件數(shù)據(jù)的特征及其局限。ICH的一些指導(dǎo)原則為工業(yè)如何管理和報(bào)告臨床試驗(yàn)安全性數(shù)據(jù)提供了指南，如E1A、E2A、E2B、E2C、E3、E5、E6和E9。當(dāng)對安全性數(shù)據(jù)進(jìn)行獲取、管理和報(bào)告時(shí):l設(shè)計(jì)CRF需要對安全性數(shù)據(jù)的收集給予足夠的重視。l對嚴(yán)重程度進(jìn)行定義，理解其用途和局限性。l保證正常值范圍正確地與實(shí)驗(yàn)室數(shù)據(jù)關(guān)聯(lián)，在對不同研究中心實(shí)驗(yàn)室數(shù)據(jù)進(jìn)行匯總時(shí)需要注意正常值范圍是否相同。l在實(shí)驗(yàn)室數(shù)據(jù)的分析和報(bào)告中，對類別變化（狀態(tài)從正常轉(zhuǎn)化為異常）及其變化幅度均進(jìn)行考慮。l不良事件數(shù)據(jù)獲取的精確性與數(shù)據(jù)的分析和報(bào)告方法相關(guān)。不良事件收集的精確度大致可分三種:l高度精確:受試者在隔離的環(huán)境里（如I期試驗(yàn)房間），由護(hù)士或醫(yī)生在床邊持續(xù)