正確處理派羅欣治療期間不良反應(yīng)

1、正確處理派羅欣治療期間不良反應(yīng)內(nèi)容一般不良反應(yīng)的處理流感樣癥狀消化系統(tǒng)反應(yīng)皮膚反應(yīng)神經(jīng)系統(tǒng)異常血液學(xué)不良反應(yīng)的處理甲狀腺不良反應(yīng)的處理內(nèi)容一般不良反應(yīng)的處理流感樣癥狀消化系統(tǒng)反應(yīng)皮膚反應(yīng)神經(jīng)系統(tǒng)異常血液學(xué)不良反應(yīng)的處理甲狀腺不良反應(yīng)的處理流感樣癥狀的表現(xiàn)及特征lFN最常見的不良反應(yīng)。首次用IFN 治療時，患者可產(chǎn)生發(fā)熱寒顫心率加快不適肌痛頭痛疲乏等癥狀其中以發(fā)熱最為常見，體溫多在3840C，多發(fā)生于用藥后48小時內(nèi)，持續(xù)412小時流感樣癥狀的處理大多數(shù)病人可以耐受流感樣癥狀隨著IFN的繼續(xù)使用，發(fā)熱及伴隨癥狀逐漸減輕，多在710天內(nèi)消失多數(shù)無需特殊處理，對有些病人可在睡前注射注射前半小時-1小

2、時服用對乙酰氨基酚干擾素治療導(dǎo)致的消化系統(tǒng)反應(yīng)食欲不振味覺異常惡心和嘔吐腹瀉肝臟損傷如ALT升高消化系統(tǒng)反應(yīng)的處理不良反應(yīng)處理厭食少吃多餐；在清晨即食欲最好的時候多吃惡心/嘔吐如果清晨感到惡心，食用餅干或面包；考慮使用止吐藥避免刺激，如烹飪的氣味或油膩食物，以免誘發(fā)惡心腹瀉補充水分，對癥處理常劑量越大胃腸道癥狀出現(xiàn)越強，但一般無需治療ALT升高的處理 首先仔細(xì)排除以下原因：其他慢性肝病，如脂肪肝和酒精性肝病等合并其它病毒性肝炎(甲肝、戊肝等)感染其它非肝炎病毒(CMV等)同時服用有肝臟損害的藥物ALT升高的提示：免疫清除病毒，可能出現(xiàn)HBeAg血清轉(zhuǎn)換，最終療效更好，是調(diào)動免疫的結(jié)果ALT升高

3、超過10ULN，應(yīng)密切觀察，如果有超強反應(yīng)出現(xiàn)黃疸和全身疲乏，可以減量或停藥，同時加用保肝藥物治療干擾素治療導(dǎo)致的皮膚反應(yīng)皮膚病變的處理軀干和四肢可出現(xiàn)暫時性斑丘疹、彌漫性紅斑、蕁麻疹，甚至Sjogrens綜臺征，還可以誘發(fā)或加重銀屑病 。皮膚病變與自身免疫有關(guān)、但應(yīng)與病毒性肝炎引起的皮膚病變加以區(qū)別對此，應(yīng)經(jīng)常改變干擾素注射位置；避免長時間洗澡，以保持皮膚濕度；使用潤膚液必要時請皮膚科專家會診干擾素治療導(dǎo)致的皮膚反應(yīng)脫發(fā)的處理脫發(fā)為用藥晚期的主要副作用。發(fā)生時間與劑量有關(guān)，如劑量小發(fā)生在藥后3個月左右。劑量大發(fā)生在個月左右，通常經(jīng)過13個月可恢復(fù)，即使在繼續(xù)應(yīng)用過程中也伴有毛發(fā)再生-IFN劑

4、型引起的脫發(fā)多于-IFN 劑型。脫發(fā)屬一過性，不需積極處理干擾素治療導(dǎo)致的神經(jīng)系統(tǒng)異常抑郁躁狂焦慮非特異癥狀干擾素僅在一些易感人群中表現(xiàn)出促抑郁的特性Lotrich FE, et al. Journal of Psychosomatic Research. 2007; 63: 131135.治療期間發(fā)生抑郁的患者治療期間未發(fā)生抑郁的患者派羅欣治療慢性乙肝患者發(fā)生抑郁的危險遠(yuǎn)遠(yuǎn)低于慢性丙肝患者M(jìn)arcellin P, et al. Liver International. 2008; 28(4): 477-85.預(yù)防和處理抑郁發(fā)生的建議應(yīng)詳細(xì)詢問病史，對有精神病及家族史患者不宜用干擾素應(yīng)對患者尤

5、其是女性患者作全程心理疏導(dǎo)預(yù)測其心理承受能力，調(diào)整心理狀態(tài)，及早發(fā)現(xiàn)隱患嚴(yán)密觀察精神神經(jīng)癥狀，對失眠、煩躁逐漸加重或持續(xù)2周以上無緩解者，可減少給藥頻度，總用藥量不變。一旦出現(xiàn)嚴(yán)重的焦慮、抑郁或自殺傾向，立即停止治療，轉(zhuǎn)入精神?？茖ΠY治療陸重琳, 等. 南京鐵道醫(yī)學(xué)院學(xué)報. 2000; 19(3): 201-202內(nèi)容一般不良反應(yīng)的處理血液學(xué)不良反應(yīng)的處理甲狀腺不良反應(yīng)的處理干擾素治療導(dǎo)致白細(xì)胞降低的過程 IFN暴露幾小時之后就開始出現(xiàn)白細(xì)胞下降 治療后1-2周下降至基線值的40%-60% 4-6周之后逐漸穩(wěn)定 停藥后3天白細(xì)胞開始升高 停藥后4周左右恢復(fù)至正常水平 當(dāng)發(fā)生感染時，白細(xì)胞降低者

6、仍會通過自身免疫調(diào)節(jié)使白細(xì)胞上升，產(chǎn)生足夠的應(yīng)答反應(yīng)Jorge R et al. J Clin Oncol, 1986, 4(2): 234-43.干擾素導(dǎo)致外周白細(xì)胞減少的可能機制IFN對血液系統(tǒng)的不良反應(yīng)絕大多數(shù)是一過性的骨髓抑制，是可逆性的IFN治療過程中產(chǎn)生的上述影響，可能是由于：IFN改變了外周血細(xì)胞的分布；IFN改變了血液系統(tǒng)相關(guān)細(xì)胞因子的水平；病毒對骨髓的影響(肝外病變)；患者治療前已存在造血功能障礙在IFN治療期間，成人與兒童HCV患者發(fā)生白細(xì)胞下降的比例沒有顯著差別干擾素治療時中性粒細(xì)胞變化趨勢中性粒細(xì)胞計數(shù)中位數(shù)(109/L)時間(周)BL 4 8 12 16 2024 2

7、8 32 36 40 44 48 52 56 60 64 68 721230派羅欣180 g + 安慰劑 IFN -2b 3 MIU + 利巴韋林派羅欣180 g + 利巴韋林 Fried MW. Hepatology, 2002, S237-S244.27%2%9%63%01020304050607080至少1次1500/mm3患者比例 (%)干擾素治療期間中性粒細(xì)胞減少的患者比例至少1次1000/mm3至少1次750/mm3至少1次500/mm3中性粒細(xì)胞計數(shù)SOZA et al. Hepatology, 2002; 36(5): 1273-9.血液學(xué)不良反應(yīng)的預(yù)后雖然中性粒細(xì)胞顯著減少(

8、中性粒細(xì)胞絕對計數(shù)ANC 500細(xì)胞/mm3)有可能會導(dǎo)致機會性感染增加，但是研究發(fā)現(xiàn)接受干擾素治療的患者很少會因為中性粒細(xì)胞計數(shù)減少而出現(xiàn)嚴(yán)重細(xì)菌感染，或者增加細(xì)菌感染率。雖然血小板減少癥有可能會增加自發(fā)性出血的頻率，但是派羅欣治療很少出現(xiàn)嚴(yán)重的血小板減少癥。Doglas T. Dieterich, Jerry L. Spivak.CID 2003:37-533干擾素治療期間中性粒細(xì)胞減少與并發(fā)感染無關(guān)中性粒細(xì)胞計數(shù)基線：38001700 /mm3 ；低點：19001100 /mm3Cooper et al. Clinical Infectious Diseases, 2006; 42:16

9、74-8.N=1920246812162024283236404448中性粒細(xì)胞（103/l）治療中并發(fā)感染治療中無并發(fā)感染治療周數(shù)Cooper et al. Clinical Infectious Diseases, 2006; 42:1674-8.中性粒細(xì)胞減少患者中發(fā)生感染比例與中性粒細(xì)胞未減少患者相似012243648治療周數(shù)未感染的人數(shù)比例N=192OR=1.2;中性粒細(xì)胞1000/mm3,中性粒細(xì)胞1000/mm3,派羅欣III期臨床試驗中血液學(xué)不良反應(yīng)的處理原則血液參數(shù)派羅欣粒細(xì)胞 750 /L 1000 /L, 繼續(xù)以50%劑量，并監(jiān)測粒細(xì)胞血小板 75,000 /L 50,0

10、00 /L 25,000 /L 降低劑量達(dá)50%停藥 對干擾素血液學(xué)不良反應(yīng)處理的專家建議 治療后患者外周血白細(xì)胞總數(shù)1.5109/L、或中性粒細(xì)胞計數(shù)0.75109/L、或血小板計數(shù)50109/L，應(yīng)下調(diào)聚乙二醇干擾素劑量至135g繼續(xù)治療，或延長注射間隔時間，并加強監(jiān)測。 如外周血白細(xì)胞總數(shù)1.0109/L、或中性粒細(xì)胞計數(shù)0.5109/L、或血小板計數(shù)25109/L，應(yīng)當(dāng)暫停使用，待以上指標(biāo)回升后再從小劑量開始治療。 對中性粒細(xì)胞明顯降低者，可試用粒細(xì)胞集落刺激因子 (G-CSF) 或粒細(xì)胞巨噬細(xì)胞集落刺激因子 (GM-CSF) 治療。對干擾素血液學(xué)不良反應(yīng)處理的專家建議 血液學(xué)不良反應(yīng)

11、處理小結(jié)國內(nèi)外的研究證實：治療中中性粒細(xì)胞的減少僅是一過性的，療程結(jié)束后仍可恢復(fù)到正常水平，IFN并未真正導(dǎo)致骨髓抑制。循證醫(yī)學(xué)資料顯示：IFN治療過程中中性粒細(xì)胞的減少，并未導(dǎo)致治療期間發(fā)感染發(fā)生率增加1,2在中性粒細(xì)胞減少的患者中，通常為輕度減少，無需減少IFN劑量，絕大多數(shù)患者經(jīng)對癥處理后，都能堅持全量治療1,2即使出現(xiàn)不良反應(yīng)，也應(yīng)在嚴(yán)密監(jiān)測下減量繼續(xù)治療，避免輕易停藥1. Jorge R et al. J Clin Oncol, 1986, 4(2): 234-43.2. Cooper et al. Clinical Infectious Diseases, 2006; 42:167

12、4-8.3. SOZA et al. Hepatology, 2002; 36(5): 1273-9.內(nèi)容一般不良反應(yīng)的處理血液學(xué)不良反應(yīng)的處理甲狀腺不良反應(yīng)的處理干擾素治療前、中、后的甲狀腺功能篩查Jamie C. Mandac,et al. The Clinical and Physiological Spectrum of Interferon-Alpha Induced Thyroiditis: Toward a New Classification. HEPATOLOGY 2006;43:661-672.病毒性肝炎患者尤其是高危人群，干擾素治療前檢測TSH和甲狀腺自身抗體(TAb)T

13、SH正常且TAb陰性TSH正常而TAb陽性TSH異常而TAb+/-每三個月隨訪一次TSH直至干擾素治療結(jié)束干擾素治療結(jié)束時檢測TSH和TRAb如出現(xiàn)異常，處理見后每兩個月隨訪一次TSH直至干擾素治療結(jié)束干擾素治療結(jié)束時檢測TSH和TRAb如出現(xiàn)異常，處理見后進(jìn)一步明確甲狀腺功能異常的種類處理見后甲狀腺功能減退癥的處理Sato K, et al. Reversible, extremely severe hypothyroidism in a patient with chronic hepatitis C treated with interferon-alpha. Thyroid. 1996

14、 Jun;6(3):249-52. CARLO CARELLA, et al. Long-Term Outcome of Interferon-a-Induced Thyroid Autoimmunity and Prognostic Influence of Thyroid Autoantibody Pattern at the End of Treatment. J Clin Endocrinol Metab 86: 19251929, 2001.甲狀腺功能減退癥患者檢測甲狀腺自身抗體陰性陽性甲狀腺素短期治療繼續(xù)干擾素治療甲狀腺素長期治療繼續(xù)干擾素治療破壞性甲狀腺毒癥的處理破壞性甲狀腺毒癥

15、患者無癥狀有癥狀無需針對性治療繼續(xù)干擾素治療加用阻滯劑治療癥狀控制繼續(xù)阻滯劑治療繼續(xù)干擾素治療停止干擾素治療直至甲狀腺功能恢復(fù)正常C. CARELLA, et al. Interferon-Related Thyroid Disease:Pathophysiological, Epidemiological, and Clinical Aspects. The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism.2004; 89(8):36563661.癥狀不能控制Grave病的處理Grave病患者病情較輕病情嚴(yán)重抗甲狀腺素治療繼續(xù)干擾素治療放射碘治療

16、停止干擾素治療直至甲狀腺功能恢復(fù)正常C. CARELLA, et al. Interferon-Related Thyroid Disease:Pathophysiological, Epidemiological, and Clinical Aspects. The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism.2004; 89(8):36563661.Mark F. Prummel and Peter Laurberg, et al. Interferon-a and Autoimmune Thyroid Disease. THYROID.

17、2003; 13 (6):547-551.干擾素仍可用于治療伴有甲狀腺疾病患者之前存在甲狀腺疾病，并不是干擾素治療的禁忌癥；可在將甲狀腺功能控制到正常范圍后開始干擾素治療研究表明，干擾素不會加重之前存在的甲狀腺疾病，患者繼續(xù)原來的激素治療仍能獲得良好的控制C. CARELLA, et al. Interferon-Related Thyroid Disease:Pathophysiological, Epidemiological, and Clinical Aspects. The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism.2004; 89

18、(8):36563661.MELANIE DEUTSCH,et al. Thyroid Abnormalities in Chronic Viral Hepatitis and Their Relationship to Interferon Alfa Therapy. HEPATOLOGY 1997;26:206-210干擾素治療的注意事項干擾素治療前，應(yīng)常規(guī)進(jìn)行血清TSH、FT4、TgAb和TPOAb水平以及甲狀腺超聲檢查干擾素治療期間，每8-12周檢測血清TSH水平干擾素治療結(jié)束后，仍可能發(fā)生遲發(fā)性甲狀腺功能異常，或治療過程中發(fā)生的甲狀腺功能異常加重，故仍應(yīng)保持高度警惕。C. CARELLA, et al. Interferon-Related Thyroid Disea