胃癌靶向治療進(jìn)展

1、為什么要發(fā)展靶向治療？ EOX/EOFECX/EOXXPFLOFUFIRIDCFECFPts489513160109170221126RR44%45%41%34%32%36%45%TTP5.65.55.05.6OS10.910.410.59.09.28.9RAS血管內(nèi)皮細(xì)胞ProliferationMigrationAngiogenesis:Tubule formationPDGF-bVEGFVEGFR-2PDGFR-bParacrine stimulationDifferentiationMitochondriaApoptosis腫瘤細(xì)胞PDGFVEGFEGFProliferationSur

2、vivalMitochondriaEGFHIF-2細(xì)胞核VHLAutocrine loopApoptosisERKRASMEKRAF細(xì)胞核ERKMEKWilhelm S et al. Clin Cancer Res. 2004;64:7099-7109.分子靶向治療主要途徑RAFEXPAND：研究設(shè)計(jì)主要終點(diǎn)；PFS (獨(dú)立評估)統(tǒng)計(jì)學(xué)假設(shè)：80%的效力，的條件下檢測到，需要發(fā)生631例事件即中位PFS從個(gè)月延長到7個(gè)月，中位OS從10延長到個(gè)月共需入組870例患者 次要終點(diǎn)：OS、ORR、安全性、QoL、生物標(biāo)志物調(diào)整方案為發(fā)生631個(gè)PFS事件或2012年3月31日(擇先選擇)時(shí)進(jìn)行最終分

3、析由于PFS事件發(fā)生率低于預(yù)期隨機(jī)CXP 西妥昔單抗：起始400mg/m2250mg/m2/w+卡培他濱 1g/m2 bid d1(晚)-d15(早)+順鉑：80mg/m2; q3wXP 卡培他濱 1g/m2 bid d1(晚)-d15(早)+順鉑：80mg/m2; q3w治療直至影像學(xué)記錄為PD或出現(xiàn)不可接受的毒性或退出知情同意分層因素：疾病狀態(tài)、既往食管/胃切除、既往(新)輔助化療(放療)全球25個(gè)國家、164個(gè)中心參與，隨機(jī)904例患者Lordick F, et al. 2012 ESMO Abstract LBA3.EXPAND：OS和PFSOSCXP (n=455)：中位9.4個(gè)月X

4、P (n=449)：中位10.7個(gè)月時(shí)間 (月)分層HR=1.00495%CI=0.866-1.165分層P=0.954700.00.10.20.30.40.50.60.70.80.91.0369121518212427303336394245Lordick F, et al. 2012 ESMO Abstract LBA3.03691215182124273033363942PFSCXP (n=455)：中位個(gè)月XP (n=449)：中位個(gè)月時(shí)間 (月)分層分層REAL-3：帕尼單抗降低OS和PFSEOC：中位個(gè)月EOCP：中位個(gè)月 061224303618OS時(shí)間 (月)Waddel T,

5、 et al. 2012 ESMO Abstract 667PD.006122430360.20.40.60.81.018EOC：中位個(gè)月EOCP：中位個(gè)月PFS時(shí)間 (月)是帕尼單抗療效問題，還是找錯(cuò)了靶點(diǎn)？ErbB FamilyEGFRHer-2ToGA：針對HER2陽性人群Bang JY, et al. Lancet 2010; 376:687-697.*IHC3+和/或FISH+ a由研究者的判別來選擇 3803例患者接受篩選810例 HER2-陽性* (22.1%)584例符合所有入組條件的HER2-陽性晚期胃癌患者 R5-FU或卡培他濱a+ 順鉑 (n=290)5-FU或卡培他濱a

6、 + 順鉑+ 曲妥珠單抗(n=294)主要終點(diǎn)：OS次要終點(diǎn)：PFS、TTP、ORR、DCR、DOR、QOL、安全性、疼痛強(qiáng)度、止痛劑使用劑量、體重變化、藥代動力學(xué)分層因素：局部晚期 vs. 轉(zhuǎn)移性；胃癌 vs. 胃食管結(jié)合部癌；可測量 vs. 不可測量；ECOG PS 0-1 vs. 2；卡培他濱 vs. 5-FUBang JY, et al. Lancet 2010; 376:687-697.時(shí)間 (月)361.00.80.60.40.20.03632282420161284011.816.00.10.30.50.70.9FC + T (n=228)FC (n=218)HR=0.6595%

7、CI=0.51-0.83IHC2+/FISH+或IHC3+亞組OS的探索性分析時(shí)間 (月)11.113.80.00.10.20.30.40.50.60.70.80.91.0048121620242832生存率FC + T (n=294)FC (n=290)HR=0.7495%CI=0.60-0.91P=0.0046全組ToGA：曲妥珠單抗聯(lián)合化療顯著提高OS，尤其是IHC3+或IHC2+/FISH+亞組ToGA：IHC2+/FISH+或IHC3+亞組PFS和ORR的探索性分析 (0.51-0.79)中位PFS時(shí)間，月)ORR, %(n=228)(n=218)(n=228)(n=218)Data

8、 on file.EGFR和HER2雙靶點(diǎn)的抑制Lapatinib：口服小分子酪氨酸激酶抑制劑，雙靶點(diǎn)抑制EGFR和HER2SubjectsRROSIqbal 071Phase II,L1N=47; unselectedgastric adenoca7%5 mHecht 082Phase IIrefractoryN=25 oeso andGEJ adenoca;EGFR+ and/or HER2+0%SD in 2 patients for 5 and 9 mGalsky 093refractoryN=16 GEJadenoca; HER2 amplified 8%1 patient CR-1

9、.Iqbal ASCO 2007;2.Hecht ASCO-GI 2008;3.Galsky ASCO 2009拉帕替尼胃癌研究LOGIC：研究設(shè)計(jì)分層：既往 (新)輔助治療地區(qū) (亞洲，北美洲，其他)*主要療效人群 (PEP)：中心FISH確認(rèn)的HER2擴(kuò)增，N=487主要終點(diǎn)：OS (PEP人群)統(tǒng)計(jì)學(xué)設(shè)定假設(shè)：中位OS：個(gè)月雙側(cè)=5%，80%的效力需要出現(xiàn)337個(gè)OS事件以進(jìn)行最終OS分析本最終分析納入350個(gè)事件Hecht JR, et al. 2013 ASCO LBA4001.組織學(xué)確認(rèn)局部晚期不可切除或轉(zhuǎn)移性疾病當(dāng)?shù)?中心HER2陽性可測量或可評估疾病ECOG PS2既往未接受姑

10、息化療奧沙利鉑 130mg/m2 D1卡培他濱 850mg/m2 bid D1-14安慰劑 qd D1-21R奧沙利鉑 130mg/m2 D1卡培他濱 850mg/m2 bid D1-14拉帕替尼 1250mg qd D1-21拉帕替尼胃癌研究LOGIC：拉帕替尼無OS獲益1.00.80.60.40.20.0051015202530354045CapeOx+拉帕替尼組 (n=249)中位OS：12.2個(gè)月CapeOx+安慰劑組 (n=238)中位OS：10.5個(gè)月HR=0.9195%CI=0.73-1.12P=0.3492OS 時(shí)間 (月)Hecht JR, et al. 2013 ASCO

11、LBA4001.高通量RNA干擾技術(shù)篩選藥物敏感性相關(guān)信號通路mTOR在信號傳導(dǎo)中所起的作用隨機(jī)、雙盲、多中心、III期研究主要終點(diǎn)：OS次要終點(diǎn)：PFS、ORR、毒性GRANITE-1：研究設(shè)計(jì)Cutsem EV, et al. 2012 ASCO GI Abstract LBA3.一線或二線全身化療后進(jìn)展確認(rèn)AGCEVE+BSC：EVE 10 mg/d安慰劑+BSCR一線或二線全身化療后進(jìn)展確認(rèn)AGCR一線或二線全身化療后進(jìn)展確認(rèn)AGCR一線或二線全身化療后進(jìn)展確認(rèn)AGCR治療直至疾病進(jìn)展或無法接受的毒性分層因素：地區(qū)(亞洲 vs. 其他地區(qū))、 既往化療次數(shù) (1 vs. 2)一線或二線

12、全身化療后進(jìn)展確認(rèn)AGCR安慰劑+BSC一線或二線全身化療后進(jìn)展確認(rèn)AGCR1008060402000OS (%)6121824月依維莫司 + BSC (n/N = 352/439)安慰劑 + BSC (n/N = 180/217)Kaplan-Meier 曲線中位生存期依維莫司組: 5.39 月安慰劑組: 4.34 月HR: 0.90 (95% CI: 0.75-1.08;log-rank P = .1244)2481014162022Cutsem EV, et al. 2012 ASCO GI Abstract LBA3.GRANITE-1：OS在非選擇性人群中，靶向藥物一敗再敗Yasuh

13、ide Yamada. Chin Clin Oncol 2013;2(1):5Jeeyun Lee, Discovery Medicine, July 2013胃癌的潛在靶點(diǎn)胃癌分子靶向藥物的方向？HER-2 高表達(dá)人群只有10%，還有90%的胃癌病人怎么辦？AVAGAST：XP聯(lián)合貝伐珠單抗的III期臨床研究主要終點(diǎn)：OS次要終點(diǎn)：PFS, TTP, ORR, 緩解持續(xù), 安全性, QoL, 生物標(biāo)志物*如卡培他濱禁忌則可用5-FU卡培他濱1000 mg/m2 po. bid, d114, 1周休息順鉑80 mg/m2 d1；貝伐珠單抗7.5 mg/kg d1最多6周期順鉑；卡培他濱/貝伐珠

14、單抗與安慰劑持續(xù)直至PD分層因素：1. 地理區(qū)域2. FU類型3. 疾病狀態(tài)卡培他濱*/順鉑 (XP) +安慰劑 q3w 卡培他濱*/順鉑 (XP) +貝伐珠單抗 q3w 局部晚期或 轉(zhuǎn)移性胃癌 RKang Y, et al. ASCO 2010 Abstract LBA4007.bev/安慰劑起始劑量30分鐘；后續(xù)給藥15分鐘AVAGAST：沒有達(dá)到主要終點(diǎn)OSKang Y, et al. ASCO 2010 Abstract LBA4007.XP +安慰劑 (n=387)XP + Bev (n=387)HR = 0.8795% CI 0.731.03 P = 0.1002391518212

15、40612時(shí)間 (月)10.10.00.10.20.30.40.50.60.70.80.91.012.1OSAVAGAST：抗血管生成療效在不同區(qū)域獲益有差異Kang Y, et al. ASCO 2010 Abstract LBA4007.Survival by RegionXP + Placebo(n = 387)XP + Bev(n = 387)Hazard Ratiop-valueMedian overall survival (OS)亞洲歐洲美洲10.1 mos12.1 mos8.6 mos6.8 mos12.1 mos13.9 mos11.1 mos11.5 mos0.870.97

16、0.850.630.1002Median progression-free survival (PFS)亞洲歐洲美洲5.3 mos5.6 mos4.4 mos4.4 mos6.7 mos6.7 mos6.9 mos5.9 mos0.800.920.710.650.0037REGARD：Ramucirumab二線治療轉(zhuǎn)移性胃或胃食管交界腺癌的III期研究多中心、隨機(jī)、雙盲、安慰劑對照III期研究兩組患者基線特征均衡主要終點(diǎn)：OS次要終點(diǎn)：PFS，12周PFS率，ORR和安全性 RAM (n=238)RAM (8 mg/kg IV)+BSCPL (n=117)PL+BSCR經(jīng)一線含鉑類和/或氟嘧啶

17、化療后進(jìn)展的轉(zhuǎn)移性胃或胃食管交界腺癌一線治療轉(zhuǎn)移性病灶后4個(gè)月內(nèi)或輔助治療后6個(gè)月內(nèi)疾病進(jìn)展N=355q2w，直至疾病進(jìn)展、出現(xiàn)無法接受的毒性或死亡Fuchs CS, et al. 2013 ASCO GI Abstract LBA5.PL：安慰劑REGARD：OS有獲益012345678910111213141516171819202627280.00.20.40.60.81.0總生存率HR (95% CI) =0.776 (0.603,0.998)P值 (分層) =0.0473Ramucirumab安慰劑患者/事件中位 (月) (95% CI)6個(gè)月OS12個(gè)月 OS238 / 1975.

18、2 (4.4,5.7)42%18%117 / 993.8 (2.8,4.7)32%11%時(shí)間 (月)Ramucirumab (n=238)安慰劑 (n=117)Fuchs CS, et al. 2013 ASCO GI Abstract LBA5.OS （多西紫杉醇或伊立替康二線化療）061218Docetaxel + 最佳支持Irinotecan + 最佳支持最佳支持SurvivalProbabilityMonthsRAINBOW 研究篩查安慰劑 d1&15+紫杉醇80mg/m2 d1,8,15 (n=335)RAM8mg/kg d1&15+紫杉醇80mg/m2 d1,8,15;q28d (

19、n=330)R治直至PD或不可耐受的毒性生存與安全性隨訪Wilke H, et al. 2014 ASCO-GI Abstract LBA7.分層因素：地理區(qū)域可測量vs.不可測量疾病一線治療TTP (=65歲1263812337性別男性2296924373ECOG評分12136519157體重減輕=10%(3月以上）53164714Hansjoche Wilke, et al. 2014 ASCO GI Oral abstract session .BA 7.主要研究終點(diǎn)：OS048121628240.00.20.40.60.81.020OSRAM+PTX n=330 mOS=9.63個(gè)月P

20、BO+PTX n=335 mOS=7.36個(gè)月mOS=2.3月HR=0.80795%CI: 0.678-0.962分層Log-rank P=0.0169時(shí)間 (月)各地區(qū)療效地區(qū)RAM+PTXPBO+PTXdeltaHR/Odds Ration95%CLmOS亞洲歐洲/澳洲/其他+美洲12.18.810.55.91.62.60.990.730.73,1.340.59,0.91mPFS亞洲歐洲/澳洲/其他+美洲5.54.22.82.92.71.30.630.640.47,0.830.52,0.79RR（%）亞洲歐洲/澳洲/其他+美洲33.9%24.9%20.2%14.0%13.7%10.9%2.

21、242.091.18,4.241.28,3.41Hansjoche Wilke, et al. 2014 ASCO GI Oral abstract session .BA 7.阿帕替尼 III 期臨床研究Design: multicenter, randomized, double-blind, placebo-controlled clinical trial1 treatment cycle = 28 daysStratification factor: the number of metastatic sites ( 2 vs. 2)Advanced gastric cancer pr

22、eviously failed with the 2nd chemotherapy(N=273)R阿帕替尼 850mg po. QD 28days as 1 cycle(N=181)安慰劑 po. QD 28days as 1 cycle(N=92)Crossover(N=14)2:1主要研究終點(diǎn) OS (FAS population)GroupnmOS (95% CI), monthsP valueHR(95%CI)Apatinib1766.5(4.8-7.6)0.01490.709(0.537-0.937)Placebo914.7(3.6-5.4)Overall survival of F

23、AS population 6.5m 4.7m+ CensoredLogrank P=0.0149 Apatinib - - Placebo主要研究終點(diǎn) OS ( PPS population)GroupnmOS (95% CI), monthsP valueHR(95%CI)Apatinib1367.6(6.3-8.5)0.00270.616(0.447-0.849)Placebo715.0(4.3-5.9)7.6m5.0m Apatinib - - Placebo+ CensoredLogrank P =0.0027Overall survival of PPS populationThe

24、 number of metastatic organs 2 2Treatment linethird-linethird-lineECOG01Age 65 yrs 65 yrsSubgroup0.70 (0.51, 0.97)0.73 (0.41, 1.29)0.70 (0.49, 0.99)0.76 (0.48, 1.20)0.52 (0.26, 1.02)0.83 (0.61, 1.13)0.55 (0.26, 1.19)0.75 (0.55, 1.02)HR (95% CI) 0.20.51.213937116604812821155ApatinibN7120583315761675C

25、ontrolNForest plots OS 亞組分析次要研究終點(diǎn) PFS ( FAS and PPS)GroupnmPFS (95% CI), monthsP valueHR(95%CI)Apatinib1762.6(2.0-2.9)0.00010.444(0.331-0.595)Placebo911.8(1.4-1.9)2.6m1.8m Apatinib - - placebo+ CensoredLogrank P2.8m1.9m Apatinib - - placebo+ CensoredLogrank P 0.0001PFS ( PPS)PFS ( FAS)GroupnmPFS (95

26、% CI), monthsP valueHR(95%CI)Apatinib1362.8(2.1-3.3)0.00010.455(0.332-0.624)Placebo711.9(1.1-1.7)胃癌靶向治療的III期臨床研究分子靶向藥物分子靶點(diǎn)研究聯(lián)合基礎(chǔ)治療病例數(shù)終點(diǎn)狀態(tài)HerceptinHER2ToGAXP/FP584OS陽性AvastinVEGFAVAGASTXP760OS陰性RamucirumabVEGFRREGARDBSC355OS陽性CetuximabEGFREXPANDXP870PFS陰性LapatinibHER2 EGFRLOGICXELOX454PFS陰性Panitumuma

27、bEGFRREAL-3EOX730OS陰性LapatinibHER2 EGFRTYTANP261OS陰性Everolimus(RAD-001)GRANITE-1BSC (最佳支持治療)633OS陰性ApatinibVEGFRBSC277OS陽性*HER2陽性: IHC3+或FISH+HGF/MET信號通路是下一個(gè)突破點(diǎn)嗎？HGF/MET通路失調(diào)與胃癌進(jìn)展、不良預(yù)后相關(guān)1臨床前研究發(fā)現(xiàn)，抑制HGF/MET軸可以減少HGF介導(dǎo)的耐藥機(jī)制從而增加鉑類療效2Cunningham D, et al. 2013 ASCO Abstract TPS4155.藥物研究名稱結(jié)果Onartuzumab晚期一線Me

28、tGastricongoingRilotumumab 晚期一線RILOMET-1ongoing試驗(yàn)設(shè)計(jì)本研究為期，開放標(biāo)簽，多中心，AMG337單藥口服，每日一次或兩次，包括劑量爬坡階段和擴(kuò)大階段在確保安全的前提下，MET過表達(dá)/擴(kuò)增/突變者可進(jìn)入最高劑量組Eunice L Kwak, et al. 2015 ASCO GI, Poster, abs 1口服高選擇性MET抑制劑AMG337在MET擴(kuò)增的胃食管交界，胃和食管癌人群中的臨床活性AMG337用至疾病進(jìn)展或出現(xiàn)不可耐受的毒性25mg50mg100mg150mg200mg300mg400mg250mg200mg150mg100mgQD

29、MTD:300 mgBID MTD:未達(dá)到300 mg MET-擴(kuò)增癌癥患者PO QD劑量遞增(3-9 例患者 / 隊(duì)列)PO QD劑量擴(kuò)大(50 例患者)PO BID劑量遞增(3-9 例患者 / 隊(duì)列)MET擴(kuò)增的GEJ/胃/食管癌患者的緩解情況Eunice L Kwak, et al. 2015 ASCO GI, Poster, abs 113個(gè)MET擴(kuò)增的GEJ/胃/食管癌患者按計(jì)劃治療，ORR8/13(62%)-100-80-60-40-20020406080PR (按照 RECIST 1.1)%自基線的直徑總和治療終止積極接受治療a 當(dāng)?shù)亻喥慕刂箷r(shí)間為2014年12月8日。b當(dāng)?shù)亻?/p>

30、片的截止時(shí)間為2014年9月10日。對于其他患者，中心閱片的截止時(shí)間為2014年9月18日。一例未顯示有非靶病灶的患者出現(xiàn)臨床疾病進(jìn)展。至緩解時(shí)間4周9周4周4周4周4周4周4周治療17周17周+9周29周25周+96周+21周+155周Phase 3, Randomized, Double-blind, Multicenter, Placebo-controlled Trial of Rilotumumab Plus Epirubicin, Cisplatin, and Capecitabine as First-line Therapy in Patients with Advanced

31、MET-positive Gastric or Gastroesophageal Junction Cancer: RILOMET-1 StudyPresented By David Cunningham at 2015 ASCO Annual MeetingRILOMET-1：Rilotumumab一線治療轉(zhuǎn)移性胃或胃食管交界腺癌的III期研究多中心、隨機(jī)、雙盲、安慰劑對照III期研究兩組患者基線特征均衡，化療十個(gè)周期后單抗繼續(xù)維持治療主要終點(diǎn)：OS次要終點(diǎn)：PFS，ORR和安全性 ECX+Rilo (n=300)Rilo (15 mg/kg IV)ECX+PL (n=300)R無法手術(shù)切除

32、的轉(zhuǎn)移性胃或胃食管 交界腺癌MET陽性 N=600q3w，直至疾病進(jìn)展、出現(xiàn)無法接受的毒性或死亡PL：安慰劑Overall Survival Presented By David Cunningham at 2015 ASCO Annual MeetingOS: Subgroup Analysis Presented By David Cunningham at 2015 ASCO Annual MeetingOS and MET ExpressionPresented By David Cunningham at 2015 ASCO Annual MeetingProgression-Free SurvivalPresented By David Cunningham at 2015 ASCO Annual MeetingResponse RatePresented By David Cunningham at 2015 ASCO Annual MeetingPD-L1/PD-1PathwayRegulator in tumor immunology（Dotti, G. et al Blocking PD-1 in cancer immunotherapy. Blood 114(8), 1457-8.）復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性胃或胃食管結(jié)合部腺癌E