醫(yī)藥以及其中間體

1、關(guān)于醫(yī)藥及其中間體第一張，PPT共二百七十五頁，創(chuàng)作于2022年6月第六章 藥物及其中間體 考核要求：掌握藥物分類、作用機(jī)理受體學(xué)說。掌握抗生素類藥物及其中間體合成原理、合成方法、生產(chǎn)工藝過程，解熱鎮(zhèn)痛類物質(zhì)化學(xué)治療藥物、心血管系統(tǒng)藥物、抗腫瘤藥物中間體的合成原理、合成方法、生產(chǎn)工藝過程。 教學(xué)基本內(nèi)容：藥物的性質(zhì)、分類、作用機(jī)理受體學(xué)說?？股仡愃幬锛捌渲虚g體合成原理、合成方法、生產(chǎn)工藝過程。解熱鎮(zhèn)痛類物質(zhì)、化學(xué)治療藥物、心血管系統(tǒng)藥物、抗腫瘤藥物中間體的合成原理、合成方法、生產(chǎn)工藝過程。 第二張，PPT共二百七十五頁，創(chuàng)作于2022年6月主要內(nèi)容有第一節(jié)、概述第二節(jié)、抗生素類藥物及其中間體

2、第三節(jié)、解熱止痛藥物及其中間體第四節(jié)、化學(xué)治療藥物及其中間體第五節(jié)、心血管系統(tǒng)藥物及其中間體第六節(jié)、抗腫瘤藥物及其中間體第三張，PPT共二百七十五頁，創(chuàng)作于2022年6月第一節(jié) 概述 一、藥物的定義 藥物是用以預(yù)防、治療和診斷人類或動(dòng)物疾病的物質(zhì)的總稱，是有機(jī)化學(xué)工業(yè)中一類重要的精細(xì)化工產(chǎn)品。通常將用以預(yù)防、治療和診斷動(dòng)物疾病的藥物稱為獸藥。而我們通常意義上的藥物都是針對(duì)人類疾病而言的。醫(yī)藥是人類同疾病作斗爭(zhēng)的過程中，不斷積累起來的一些對(duì)疾病具有預(yù)防、治療和診斷作用的物質(zhì)。 第四張，PPT共二百七十五頁，創(chuàng)作于2022年6月第一節(jié) 概述二、藥物的發(fā)展簡(jiǎn)史 在古代，草藥即被用來治療疾病，我國有“

3、神農(nóng)嘗百草”的傳說。著于公元1到2世紀(jì)的神農(nóng)本草經(jīng)收載365種藥物，經(jīng)過歷代不斷實(shí)踐總結(jié)至1587年明代李時(shí)珍的本草綱目集歷代藥物之大成，收載2000多種植物、動(dòng)物和礦物藥，方劑萬余種?，F(xiàn)已被譯為英、法、德、俄、日等文字出版，成為世界藥學(xué)名著。第五張，PPT共二百七十五頁，創(chuàng)作于2022年6月第一節(jié) 概述 19世紀(jì)開始，人們已經(jīng)能逐漸應(yīng)用化學(xué)方法提取植物藥中的有效成分，例如，從阿片中提取嗎啡(Morphine)，從顛茄中提取阿托品(Atropine)，從金雞納樹皮中提取奎寧(Quinine)，從古柯葉中提取古柯堿，從茶葉中提取咖啡因(Caffeine)等。由于生物化學(xué)、生理學(xué)、藥理學(xué)的進(jìn)展，人

4、類逐漸了解到一些藥物化學(xué)結(jié)構(gòu)與活性的關(guān)系，發(fā)現(xiàn)了某些類型藥物呈現(xiàn)藥效的基本結(jié)構(gòu)，提出了藥效團(tuán)(Pharmacophore)的概念。第六張，PPT共二百七十五頁，創(chuàng)作于2022年6月 所謂藥效團(tuán)指的就是符合某一受體對(duì)配體分子識(shí)別所提出的主要三維空間性質(zhì)要求的分子結(jié)構(gòu)要素。具有某一特定藥效團(tuán)的分子，也就具有了與某一特定受體結(jié)合的主要性質(zhì)，就會(huì)顯現(xiàn)出某種生理活性。藥效團(tuán)是基于藥效特征元素為基礎(chǔ)建立的模型。藥效特征元素主要分為七種，包括：氫鍵供體、氫鍵受體、正負(fù)電荷中心、芳環(huán)中心、疏水基團(tuán)、親水基團(tuán)以及幾何構(gòu)象體積沖撞。一個(gè)有效的藥效團(tuán)模型，一般包含3-5個(gè)有效的藥效團(tuán)元素。如果模型中含有的藥效團(tuán)元素

5、數(shù)目過多，就可能導(dǎo)致在藥效團(tuán)模型應(yīng)用過程中無法產(chǎn)生結(jié)果的后果。第七張，PPT共二百七十五頁，創(chuàng)作于2022年6月第一節(jié)、概述 并在此理論指導(dǎo)下，通過簡(jiǎn)化改造天然產(chǎn)物的化學(xué)結(jié)構(gòu)。發(fā)展了作用相似，結(jié)構(gòu)簡(jiǎn)單的合成藥物。例如，對(duì)古柯堿的結(jié)構(gòu)改造，1890年發(fā)現(xiàn)苯佐卡因(對(duì)氨基苯甲酸乙酯)的局麻作用，進(jìn)一步結(jié)構(gòu)改造導(dǎo)致普魯卡因的發(fā)現(xiàn)，由奎寧導(dǎo)致合成解熱鎮(zhèn)痛藥氨替比林(Antipyrine)等。 19世紀(jì)末，有機(jī)化學(xué)合成方法的進(jìn)步，使染料工業(yè)和化學(xué)工業(yè)興起，這一時(shí)期合成藥物成為主要方向。 第八張，PPT共二百七十五頁，創(chuàng)作于2022年6月第一節(jié) 概述 Ehrlich于1891年用一種稱為亞甲藍(lán)(Methy

6、lene Blue)的染料治療瘧疾，構(gòu)效關(guān)系的研究導(dǎo)致后來撲瘧奎(Plasmoqune, 1926年)、阿的平(Atabrine, 1932年)等合成抗瘧藥的發(fā)現(xiàn)。1907年發(fā)現(xiàn)錐蟲紅(Trypan red)具有殺錐蟲的作用，1910年合成了胂凡納明(Salvarsan, 又名606)用于治療梅毒等疾病，開創(chuàng)了化學(xué)治療的新概念。第九張，PPT共二百七十五頁，創(chuàng)作于2022年6月第一節(jié) 概述 Ehrlich進(jìn)一步發(fā)展了1878年Langley提出的受體(Receptor)概念，認(rèn)為哺乳動(dòng)物細(xì)胞中存在受體，藥物與其受體結(jié)合后才能發(fā)揮藥效。在此之后，受體學(xué)說的發(fā)展，解釋了許多藥物的作用機(jī)理，促進(jìn)了新

7、藥的發(fā)展。這一時(shí)期在解熱鎮(zhèn)痛藥、催眠藥、麻醉藥、消毒殺菌藥等均有新的發(fā)現(xiàn)。 1935年Domagk發(fā)現(xiàn)含有磺酰胺基的偶氮染料百浪多息(Prontosil)對(duì)鏈球菌和葡萄球菌有抑制作用，對(duì)其構(gòu)效關(guān)系和作用機(jī)理的研究導(dǎo)致發(fā)展了磺胺類抗菌藥，并創(chuàng)立了抗代謝學(xué)說。 第十張，PPT共二百七十五頁，創(chuàng)作于2022年6月第十一張，PPT共二百七十五頁，創(chuàng)作于2022年6月第一節(jié) 概述 青霉素是在1929年英國細(xì)菌學(xué)家Fleming發(fā)現(xiàn)的，1940年以后用于臨床，在此之后，由于藥物化學(xué)、酶學(xué)、微生物學(xué)等學(xué)科的發(fā)展，許多種抗生素相繼發(fā)現(xiàn)并用于臨床，新的抗生素、半合成青霉素、頭孢菌素的發(fā)展常興不衰。 20世紀(jì)30

8、年代以來，藥物化學(xué)取得了長足的進(jìn)展，在30-40年代發(fā)現(xiàn)磺胺類和抗生素類之后，50-60年代之間抗精神失常藥和甾體激素類藥物；60-70年代間 受體阻滯劑類心血管藥物和H2受體阻滯劑類抗?jié)儾∷幬铮?0-80年代間 鈣通道拮抗劑和前列腺素類藥物，免疫調(diào)節(jié)劑及各種酶抑制劑等取得了突破性進(jìn)展。 第十二張，PPT共二百七十五頁，創(chuàng)作于2022年6月第一節(jié) 概述 近年來，各種內(nèi)源性微量生理活性物質(zhì)，例如，各種生長因子、細(xì)胞因子、活性肽、神經(jīng)遞質(zhì)和激素作為先導(dǎo)化合物以及用基因工程和其它生物技術(shù)以及計(jì)算機(jī)輔助藥物分子設(shè)計(jì)等發(fā)展新藥都取得了很大進(jìn)展。 目前已有約6000種化學(xué)實(shí)體用于疾病的防治，多種疾病均已

9、得到控制，但尚有心腦血管疾病、惡性腫瘤、免疫缺損、精神和遺傳性疾病、老年病等尚沒有或缺少有效藥物，因此醫(yī)藥與制藥工業(yè)仍面臨著巨大的挑戰(zhàn)和機(jī)遇。 第十三張，PPT共二百七十五頁，創(chuàng)作于2022年6月第一節(jié) 概述發(fā)酵法可以制造抗菌素，諸如青霉素、鏈霉素、四環(huán)素以及甾核的改良。通過化學(xué)合成法可以制造精神治療藥物、抗組胺藥物等。從動(dòng)物內(nèi)臟中提取藥物，是第三個(gè)來源，此法可提供各種各樣的激素。肝臟萃取物常用來治療貧血癥。第十四張，PPT共二百七十五頁，創(chuàng)作于2022年6月第一節(jié) 概述 用生化方法可以得到有價(jià)值的疫苗和血清，如天花和 白喉免疫苗。 植物提取物，從中可獲得甾類化合物及生物堿等，如奎寧、阿托品和

10、紫衫醇。 此外還有礦物及海洋提取法。 據(jù)統(tǒng)計(jì)目前常用的原料藥有1500-2000個(gè)左右，占全部銷售總額的60%。第十五張，PPT共二百七十五頁，創(chuàng)作于2022年6月第一節(jié) 概述三、藥物的來源藥物共有五大來源，即1、微生物發(fā)酵法2、化學(xué)合成法3、動(dòng)物臟器提取法4、生化及植物提取法5、礦物及海洋提取法 從產(chǎn)品的價(jià)值來看，發(fā)酵可能是最重要的。而從噸位來看，則化學(xué)合成法占統(tǒng)治地位。第十六張，PPT共二百七十五頁，創(chuàng)作于2022年6月第一節(jié) 概述四、藥物的分類1、按生產(chǎn)角度分為：原料藥的生產(chǎn)和制劑的加工兩大類。2、按原料藥的來源分為：天然藥物和化學(xué)藥物。3、按生產(chǎn)方式分為：天然提取藥物；生物合成藥物；化

11、學(xué)合成藥物。4、按其用途功能藥理分為：抗生素、心血管藥、抗精神病藥物、鎮(zhèn)痛藥物、抗腫瘤藥物（抗癌藥物）激素、維生素、消化系統(tǒng)藥、循環(huán)系統(tǒng)藥等。第十七張，PPT共二百七十五頁，創(chuàng)作于2022年6月 1963年美國化學(xué)家瓦尼（M.C. Wani）和沃爾（Monre E. Wall）首次從一種生長在美國西部大森林中稱謂太平洋杉（Pacific Yew）樹皮和木材中分離到了紫杉醇的粗提物。在篩選實(shí)驗(yàn)中，Wani和 Wall發(fā)現(xiàn)紫杉醇粗提物對(duì)離體培養(yǎng)的鼠腫瘤細(xì)胞有很高活性，并開始分離這種活性成份。由于該活性成份在植物中含量極低，直到1971年，他們才同杜克（Duke）大學(xué)的化學(xué)教授姆克法爾（Andre

12、T. McPhail）合作，通過x-射線分析確定了該活性成份的化學(xué)結(jié)構(gòu)一種四環(huán)二萜化合物，并把它命名為紫杉醇（taxol）第十八張，PPT共二百七十五頁，創(chuàng)作于2022年6月第一節(jié) 概述五、藥物作用的機(jī)制（機(jī)理）1、什么是藥物的作用 是指藥物對(duì)機(jī)體的作用，包括藥物對(duì)寄生蟲及病原微生物（如細(xì)菌、病毒等）的作用，也就是使機(jī)體原有的生理生化功能發(fā)生改變。2、藥物的作用機(jī)制 是藥效學(xué)研究的主要內(nèi)容，是指引起機(jī)體反應(yīng)的內(nèi)在過程的規(guī)律。就可為臨床用藥提供可靠的理論依據(jù)，也為開發(fā)新藥提供方向和線索。第十九張，PPT共二百七十五頁，創(chuàng)作于2022年6月第一節(jié) 概述3、最簡(jiǎn)單的藥物作用理論“受體學(xué)說” 1987

13、年,英國生理學(xué)家LangLey根據(jù)阿托品和毛果蕓香堿對(duì)貓唾液分泌的拮抗作用,首次提出了“接受物質(zhì)”的假說。后經(jīng)大量實(shí)驗(yàn)演證,已發(fā)展為今天的受體學(xué)說。目前最簡(jiǎn)單的藥物作用理論是“受體學(xué)說”，由“六O六”的發(fā)現(xiàn)者埃利希在用含砷化合物治療梅毒時(shí)首先提出的?！笆荏w”是細(xì)胞膜上或細(xì)胞漿中的一些特殊分子（蛋白質(zhì)），或稱為“作用點(diǎn)”。它們能選擇性地識(shí)別和結(jié)合特異的化學(xué)信息，即和藥物中的互補(bǔ)功能性基團(tuán)結(jié)合，從而引起一系列生化反應(yīng)。 按照“受體學(xué)說”，藥物本身必須帶有互補(bǔ)功能性基團(tuán)，它們可以是氮原子、芳香環(huán)、羥基等。第二十張，PPT共二百七十五頁，創(chuàng)作于2022年6月受體：（receptor）是存在于細(xì)胞膜或細(xì)

14、胞內(nèi)的一種能選擇性地與相應(yīng)配體結(jié)合，傳遞信息并產(chǎn)生特定生理效應(yīng)的大分子物質(zhì)（主要為糖蛋白或脂蛋白，也可以是核酸或酶的一部分）。受點(diǎn)（receptor-site）受體上與配體立體特異性結(jié)合的部位。配體（ligand）內(nèi)源性配體：神經(jīng)遞質(zhì)、激素、自體活性物質(zhì)。外源性配體：藥物D + R = DR E第二十一張，PPT共二百七十五頁，創(chuàng)作于2022年6月【受體學(xué)說】（一）占領(lǐng)學(xué)說（二）備用受體學(xué)說（三）速率學(xué)說（四）變構(gòu)學(xué)說（五）能動(dòng)受體學(xué)說第二十二張，PPT共二百七十五頁，創(chuàng)作于2022年6月【藥物與受體結(jié)合作用的特點(diǎn)】1）高度特異性（specificity）2）高度敏感性（sensitivity

15、）這需要包括第二信使在內(nèi)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)系統(tǒng)的參與。3）受體占領(lǐng)的飽和性（saturality）4）可逆性（reversibility）復(fù)合物解離出藥物原形。5）變異性（multiple-variation）分布、效應(yīng)、亞型第二十三張，PPT共二百七十五頁，創(chuàng)作于2022年6月6）親和力與內(nèi)在活性（1）親和力（affinity，親合力）是指藥物與受體結(jié)合的能力。 是效價(jià)強(qiáng)度的決定因素。（2）內(nèi)在活性（intrinsic activity；效應(yīng)力，efficacy）是藥物本身內(nèi)在固有的，激動(dòng)受體產(chǎn)生效應(yīng)的能力。是藥物最大效應(yīng)或作用性質(zhì)的決定因素。第二十四張，PPT共二百七十五頁，創(chuàng)作于2022年6月【

16、受體調(diào)節(jié)】1受體脫敏（receptor desensitization）指長期使用激動(dòng)藥，或受體周圍的某種生物活性物質(zhì)濃度高，組織或細(xì)胞對(duì)激動(dòng)藥的敏感性和反應(yīng)性下降的現(xiàn)象。如脫敏只涉及受體密度的下降，稱之為受體的下調(diào)（down- regulation）。臨床意義：出現(xiàn)耐受。2受體增敏（receptor hypersensitization）指長期使用拮抗藥，或受體周圍的生物活性物質(zhì)濃度低，組織或細(xì)胞對(duì)激動(dòng)藥的敏感性和反應(yīng)性升高的現(xiàn)象。如增敏只涉及受體密度的增高，稱之為受體的上調(diào)（up-regulation）。臨床意義：停藥反跳。第二十五張，PPT共二百七十五頁，創(chuàng)作于2022年6月非特異性藥物

17、作用機(jī)制非特異性藥物的作用與化學(xué)結(jié)構(gòu)無關(guān)，而與藥物理化性質(zhì)有關(guān)。如：1滲透壓作用 硫酸鎂的導(dǎo)瀉作用，甘露醇的脫水作用2脂溶作用 全麻藥對(duì)CNS的麻醉作用3影響pH 抗酸藥治療潰瘍（弱堿性化合物，中和胃酸）4絡(luò)合作用 絡(luò)合劑解除金屬、類金屬的中毒5沉淀蛋白 醇、酚、醛、酸可致細(xì)菌蛋白變性、沉淀而殺菌藥物作用的非受體機(jī)制第二十六張，PPT共二百七十五頁，創(chuàng)作于2022年6月第一節(jié) 概述4、影響藥效的因素包括藥物本身的化學(xué)結(jié)構(gòu)：基本骨架、立體構(gòu)形、活性基團(tuán)、側(cè)鏈長短等都可影響藥理效應(yīng)。此外藥物在機(jī)體中的溶解度、吸收性、代謝能力、介質(zhì)的酸堿性等。一般是通過試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)其藥效，只有這樣才能確定其作用的大小，

18、藥效的高低。第二十七張，PPT共二百七十五頁，創(chuàng)作于2022年6月第一節(jié) 概述 藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)，包括基本骨架、立體構(gòu)形、活性基團(tuán)、側(cè)鏈長短等都可影響藥理效應(yīng)。化學(xué)結(jié)構(gòu)相似的藥物，能與同一受體或酶結(jié)合，引起相似的作用（稱擬似藥）或相反的作用（稱拮抗藥）。例如與乙酰膽堿(1)結(jié)構(gòu)相似的氨甲酰膽堿(2)有擬膽堿作用，而溴化丙胺太林（普魯本辛）(3)則為抗膽堿藥。 第二十八張，PPT共二百七十五頁，創(chuàng)作于2022年6月第一節(jié) 概述而化學(xué)結(jié)構(gòu)完全相同的化學(xué)異構(gòu)體，因含有不對(duì)稱碳原子，立體構(gòu)形匹配等因素導(dǎo)致其兩個(gè)對(duì)映體中只有一個(gè)能與受體結(jié)合，故多數(shù)藥物左旋體有藥理作用，而右旋體則無作用。例如左旋腎上腺素有

19、藥理作用，而右旋體的藥理活性很低。 當(dāng)然，藥物在人體內(nèi)被吸收的臟器部位，藥物在體內(nèi)的被氧化、羥基化、還原、脫氫、或在O、N、S等原子上烷基化等作用過程，藥物的新陳代謝作用等，都與藥物的作用效果緊密相聯(lián)系，也是我們研究藥物作用機(jī)制中不可缺少的。第二十九張，PPT共二百七十五頁，創(chuàng)作于2022年6月手性藥物光學(xué)異構(gòu)體的藥理作用大致有以下五種類型：(1) 無治療活性的光學(xué)異構(gòu)體。氨氯地平的右旋體沒有治療高血壓和心絞痛的活性。氯苯吡胺(撲爾敏)右旋體的抗組胺作用比左旋體強(qiáng)100倍?？咕幯醴承堑腟(-)異構(gòu)體是抗菌活性體，而R(+)異構(gòu)體則無活性。屬于這一類的藥物還有是氯霉素、芬氟拉明、吲哚美辛等。

20、(2) 生物活性強(qiáng)度不同的光學(xué)異構(gòu)體。胃安（硫酸氨戊山胺）的抗膽堿作用左旋體比右旋體生物活性強(qiáng)四倍。(3) 生物活性強(qiáng)度相等的光學(xué)異構(gòu)體。普萘洛爾左旋體和右旋體具有殺滅精子的作用，其對(duì)映體均可作為避孕藥，作用相同。抗凝血藥華法林(Warfarin)以外消旋體供藥，研究發(fā)現(xiàn)其S(-)異構(gòu)體的抗凝血作用比R(+)體強(qiáng)26倍，但S(-)異構(gòu)體在體內(nèi)消除率亦比R(+)體大25倍，所以，實(shí)際抗凝血效力相似。(4) 生物活性類型不同的光學(xué)異構(gòu)體。丙氧吩右旋體有鎮(zhèn)痛作用，左旋體有鎮(zhèn)咳作用。(5) 生物活性相反的光學(xué)異構(gòu)體。巴比妥類中一些光學(xué)異構(gòu)體間具有相反的藥理作用。沙利度胺的兩個(gè)對(duì)映體中只有(R)對(duì)映體具

21、有緩解妊娠反應(yīng)作用，而(S)對(duì)映體是一種強(qiáng)力致畸劑，在妊娠第12個(gè)月內(nèi)服用會(huì)導(dǎo)致胎兒畸形閉。第三十張，PPT共二百七十五頁，創(chuàng)作于2022年6月 藥物的性質(zhì)要求 1 、理想藥物的性質(zhì):根據(jù)藥物作用機(jī)制的不同以及藥物作用效果的不同，不同藥物能夠治療的疾病范圍有限。而且，藥物還可以產(chǎn)生不利于機(jī)體的作用即不良反應(yīng)，包括副作用、毒性反應(yīng)、過敏反應(yīng)、繼發(fā)反應(yīng)等。因此，大夫必須對(duì)藥物的性質(zhì)有充分的了解，同時(shí)藥物研究的目標(biāo)是要發(fā)現(xiàn)“理想藥物”?！袄硐胨幬铩钡男再|(zhì)可歸納為如下幾點(diǎn)：第三十一張，PPT共二百七十五頁，創(chuàng)作于2022年6月（1）、應(yīng)該沒有毒性，而且沒有副反應(yīng) 毒性反應(yīng)主要是指用藥劑量過大或時(shí)間過長

22、，所發(fā)生的機(jī)體損害性反應(yīng)，有時(shí)也可因醫(yī)療差錯(cuò)或意外事故而發(fā)生。所有的藥物或多或少都有些毒性或副作用，這就要求某些限制性規(guī)定，但各國規(guī)定不盡相同。例如氯霉素(Chloramphenicol)是一種既便宜又有效的廣譜抗菌素。但在臨床實(shí)踐中表明，每五萬人中會(huì)有一例引起危險(xiǎn)的再生障礙性貧血。但目前，在美國和英國氯霉素仍是治療傷寒熱唯一有效的備用藥品。第三十二張，PPT共二百七十五頁，創(chuàng)作于2022年6月毒性試驗(yàn)：急性中毒試驗(yàn)、慢性中毒試驗(yàn)、亞慢性中毒試驗(yàn)。急性中毒試驗(yàn)：常用LD50表示該化合物的毒性高低。第三十三張，PPT共二百七十五頁，創(chuàng)作于2022年6月 極大（毒性）LD50:1mg/Kg； 卡那

23、霉素kanamycinl鏈霉素streptomycin奈替米星netilmicin、阿米卡星amikacin、慶大霉素gentamicin妥布霉素tobramycin。耳蝸聽神經(jīng)損傷表現(xiàn)為耳鳴、聽力減退和永久性耳聾，其發(fā)生率依次為新霉素neomycin卡那霉素kanamycin阿米卡星amikacin西索米星gentamicin慶大霉素gentamicin鏈霉素streptomycin。Aminoglycosides抗生素的耳毒性直接與其在內(nèi)耳淋巴液中藥物濃度較高有關(guān)，可損害內(nèi)耳柯蒂器內(nèi)、外毛細(xì)胞的能量產(chǎn)生及利用，引起細(xì)胞膜上Na+，K+-ATP酶功能障礙，造成毛細(xì)胞損傷。臨床上應(yīng)避免與高效利

24、尿藥或順鉑（cisplatin）等其他有耳毒性的藥物合用。 腎毒性氨基糖苷類抗生素主要以原形由腎臟排泄，并可通過細(xì)胞膜吞飲作用使藥物大量蓄積在腎皮質(zhì)，故可引起腎毒性。輕則引起腎小管腫脹，重則產(chǎn)生腎小管急性壞死，但一般不損傷腎小球。腎毒性通常表現(xiàn)為蛋白尿、管型尿、血尿等，嚴(yán)重時(shí)可產(chǎn)生氮質(zhì)血癥和導(dǎo)致腎功能降低。腎功能減退可使氨基糖苷類抗生素血漿濃度升高，這又進(jìn)一步加重腎功能損傷和耳毒性。ilmicin。第一百三十二張，PPT共二百七十五頁，創(chuàng)作于2022年6月氯霉素是一類含硝基天然藥物，可發(fā)酵法生產(chǎn)，也可化學(xué)合成法生產(chǎn)。一種由委內(nèi)瑞拉鏈霉菌(Streptomyces venezuela)中分離提取

25、的廣譜抗生素。對(duì)許多需氧革蘭氏陽性細(xì)菌和革蘭氏陰性細(xì)菌、厭氧的擬桿菌、立克次氏體、衣原體及菌質(zhì)體都有抑制作用，尤其對(duì)沙門氏菌屬、流感桿菌和擬桿菌屬等有良好的抗菌能力。氯霉素于1947年首次分離成功，次年開始用化學(xué)方法合成，當(dāng)時(shí)被作為一種療效較好的抗生素用于治療傷寒、立克次氏體病及其他感染性疾病，但不久即發(fā)現(xiàn)少數(shù)病人應(yīng)用氯霉素后出現(xiàn)再生障礙性貧血。因此該藥在臨床的廣泛應(yīng)用受到限制。但自70年代以來，對(duì)氨芐青霉素耐藥的流感桿菌和脆弱擬桿菌引起的感染被認(rèn)識(shí)并逐漸增多，臨床治療較困難，而氯霉素對(duì)這類感染有較好療效，所以氯霉素在臨床治療中的地位又有了新的評(píng)價(jià)，合理使用仍是一種很有價(jià)值的抗生素?，F(xiàn)在臨床上

26、主要用于上述感染性疾病和傷寒的治療，但在應(yīng)用中要嚴(yán)格掌握適應(yīng)癥，使用合理劑量，嚴(yán)密監(jiān)測(cè)毒性，達(dá)到安全有效用藥的目的。第一百三十三張，PPT共二百七十五頁，創(chuàng)作于2022年6月第三節(jié) 解熱鎮(zhèn)痛藥及其中間體解熱鎮(zhèn)痛藥，為一類具有解熱、鎮(zhèn)痛藥理作用，同時(shí)還有顯著抗炎、抗風(fēng)濕作用的藥物。因此，本類藥物又稱為解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥。鑒于其抗炎作用與糖皮質(zhì)激素不同，自1974年始國際上將這類藥物歸入非甾體類抗炎藥類。一、功能作用解熱鎮(zhèn)痛藥是一類產(chǎn)量較大，使用較廣的常用藥物。其功能是可抑制疼痛感覺，并減輕伴隨著疼痛而引起的緊張、焦慮和煩躁不安情緒。但同時(shí)又不影響其它感覺和意識(shí)。用于治療：頭痛、牙痛、肌肉痛、關(guān)節(jié)痛、

27、月經(jīng)痛等。但對(duì)創(chuàng)傷性疼痛無效和內(nèi)臟平滑痙攣所致的絞痛均無療效。第一百三十四張，PPT共二百七十五頁，創(chuàng)作于2022年6月水楊酸鈉是最早（1875年）用于治療風(fēng)濕和痛風(fēng)的藥物.法國Bayer公司的藥物化學(xué)家Hoffman制備了水楊酸酯化物，乙酰水楊酸（acetylsalicylic acid，商品名aspirin），保留了水楊酸鈉的解熱，鎮(zhèn)痛和抗炎特性，而不良反應(yīng)明顯降低.19世紀(jì)以來，全人工合成的解熱鎮(zhèn)痛藥相繼問世，其中acetaminophen目前仍然在臨床應(yīng)用.1963年吲哚類化合物吲哚美辛被引入類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的治療。第一百三十五張，PPT共二百七十五頁，創(chuàng)作于2022年6月第三節(jié) 解熱鎮(zhèn)痛

28、藥及其中間體二、解熱鎮(zhèn)痛藥的種類常用的有：阿司匹林、水楊酸鈉、非那西訂、撲熱息痛、安替比林、氨基比林、安乃近、布洛芬、消炎痛、達(dá)而豐等化學(xué)合成的及從中草藥中提取煉制的嗎啡、杜冷?。ò∑?；從元胡中提取的元胡索乙素等天然產(chǎn)物。第一百三十六張，PPT共二百七十五頁，創(chuàng)作于2022年6月三、解熱鎮(zhèn)痛藥的分類若是化學(xué)合成的藥物按其化學(xué)結(jié)構(gòu)的不同可分為1、水楊酸類衍生物：阿司匹林、水楊酸鈉及其它鹽、酯、酰胺等衍生物。2、苯胺類的衍生物：非那西訂、撲熱息痛等3、吡唑酮類衍生物：安替比林(Antipyrine) 、氨基比林、安乃近、-酮保泰松、磺吡酮等4、苯環(huán)衍生物：布洛芬、消炎痛、達(dá)而豐等。第一百三十七張

29、，PPT共二百七十五頁，創(chuàng)作于2022年6月第三節(jié) 解熱鎮(zhèn)痛藥及其中間體四、解熱鎮(zhèn)痛藥及其中間體1、水楊酸類衍生物：阿司匹林（Aspirin)學(xué)名：2-乙酰氧基苯甲酸，又名乙酰水楊酸。具有解熱、鎮(zhèn)痛、消炎、抗風(fēng)濕作用，是產(chǎn)量最大的一類化學(xué)合成藥，但有副作用（刺激腸胃，引起出血）。第一百三十八張，PPT共二百七十五頁，創(chuàng)作于2022年6月Aspirin1解熱鎮(zhèn)痛 具有顯著的解熱鎮(zhèn)痛作用，能使發(fā)熱者的體溫降低到正常，而對(duì)體溫正常者一般無影響.其鎮(zhèn)痛作用對(duì)輕，中度體表疼痛，尤其是炎癥性疼痛有明顯療效.臨床常用于感冒發(fā)熱頭痛，偏頭痛，牙痛，神經(jīng)痛，關(guān)節(jié)痛，肌肉痛和痛經(jīng)等.2抗風(fēng)濕 Aspirin在使用

30、最大耐受劑量（3 4g/d）下有明顯的抗炎，抗風(fēng)濕作用，能使急性風(fēng)濕熱患者在用藥后24 48h內(nèi)臨床癥狀緩解，血沉下降，因此常作診斷性用藥和治療；也能明顯減輕風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎患者的炎癥和疼痛.3 抗血栓形成 血小板聚集是血栓形成的重要環(huán)節(jié)有關(guān).血栓素A2（thromboxane A2,TXA2）和前列環(huán)素（PGI2）誘導(dǎo)血小板的聚集.血小板內(nèi)存在COX-1和TXA2合成酶，能催化花生四烯酸（arachidonic acid）形成TXA2.Aspirin能與COX-1氨基酸序列第530位絲氨酸共價(jià)結(jié)合，通過乙酰化不可逆性抑制了COX-1的活性，干擾了TXA2的生物合成，進(jìn)而使血小板和

31、血管內(nèi)膜TXA2生成減少.因此小劑量aspirin可用于預(yù)防和治療心肌梗塞，冠狀動(dòng)脈硬化性疾病.第一百三十九張，PPT共二百七十五頁，創(chuàng)作于2022年6月第三節(jié) 解熱鎮(zhèn)痛藥及其中間體是以水楊酸為原料，在硫酸催化下，用醋酐乙?；玫健Ｆ浜铣陕肪€如下： （ 2-乙酰氧基苯甲酸Aspirin)為了減少阿司匹林的副作用，常將其制成鹽、酰胺、酯等。如阿司匹林鋁鹽、賴氨匹林等。第一百四十張，PPT共二百七十五頁，創(chuàng)作于2022年6月第一百四十一張，PPT共二百七十五頁，創(chuàng)作于2022年6月第三節(jié) 解熱鎮(zhèn)痛藥及其中間體2、苯胺類的衍生物：應(yīng)用最廣的是撲熱息痛（對(duì)乙酰胺基苯酚）。學(xué)名：N-（4-羥基苯基）-乙

32、酰胺。其合成路線如下C6H5-NO2 + H2C6H5NO+ H2 C6H5-NHOH H2SO4 HO-C6H4-NH2 醋酐 HO-C6H4-NH-OCCH3 對(duì)氨基酚 乙?；?。第一百四十二張，PPT共二百七十五頁，創(chuàng)作于2022年6月?lián)錈嵯⑼矗▽?duì)乙酰胺基苯酚） N-（4-羥基苯基）-乙酰胺。用于緩解輕度至中度疼痛，如感冒引起的發(fā)熱、頭痛、關(guān)節(jié)痛、神經(jīng)痛以及偏頭痛、痛經(jīng)等。該品因僅能緩解癥狀，消炎作用無或極微，不能消除關(guān)節(jié)炎引起的紅、腫、活動(dòng)障礙，故不能用以代替阿司匹林或其他非甾體抗炎藥治療各種類型關(guān)節(jié)炎。但該品可用于對(duì)阿司匹林過敏、不耐受或不適于應(yīng)用阿司匹林的病例，如水痘、血友病及其

33、他出血性疾病患者(包括應(yīng)用抗凝治療的病例)，以及消化性潰瘍、胃炎等。應(yīng)用該品時(shí)必要時(shí)還須同時(shí)應(yīng)用其他療法解除疼痛或發(fā)熱的原因。第一百四十三張，PPT共二百七十五頁，創(chuàng)作于2022年6月第三節(jié) 解熱鎮(zhèn)痛藥及其中間體3、吡唑酮類衍生物：安替比林、氨基比林、安乃近、保泰松、-酮保泰松、磺吡酮等。屬于非甾體抗炎藥(NSAID)。早在1884年，安替比林即已合成問世，被用作解熱鎮(zhèn)痛和抗炎藥，幾年后又合成氨基比林。因此在19世紀(jì)末阿斯匹林尚未問世以前，此兩種藥物已十分暢銷。此后很長一段時(shí)間沒有新藥，直到1948年才發(fā)現(xiàn)保泰松。由于吡唑酮類藥物有較嚴(yán)重的毒副作用，一般應(yīng)用較少，在臨床疼痛治療中不占重要地位第

34、一百四十四張，PPT共二百七十五頁，創(chuàng)作于2022年6月吡唑酮5的衍生物：安替比林、氨基比林、安乃近等。具有解熱、鎮(zhèn)痛、消炎、抗風(fēng)濕作用。但對(duì)造血系統(tǒng)有相當(dāng)毒性（引起白血球減少，甚至發(fā)生顆粒性白血球缺乏等骨髓抑制副作用。而限制使用）。吡唑酮3、5的衍生物：保泰松、-酮保泰松、磺吡酮。具有消炎、抗風(fēng)濕作用。用于治療痛風(fēng)、風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎。第三節(jié) 解熱鎮(zhèn)痛藥及其中間體3、吡唑酮類衍生物第一百四十五張，PPT共二百七十五頁，創(chuàng)作于2022年6月4、苯環(huán)衍生物：布洛芬、消炎痛、達(dá)而豐等。布洛芬、消炎痛具有具有消炎、抗風(fēng)濕作用。但有一定的依賴性、引起腎上腺皮質(zhì)功能衰退。達(dá)而豐具有鎮(zhèn)痛不解熱，無毒副作用。第一

35、百四十六張，PPT共二百七十五頁，創(chuàng)作于2022年6月布洛芬是世界衛(wèi)生組織、美國FDA唯一共同推薦的兒童退燒藥，是公認(rèn)的兒童首選抗炎藥。布洛芬具有抗炎、鎮(zhèn)痛、解熱作用。治療風(fēng)濕和類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的療效稍遜于乙酰水楊酸和保泰松。適用于治療風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、骨關(guān)節(jié)炎、強(qiáng)直性脊椎炎和神經(jīng)炎等。適應(yīng)癥1.輕到中度的偏頭痛發(fā)作期的治療，偏頭痛的預(yù)防性治療。2.慢性發(fā)作性偏側(cè)頭痛的治療。3.奮力性和月經(jīng)性頭痛的治療。4.其他:包括類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、強(qiáng)直性脊柱炎、骨關(guān)節(jié)炎等關(guān)節(jié)和肌肉病變。以往的研究以為，布洛芬的副作用較小，只限于輕度消化不良、皮疹、轉(zhuǎn)氨酶升高等，并且極為少見。故藥典亦推薦，病人在不能

36、耐受阿斯匹林、保泰松等藥的副作用時(shí)，可布洛芬取而代之。但是，據(jù)美國時(shí)代周刊介紹，既要肯定布洛芬的療效，又要重新認(rèn)識(shí)其副作用-長期服用會(huì)造成腎功能衰竭。第一百四十七張，PPT共二百七十五頁，創(chuàng)作于2022年6月第四節(jié) 化治療醫(yī)藥及其中間體一、喹諾酮類抗菌藥及其中間體主要按結(jié)構(gòu)分為四類：1）萘啶酸類：如萘啶酸，依諾沙星；2）吡啶并嘧啶類：如吡咯米酸；3）喹啉羧酸類：如諾氟沙星、環(huán)丙沙星、哌氟沙星、氧氟沙星；4）噌啉羧酸類。其中氟哌酸是目前應(yīng)用較多的一種高效廣譜抗菌藥物。其抑菌抗菌機(jī)理是：抑制細(xì)菌DNA的合成。第一百四十八張，PPT共二百七十五頁，創(chuàng)作于2022年6月喹諾酮類抗菌藥第一百四十九張，P

37、PT共二百七十五頁，創(chuàng)作于2022年6月如氟哌酸（諾氟沙星）的合成工藝路線 氟哌酸（諾氟沙星）的合成工藝路線圖 第一百五十張，PPT共二百七十五頁，創(chuàng)作于2022年6月一、喹諾酮類抗菌藥及其中間體1 、萘啶酸：抗革蘭氏陰性菌G-，用于尿路感染；萘啶酸結(jié)構(gòu)如下:通過其結(jié)構(gòu)的修飾合成許多抗菌藥物。如吡咯酸，奧索利酸，西諾沙星G+，依諾沙星等；在7-位引入哌嗪基后。所得的常用喹諾酮類抗菌藥有吡哌酸、諾氟沙星、依諾沙星等氟哌酸類的抗菌素有許多第一百五十一張，PPT共二百七十五頁，創(chuàng)作于2022年6月一、喹諾酮類抗菌藥及其中間體2、哌嗪它是生產(chǎn)氟哌酸、吡哌酸、利福平等喹諾酮類抗菌藥關(guān)鍵中間體。哌嗪的衍生

38、物N-甲基哌嗪、N-乙基哌嗪、N-乙基-2，3-二氧哌嗪均廣泛用于抗生素、驅(qū)蟲藥等醫(yī)藥的生產(chǎn)，其中N-乙基-2，3-二氧哌嗪是生產(chǎn)頭孢菌素哌拉西丁的關(guān)鍵中間體。第一百五十二張，PPT共二百七十五頁，創(chuàng)作于2022年6月哌嗪的合成路線有許多（1）以乙醇胺為原料制備哌嗪第一百五十三張，PPT共二百七十五頁，創(chuàng)作于2022年6月一、喹諾酮類抗菌藥及其中間體（2）以環(huán)氧乙烷為原料合成哌嗪（3）以環(huán)氧乙烷和乙二胺為原料合成哌嗪（4）以二乙烯三胺為原料合成哌嗪（5）以乙二醇和乙二胺為原料合成哌嗪（6）以-羥乙基乙二胺為原料合成哌嗪（7）以氯乙醇為原料合成哌嗪第一百五十四張，PPT共二百七十五頁，創(chuàng)作于20

39、22年6月一、喹諾酮類抗菌藥及其中間體3、2-甲基哌嗪2-甲基哌嗪主要用于合成喹諾酮類抗菌新藥洛美沙星,也是一個(gè)重要的中間體。其合成路線有（1）以1,2-丙二胺和乙醇胺為原料合成的（2）以環(huán)氧丙烷與乙二胺為原料合成的第一百五十五張，PPT共二百七十五頁，創(chuàng)作于2022年6月一、喹諾酮類抗菌藥及其中間體4、1甲基4氨基哌嗪主要用于抗結(jié)核桿菌藥物利福平（G+）生產(chǎn)的中間體，第一百五十六張，PPT共二百七十五頁，創(chuàng)作于2022年6月二、抗結(jié)核藥物用中間體這類藥物主要用于治療由結(jié)核桿菌引起的肺結(jié)核病。世界上約有1/32/3人口被感染。此外，還有鏈霉素、卡那霉素、利福霉素、環(huán)絲氨酸、紫霉素、卷曲霉素等對(duì)

40、結(jié)核病也有療效。1、2-甲基吡嗪是利尿藥物氨吡酰胍及抗結(jié)核桿菌藥吡嗪酰胺的原料中間體。其合成路線有第一百五十七張，PPT共二百七十五頁，創(chuàng)作于2022年6月二、抗結(jié)核藥物用中間體（1）1，2-丙二醇和乙醇胺為原料縮合脫氫法（2）2-甲基哌嗪直接催化脫氫法（3）N-(-羥丙基）乙二胺環(huán)合縮合法（4）吡嗪甲基化法（5）乙二胺甲醛縮合法第一百五十八張，PPT共二百七十五頁，創(chuàng)作于2022年6月二、抗結(jié)核藥物用中間體2、吡嗪2，3二羧酸主要用于抗結(jié)核桿菌藥物吡嗪酰胺的合成，由苯并二嗪經(jīng)高錳酸鉀氧化而得3、吡嗪酰胺可作為抗結(jié)核藥物也可用作中間體。第一百五十九張，PPT共二百七十五頁，創(chuàng)作于2022年6月

41、三 磺胺類抗菌藥物及其中間體（一）磺胺類抗菌藥物1、磺胺類抗菌藥物的性能磺胺類藥物是一類用于預(yù)防和治療細(xì)菌感染性疾病的化學(xué)治療藥物。對(duì)鏈球菌、葡萄球菌具有很好的抑制作用，對(duì)溶血性鏈球菌感染高度有效。2、磺胺類抗菌藥物的品種常用的有：磺胺嘧啶SD、新諾明SMZ、磺胺異噁唑SIZ、長效磺胺A、D、周效磺胺SDM、磺胺咪等。第一百六十張，PPT共二百七十五頁，創(chuàng)作于2022年6月三 磺胺類抗菌藥物及其中間體3、磺胺類抗菌藥物的作用機(jī)制其作用機(jī)理：是使細(xì)菌葉酸代謝受到阻斷，缺點(diǎn)是大劑量服用會(huì)導(dǎo)致尿路析出結(jié)晶，部分患者有過敏癥反應(yīng)、出現(xiàn)藥疹等。其結(jié)構(gòu)含有對(duì)氨基苯磺酰胺（4氨基苯磺酰胺）是藥效必要基團(tuán)。4

42、、磺胺類抗菌藥物的合成方法其合成方法：一般是由對(duì)（乙酰）氨基苯磺酰氯（胺）與含雜環(huán)氨基（氯）衍生物反應(yīng)而得。第一百六十一張，PPT共二百七十五頁，創(chuàng)作于2022年6月三 磺胺類抗菌藥物及其中間體如磺胺嘧啶SD的合成如下：用對(duì)乙酰氨基苯磺酰氯與氨基嘧啶縮合氯化氫而得。第一百六十二張，PPT共二百七十五頁，創(chuàng)作于2022年6月三 磺胺類抗菌藥物及其中間體（二）磺胺類抗菌藥物用中間體主要是： 4氨基苯磺酰胺、對(duì)乙酰氨基苯磺酰氯及含雜環(huán)氨基衍生物（如：3氨基5甲基異噁唑、4氨基2，6二甲氧基嘧啶、二甲氧基丙二酰胺等）第一百六十三張，PPT共二百七十五頁，創(chuàng)作于2022年6月三 磺胺類抗菌藥物及其中間體

43、1、4氨基苯磺酰胺它是合成磺胺、磺胺6-甲氧基嘧啶的中間體。熔點(diǎn)165-166，動(dòng)物試驗(yàn)有致畸作用。其合成途徑是第一百六十四張，PPT共二百七十五頁，創(chuàng)作于2022年6月三 磺胺類抗菌藥物及其中間體2、3氨基5甲基異噁唑是磺胺甲基異噁唑的中間體。熔點(diǎn)60，其合成途徑是：第一百六十五張，PPT共二百七十五頁，創(chuàng)作于2022年6月三 磺胺類抗菌藥物及其中間體3、4乙酰氨基苯磺酰氯用于磺胺、磺胺噻唑等磺胺類藥物中間體。熔點(diǎn)149。溶于乙醚、乙醇、溶于熱的苯、氯仿。遇水分解。其合成途徑為第一百六十六張，PPT共二百七十五頁，創(chuàng)作于2022年6月4、4氨基2，6二甲氧基嘧啶第一百六十七張，PPT共二百七

44、十五頁，創(chuàng)作于2022年6月第一百六十八張，PPT共二百七十五頁，創(chuàng)作于2022年6月三 磺胺類抗菌藥物及其中間體5、2-甲氧基丙二酰胺第一百六十九張，PPT共二百七十五頁，創(chuàng)作于2022年6月第五節(jié)、心血管系統(tǒng)藥物及其中間體心血管藥物，主要用于治療、預(yù)防、心臟?。ǜ哐獕骸⑿穆墒С?、冠心病、動(dòng)脈硬化、心絞痛、心衰等）。如高血壓藥物，其作用機(jī)理是：改變心臟的小動(dòng)脈管痙攣性收縮狀態(tài)。降低心臟周圍血管張力，使血壓降低到正常水平。這類藥物按其作用機(jī)理的不同分為：作用于離子通道的藥物及作用于受體的藥物和有關(guān)遞質(zhì)的藥物。第一百七十張，PPT共二百七十五頁，創(chuàng)作于2022年6月一、 心血管系統(tǒng)藥物主要作用于

45、人體的心臟及血管系統(tǒng)，改進(jìn)心臟功能，調(diào)節(jié)心臟血液的總輸出量，或改變循環(huán)系統(tǒng)各部分的血液分配。一般可分為降血脂藥、抗心絞痛藥、降壓藥、抗心率失常藥、強(qiáng)心藥等。1、降血脂藥降血脂藥也稱抗動(dòng)脈粥樣硬化藥。血漿中的脂質(zhì)主要是膽固醇、甘油三酯和磷酸。高血脂癥主要表現(xiàn)為：膽固醇230 mg/mL血，甘油三酯140 mg/100mL血。第五節(jié)、心血管系統(tǒng)藥物及其中間體第一百七十一張，PPT共二百七十五頁，創(chuàng)作于2022年6月降血脂藥物有三大類：1）苯氧乙酸酯類：氯貝丁酯、甲基安妥明、吉非羅齊、降脂新等；2）煙酸類：煙酸肌醇酯、煙酸戊四醇酯、哌啶賈春等；3）羥甲戊二酰輔酶A還原酶抑制劑。第五節(jié)、心血管系統(tǒng)藥物

46、及其中間體第一百七十二張，PPT共二百七十五頁，創(chuàng)作于2022年6月氯貝丁酯的合成路線舉例：圖5-1 氯貝丁酯的合成工藝路線第五節(jié)、心血管系統(tǒng)藥物及其中間體第一百七十三張，PPT共二百七十五頁，創(chuàng)作于2022年6月2、抗心絞痛藥心絞痛是由于心肌急劇的暫時(shí)性缺血和缺氧引起，是冠心病的常見癥狀。因此，治療的合理途徑是增加供氧或降低耗氧。目前的抗心絞痛藥物主要是通過降低心肌耗氧量而達(dá)到緩解、治療的目的。藥物主要有兩大類：1）亞硝酸酯類：亞硝酸異戊酯、硝酸甘油酯、四硝基赤醇酯、四硝酸戊四醇酯等；第五節(jié)、心血管系統(tǒng)藥物及其中間體第一百七十四張，PPT共二百七十五頁，創(chuàng)作于2022年6月2）鈣拮抗劑：二氫

47、吡啶類(DHP)(硝基吡啶、尼卡地平、尼索地平等)、苯烷基胺類(維拉帕米)、苯噻卓類(地爾硫卓等)。第一百七十五張，PPT共二百七十五頁，創(chuàng)作于2022年6月3、抗高血壓藥高血壓為最常見的心血管疾病，臨床表現(xiàn)為動(dòng)脈血壓升高。高血壓病是目前死亡率最高的疾病之一。高血壓的藥物治療已有半個(gè)多世紀(jì)的歷史，降壓藥已有上百個(gè)。新藥也還在不斷投放市場(chǎng)。根據(jù)藥理性質(zhì)或作用機(jī)制不同，抗高血壓藥可分為六類：1）中樞神經(jīng)降壓藥：如可樂定（或稱氯壓定，可樂寧），甲基多巴（methyldopa）第一百七十六張，PPT共二百七十五頁，創(chuàng)作于2022年6月2）神經(jīng)節(jié)阻斷藥：為早期抗高血壓藥，如美加明、六甲溴胺等3）作用于交

48、感神經(jīng)系統(tǒng)的降壓藥：利血平（蛇根堿），胍乙啶，胍環(huán)啶4）作用于血管平滑肌的降壓藥：苯酞嗪，布屈嗪，長春胺5）影響腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)的藥物：卡托普利（巰甲丙脯氨酸），依納普利（苯丁酯脯酸），賴諾普利和阿拉普利等。第一百七十七張，PPT共二百七十五頁，創(chuàng)作于2022年6月第一百七十八張，PPT共二百七十五頁，創(chuàng)作于2022年6月4、抗心律失常藥心律失常分為心動(dòng)過速型和心動(dòng)過緩型：心動(dòng)過緩型治療藥物：如阿托品、異丙腎上腺素心動(dòng)過速型治療藥物：可分為以下幾類抑制Na+轉(zhuǎn)運(yùn)類藥物：IA類：奎尼丁（上世紀(jì)30年代發(fā)現(xiàn)），雙異丙啶胺，緩脈靈，西苯唑啉等第一百七十九張，PPT共二百七十五頁，創(chuàng)作于2

49、022年6月IB類：利多卡因等IC類：氟卡胺，氯卡胺，?？┻?受體阻滯藥：普萘洛爾（心得安），氟司洛爾，阿替洛爾，美托洛爾，拉貝洛爾，吲哚苯酯心胺等延長動(dòng)作電位過程的藥物：乙胺碘呋酮，N-乙酰普魯卡因胺鈣通道阻滯劑：維拉帕米第一百八十張，PPT共二百七十五頁，創(chuàng)作于2022年6月合成路線舉例：圖 鹽酸利多卡因的合成工藝路線第一百八十一張，PPT共二百七十五頁，創(chuàng)作于2022年6月5、強(qiáng)心藥強(qiáng)心藥為正性肌力藥，即加強(qiáng)心肌收縮力的藥。心肌收縮力的嚴(yán)重?fù)p害可引起慢性心力衰竭，心臟不能把血液泵至外周部位，無法滿足機(jī)體代謝需要。這種充血性心力衰竭(CHF)是一種常見病，尋找治療CHF藥物已成為國際上研究

50、的重大課題。這類藥物主要是天然強(qiáng)心甙類植物提取物，基本結(jié)構(gòu)是由甾體衍生物的甙元與含有幾個(gè)分子的糖如葡萄糖、鼠李糖、洋地黃春糖等組成。第一百八十二張，PPT共二百七十五頁，創(chuàng)作于2022年6月二、作用于離子通道藥物用中間體1、鄰硝基苯甲醛用作“硝苯地平”的中間體，作為鈣離子通道阻滯劑中的二氫吡啶類。其合成路線如下：第一百八十三張，PPT共二百七十五頁，創(chuàng)作于2022年6月二、作用于離子通道藥物用中間體2、2-氨基硫酚用作“地爾硫卓”的中間體。是高選擇性鈣通道阻滯劑。具有擴(kuò)張血管作用。用于治療心絞痛、缺血性心臟病，具有減緩心率作用。其合成路線如下：第一百八十四張，PPT共二百七十五頁，創(chuàng)作于202

51、2年6月二、作用于離子通道藥物用中間體第一百八十五張，PPT共二百七十五頁，創(chuàng)作于2022年6月二、作用于離子通道藥物用中間體3、2-甲氧基苯酚用于“維拉帕咪”的中間體。具有減緩心率、增加冠狀動(dòng)脈血液流量、擴(kuò)張血管作用。其合成路線圖如下：第一百八十六張，PPT共二百七十五頁，創(chuàng)作于2022年6月三、作用于受體的藥物用中間體1、2，6-二氯苯胺用作可樂定的中間體。屬于中樞神經(jīng)末梢受體性降壓藥物。其合成路線圖如下：第一百八十七張，PPT共二百七十五頁，創(chuàng)作于2022年6月三、作用于受體的藥物用中間體3、-萘酚用作普萘洛爾的中間體。屬于非選擇性-受體阻滯劑。其合成路線圖如下：第一百八十八張，PPT共

52、二百七十五頁，創(chuàng)作于2022年6月三、作用于受體的藥物用中間體4、1，2，3，4-四氫-1，2，5-萘三酚用作“納多洛爾”的中間體，屬于非選擇性-受體阻滯劑。其合成路線如下：第一百八十九張，PPT共二百七十五頁，創(chuàng)作于2022年6月三、作用于受體的藥物用中間體5、（2-氯丙氧基）苯用作“酚芐明”的中間體；鹵代烷胺類-受體阻滯劑。其合成路線如下：第一百九十張，PPT共二百七十五頁，創(chuàng)作于2022年6月三、作用于受體的藥物用中間體6、對(duì)甲苯磺酰異氰酸酯用作“多沙唑嗪”中間體，為選擇性-受體拮抗劑，具有抗高壓作用。其合成路線如下：第一百九十一張，PPT共二百七十五頁，創(chuàng)作于2022年6月三、作用于受

53、體的藥物用中間體7、2-（氯甲基）-4，5-二氫-1H-咪唑鹽酸鹽用作酚妥拉明的中間體，為-受體拮抗劑，為短效抗高壓藥物。其合成路線如下：第一百九十二張，PPT共二百七十五頁，創(chuàng)作于2022年6月三、作用于受體的藥物用中間體8、六氫-2（1H）-吖辛因酮用作胍乙啶的中間體。胍乙啶為作用于交感神經(jīng)末梢的藥物。具有進(jìn)入神經(jīng)細(xì)胞囊泡中將去甲腎上腺素取代出來的作用。故有降壓作用。其合成路線如下：第一百九十三張，PPT共二百七十五頁，創(chuàng)作于2022年6月三、作用于受體的藥物用中間體9、1，4-二氯肽嗪用作“雙肼屈嗪”的中間體，雙肼屈嗪為直接松池血管平滑肌的藥物，其作用弱。適用于輕度高血壓癥。其合成路線如

54、下：第一百九十四張，PPT共二百七十五頁，創(chuàng)作于2022年6月四、用做酶抑制劑的藥用中間體1、3-乙酰硫基-2-甲基丙酸用作卡托普利的中間體；卡托普利是血管緊張素轉(zhuǎn)移酶抑制劑的代表藥物。具有擴(kuò)張外圍血管、降低醛固酮的分泌，影響鈉離子的重吸收，降低血容量的作用。第一百九十五張，PPT共二百七十五頁，創(chuàng)作于2022年6月四、用做酶抑制劑的藥用中間體2、1-（4-吡啶基）丙酮用作“米力農(nóng)”的中間體，“米力農(nóng)”為磷酸二酯酶抑制劑，為非強(qiáng)心甙類強(qiáng)心藥，用于洋地黃作用不明顯的心衰病人。其合成路線如下：第一百九十六張，PPT共二百七十五頁，創(chuàng)作于2022年6月四、用做酶抑制劑的藥用中間體3、4-（4-氟苯基

55、）-4-氧代丁酸用作“咪苯嗪酮”的中間體。“咪苯嗪酮”為磷酸二酯酶抑制劑。其合成路線如下：第一百九十七張，PPT共二百七十五頁，創(chuàng)作于2022年6月第五節(jié) 消化系統(tǒng)藥及中間體 消化系統(tǒng)藥包括消化性潰瘍治療藥、止吐及催吐藥、止瀉藥及瀉藥、利膽藥、抗胰腺炎藥、肝病用藥。消化系統(tǒng)(digestive system)由消化道和消化腺兩大部分組成。消化道:包括口腔、咽、食道、胃、小腸(十二指腸、空腸、回腸)和大腸(盲腸、闌尾、結(jié)腸、直腸、肛管)等部。臨床上常把口腔到十二指腸的這一段稱上消化道，空腸以下的部分稱下消化道。消化腺有小消化腺和大消化腺兩種。小消化腺散在于消化管各部的管壁內(nèi)，大消化腺有三對(duì)唾液腺

56、(腮腺、下頜下腺、舌下腺)、肝和胰。消化系統(tǒng)是人體八大系統(tǒng)之一。第一百九十八張，PPT共二百七十五頁，創(chuàng)作于2022年6月6.5.1消化性潰瘍治療藥奧美拉唑 (Omeprazole)，化學(xué)名：5-甲氧基-2(4-甲氧基-3,5二甲基-2-吡啶基)甲基亞磺酰 -1H-苯并咪唑，結(jié)構(gòu)式為：用途：質(zhì)子泵抑制劑，即壁細(xì)胞內(nèi)H+ -K+ -ATP酶抑制劑。有強(qiáng)而持久的抑制基礎(chǔ)胃酸及食物、五肽胃酸泌素所致的胃酸分泌的作用。顯效快，可逆，且無H2受體拮抗劑誘發(fā)精神方面的副作用。用于胃及十二指腸潰瘍、反流性或糜爛性食管炎、佐-埃二氏綜合癥等，對(duì)用H2受體拮抗劑無效的胃和十二指腸潰瘍也有效。第一百九十九張，PP

57、T共二百七十五頁，創(chuàng)作于2022年6月制法：3,5-二甲基-2-羥甲基-4-甲氧基吡啶經(jīng)氯化，生成2-氯甲基-3,5-二甲基-4-甲氧基吡啶。4-甲氧基1,2-苯二胺和黃原酸鉀反應(yīng)，生成2-巰基-5-甲氧基苯并咪唑，再和上面得到的吡啶衍生物反應(yīng)，生成2-（3,5-二甲基-4-甲氧基-2-吡啶基）甲硫基-5-甲氧基-1H-苯并咪唑，最后在氯仿中，5 下，用間氯過苯甲酸氧化，得到奧美拉唑。粗品奧美拉唑可用乙腈重結(jié)晶。第二百張，PPT共二百七十五頁，創(chuàng)作于2022年6月雷尼替丁(Ranitidine)，化學(xué)名：N-甲基-N-2-5-(二甲氨基)甲基-2-呋喃基-甲基硫代乙基-2-硝基-1,1-乙烯二

58、胺，結(jié)構(gòu)式為：用途：強(qiáng)效、長效組胺H2受體拮抗劑。能有效的抑制基礎(chǔ)胃酸及胃泌素刺激引起的胃酸分泌，降低胃酸和胃酶的活性。對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)、性腺等無不良反應(yīng)。用于胃及十二指腸潰瘍及胃酸高分泌疾病、反流性食道炎。第二百零一張，PPT共二百七十五頁，創(chuàng)作于2022年6月制法：5-（二甲氨基）甲基-2-呋喃甲醇（I）和半胱氨酸反應(yīng)，生成2-5-（二甲氨基）甲基-2-呋喃基甲基硫代乙胺（II）。230 g N-甲基-1-甲硫基-2-硝基乙烯甲胺溶于400 mL水，4550 加熱攪拌，在4 h內(nèi)滴加321 g化合物（II），加完后繼續(xù)攪拌3.5 h，然后再回流0.5 h。冷卻到70 ，加入2 L 4-甲基-

59、2-戊酮，在減壓（34.7 kPa）下共沸蒸出水，然后在50 下和10 g活性炭作用。過濾除去活性炭后，冷至10 ，過濾析出的雷尼替丁，干燥，約得380 g，熔點(diǎn)6970 。第二百零二張，PPT共二百七十五頁，創(chuàng)作于2022年6月6.5.2止瀉藥利達(dá)脒(Lidamidine)，化學(xué)名：N-(2,6-二甲苯基)-N-亞胺(甲氨基)甲基脲 ，結(jié)構(gòu)式為：用途：高效止瀉藥，以抑制腸道分泌為主，并兼有抑制腸道運(yùn)動(dòng)作用。用于大腸炎、節(jié)段性回腸炎、潰瘍性結(jié)腸炎與潰瘍性直腸炎引起的慢性腹瀉或暴發(fā)性腹瀉，胃腸道運(yùn)動(dòng)障礙或癌癥所致腹瀉及糖尿病腹瀉等。第二百零三張，PPT共二百七十五頁，創(chuàng)作于2022年6月制法：2

60、,6-二甲基-N-烷氧羰基苯胺和游離甲基胍（經(jīng)硫酸甲基胍而來）在氫氧化鈉作用下反應(yīng)即得利達(dá)脒。 或異氰酸(2,6-二甲基苯酯)與硫酸甲基胍在氫氧化鈉存在下反應(yīng)制得。第二百零四張，PPT共二百七十五頁，創(chuàng)作于2022年6月第六節(jié) 抗病原性微生物藥病原性微生物是指細(xì)菌、真菌、病毒和芽孢等。能殺滅和抑制這些微生物生長和繁殖的藥物，均為抗病原性微生物藥。按此定義，抗生素、抗病毒藥物、抗真菌藥物、喹諾酮類藥物、磺胺類藥物、硝基呋喃類藥物等均屬抗病原性微生物藥。其中抗生素已在第二節(jié)中介紹，本節(jié)介紹其余幾類抗病原性微生物藥。6.6.1 抗病毒藥物鹽酸金剛乙烷 ( Rimantadine Hydrochlor