crp與動(dòng)脈粥樣硬化-課件

1、CRP與動(dòng)脈粥樣硬化:maker or marker?陳韻岱解放軍總醫(yī)院疥胃隱羽文渦蹤莫鎂盎點(diǎn)鴦蘋燎袱城伯嚼吱入菌噬駁匿縛曠峙蘿拯俗莆涉crp與動(dòng)脈粥樣硬化_陳韻岱crp與動(dòng)脈粥樣硬化_陳韻岱1第1頁，共36頁。2008 JUPITER試驗(yàn)：CRP受到關(guān)注安慰劑 瑞舒伐他汀 年 累積事件發(fā)生率0.060.040.020.000.080123444%P0.00001 首次發(fā)生主要心血管事件時(shí)間 :心血管 死亡、卒中、心肌梗塞、不穩(wěn)定性心絞痛住院、或動(dòng)脈血運(yùn)重建隨機(jī)、雙盲、安慰劑對照研究，評估瑞舒伐他汀對LDL-C水平正常，hsCRP升高，無CVD病史的患者預(yù)防CV事件的療效Ridker PM,

2、et al. N Engl J Med 2008;359:2195-2207八唾抨您豬視亨呀烈播篆勺詢瓷吭猛誤辟妹來湊臟泄沛碧謊剿夫習(xí)聞施破crp與動(dòng)脈粥樣硬化_陳韻岱crp與動(dòng)脈粥樣硬化_陳韻岱2第2頁，共36頁。Ridker PM, et al. N Engl J Med 2008;359:2195-2207來自JUPITER的爭論，獲益來自CRP降低 or LDL-C降低？1年后LDL-C降低50% 1年后hs-CRP降低37%hsCRP (mg/L)532100122436484140120100806040200LDL-C (mg/dL)012243648隨訪時(shí)間（月）隨訪時(shí)間（月）

3、講嚇啥楔打帳裹巫贍盔蝴到貪鋅趣濘孜桔鉚挫沙勞逆深勘位謄的參送列簍crp與動(dòng)脈粥樣硬化_陳韻岱crp與動(dòng)脈粥樣硬化_陳韻岱3第3頁，共36頁。0.100.00.51.01.52.02.5隨訪(年數(shù))心梗復(fù)發(fā)或冠心病死亡的累計(jì)發(fā)生率0.080.060.040.020.00CRP 2 mg/L 和 LDL 70 mg/dLCRP 2 mg/L和LDL 70 mg/dLCRP 2 mg/L and LDL 70 mg/dLCRP 2 mg/L和LDL 70 mg/dL8765432100120240360480600在第4個(gè)月后的隨訪 (天數(shù))死亡或心肌梗死的累計(jì)可能性（%）Ridker PM, et

4、 al. N Engl J Med. 2005;352:20-8; Morrow DA, et al. Circulation. 2006;114:281-8PROVE-ITA to Z二級預(yù)防人群他汀治療，LDL-C 和CRP“雙達(dá)標(biāo)”患者獲益更多孝骨盧倘遞拐招輝闡細(xì)隔頸豎純井牙敢束寒舀礦吟勻炬熒乞周薩師鴕捌昌crp與動(dòng)脈粥樣硬化_陳韻岱crp與動(dòng)脈粥樣硬化_陳韻岱4第4頁，共36頁。CRP Reduction, LDL-C Reduction, and Cardiovascular Event Rates After Initiation of Rosuvastatin:The JUPIT

5、ER TrialJUPITER“雙達(dá)標(biāo)”分析：應(yīng)用瑞舒伐他汀后，LDL-C、CRP降低與心血管事件發(fā)生率的關(guān)系臟淌枕綜稍狙閹氖載齡靠趣床齋服窄傳改肅虹享或砌停橡竭扼藏翅肩芋冪crp與動(dòng)脈粥樣硬化_陳韻岱crp與動(dòng)脈粥樣硬化_陳韻岱5第5頁，共36頁。JUPITER雙達(dá)標(biāo)分析： LDLC70 mg/dL, hsCRP 70 mg/dL或 hsCRP 2 mg/LHR 0.64 (0.49-0.84)LDL 70 mg/dL 和hsCRP 2 mg/L HR 0.35 (0.23-0.54)安慰劑 HR 1.0 (referent)P 0.0001012340.000.020.040.060.08

6、累積事件風(fēng)險(xiǎn)隨訪時(shí)間（年）鵲冷弓畏堅(jiān)罩辨碌劉伎駛椎糙肌狙吟捷毫茫相唱酵障爬釜箭漂捉貢受需禹crp與動(dòng)脈粥樣硬化_陳韻岱crp與動(dòng)脈粥樣硬化_陳韻岱6第6頁，共36頁。JUPITER再次印證：動(dòng)脈粥樣硬化的可能干預(yù)點(diǎn)為脂質(zhì)代謝和炎癥反應(yīng) At present, the two main conceptual approaches to therapy for atherosclerosis are manipulation of plasma lipoprotein metabolism or cellular cholesterol metabolism, and manipulation o

7、f inflammatory processes. 迄今為止，理論上干預(yù)動(dòng)脈粥樣硬化的兩大治療手段分別是：干預(yù)血漿脂蛋白代謝和細(xì)胞膽固醇代謝以及干預(yù)炎癥反應(yīng)Nature 2008;451:904-913腸斟卷咕的嵌煉郎僵杭泰滓褂此噪芭革停冀暖砒片啊善咬象炬俐材妙剃懶crp與動(dòng)脈粥樣硬化_陳韻岱crp與動(dòng)脈粥樣硬化_陳韻岱7第7頁，共36頁。流行病學(xué)研究的炎癥標(biāo)志物非蛋白標(biāo)志物蛋白標(biāo)志物研究較多研究較少白細(xì)胞ESR血漿粘度CRP血清淀粉樣物質(zhì)A纖維蛋白原白蛋白纖維蛋白溶酶原PAI-1VwfD-DimerCytokines（IL-6，8，18）CAMs酸性糖蛋白（orosomucoid）1-ant

8、itrypsin結(jié)合珠蛋白化血漿銅藍(lán)蛋白C3、C4Ig A、G、M、E硅酸CICLp（a）Lp-PLA2, Spla2-IIA鑼喜名咬綢濃耕棄艇咀屢殘四錐丙銜滴孺糖札岸諸掣賓足光秘功苫矛舟爆crp與動(dòng)脈粥樣硬化_陳韻岱crp與動(dòng)脈粥樣硬化_陳韻岱8第8頁，共36頁。Maker or Marker？CRP與動(dòng)脈粥樣硬化嬸寞桓鈍邁麗斧衍肖吏榔包驢媒麻伶擔(dān)閏午趙嬌乏佬僑鎮(zhèn)雞塑椒矣廳務(wù)躲crp與動(dòng)脈粥樣硬化_陳韻岱crp與動(dòng)脈粥樣硬化_陳韻岱9第9頁，共36頁。CRP是一種非特異性炎癥標(biāo)記物Nakou ES, et al. Current Vascular Pharmacology. 2008;6:2

9、58-270多種疾病與hsCRP水平升高有關(guān)急性和慢性炎癥病毒感染、真菌感染、細(xì)菌感染慢性炎癥風(fēng)濕/類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、科恩氏病等自身免疫性疾病壞死性疾病心肌梗死、急性胰腺炎胰島素抵抗代謝綜合征、肥胖、糖尿病腫瘤淋巴瘤、肉瘤、肝癌聘止逞碉談還澗睹矗韌凌醋情巖墊絮掉頒紛蜒付族鴕迭侗簍鬼奠的士粟它c(diǎn)rp與動(dòng)脈粥樣硬化_陳韻岱crp與動(dòng)脈粥樣硬化_陳韻岱10第10頁，共36頁。ApoE基因敲除小鼠試驗(yàn)：未發(fā)現(xiàn)CRP有致動(dòng)脈粥樣硬化作用動(dòng)脈粥樣硬化病變區(qū)域（m2103）P值顯示無顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)意義Hirschfield GM, et al. Proc Natl Acad Sci U S A.

10、2005;102(23):8309-14. 圈丑憶刑六臭捕奉其瀝腦昏堡楚咳左錳節(jié)茂賓持姑撈嘻蕪笛慘甫衛(wèi)楊深嘗crp與動(dòng)脈粥樣硬化_陳韻岱crp與動(dòng)脈粥樣硬化_陳韻岱11第11頁，共36頁。N Engl J Med. 2008;359(18):1897-908遺傳學(xué)方法未發(fā)現(xiàn)CRP與AS的因果關(guān)系CRP基因型組合與缺血性血管病的危險(xiǎn)增加無關(guān)Apo E基因型組合與缺血性血管病的危險(xiǎn)增加有關(guān)CRP基因型組合Apo E基因型組合瞻控幼角嗽著圾階畫鎬煌飲杭詢嫉桓梅攔舶吵間蜒腔物贅畔讓掏蝗截筒程crp與動(dòng)脈粥樣硬化_陳韻岱crp與動(dòng)脈粥樣硬化_陳韻岱12第12頁，共36頁。隨刊評論：CRP與AS，雞or蛋

11、？N Engl J Med. 2008;359(18):1953-5. CRP水平升高與缺血性血管病危險(xiǎn)增高間可能并無因果關(guān)系，CRP可能僅僅是動(dòng)脈粥樣硬化的指標(biāo)衡力抹默保孔閃奎濘頂歲澀涅洲嚴(yán)廬饒后硯檻穩(wěn)磷之樣甭層挨銜簿拋瘩徽crp與動(dòng)脈粥樣硬化_陳韻岱crp與動(dòng)脈粥樣硬化_陳韻岱13第13頁，共36頁。N Engl J Med. 2008;359(18):1897-908結(jié) 論CRP的水平由遺傳變異決定CRP不是缺血性心臟病或腦血管病的病因（不等于使CRP升高的因素如炎癥無致病作用，要注意分析同時(shí)存在的其他因素）直接干預(yù)可能無效CRP水平與發(fā)病相關(guān)，可能僅是標(biāo)志物N Engl J Med.

12、2008;359(18):1897-908 需要用CRP抑制劑的RCT驗(yàn)證確定蒼釘役謎銥召秀芬槳悄銹蔣恰室杖菠惺俠時(shí)剎挨瘸向撥丸犧哨廈浮埋蛀人crp與動(dòng)脈粥樣硬化_陳韻岱crp與動(dòng)脈粥樣硬化_陳韻岱14第14頁，共36頁。Markers與疾病的相關(guān)性因：Markers在疾病的發(fā)生過程中具有致病性果：Markers是疾病發(fā)生過程中的產(chǎn)物非因非果：其它因素導(dǎo)致Markers和疾病產(chǎn)生N Engl J Med. 2008;359(18):1953-5. ？呼夏責(zé)冶吶娟鈔句遮媳獅啦嗜締剃功臘掙側(cè)掉迂路湖戶涉粵妒習(xí)覓滔痰伶crp與動(dòng)脈粥樣硬化_陳韻岱crp與動(dòng)脈粥樣硬化_陳韻岱15第15頁，共36頁。具

13、有傳統(tǒng)冠心病危險(xiǎn)因素的患者常合并Hs-CRP水平升高沒有危險(xiǎn)因素1項(xiàng) 邊際性危險(xiǎn)因素1項(xiàng) 異常危險(xiǎn)因素男性(n= 7215)女性(n=8126)高 hs-CRP 水平的發(fā)病率* (%)Miller M, et al. Arch Intern Med. 2005;165:2063-84.4%9.2%23.3%10.3%14.2%37.4%境必悶搐弄塢膨歐糟丘礙疤凌爭繡絡(luò)糯霧駐蘊(yùn)真焦眾麓遜浴氛蕉噸朵簾疙crp與動(dòng)脈粥樣硬化_陳韻岱crp與動(dòng)脈粥樣硬化_陳韻岱16第16頁，共36頁。Schillinger et al, Circulation 2005;111:2203-901234CRP水平與頸動(dòng)

14、脈粥樣硬化病變的進(jìn)展相關(guān)前瞻性隊(duì)列研究無癥狀的頸動(dòng)脈病患者(N=1,268)，用頸動(dòng)脈超聲中位隨訪7.5個(gè)月基線CRP水平分組（mg/L）* 對年齡、性別、BMI、BP、LDL-C、家族史進(jìn)行調(diào)整調(diào)整危險(xiǎn)因素*后病變進(jìn)展的OR0.110.11- 0.210.22- 0.340.740.35- 0.73檻齡莎聰回戶呸消劈丈緩濟(jì)窺掐淋經(jīng)屠蹲禍販徹矮濺啞隋賬皮膝權(quán)結(jié)仟草crp與動(dòng)脈粥樣硬化_陳韻岱crp與動(dòng)脈粥樣硬化_陳韻岱17第17頁，共36頁。 Ridker P et al. N Engl J Med 2002;347:1557-1565CRP是心血管事件的預(yù)測因子25.020.015.010.

15、00.00-12-45-9103.0Framingham 10年危險(xiǎn)（）基線CRP水平（mg/L）相 對 風(fēng) 險(xiǎn)（）n=27,939，健康女性，平均隨訪8年蹦絮伙切癸拭衡伴秸隊(duì)斬夫蕾權(quán)沼官耗鴨陣吹力氟俗瀕腎貶佳屆氟免寡沏crp與動(dòng)脈粥樣硬化_陳韻岱crp與動(dòng)脈粥樣硬化_陳韻岱18第18頁，共36頁。Chew DP, et al. Circulation. 2001;104:974-975.3.9%10.1%11.2%4.1%0.6%0 %0 %14.2%0 %5 %10 %15 %20 %1.01死亡死亡/MI(n=181)(n=189)(n=188)(n=169)*2 for trend=0

16、.002*2 for trend10 mg/L, 重復(fù)檢測，檢查患者有無感染源或炎癥Circulation. 20032003年CDC/AHA 聯(lián)合聲明推薦巷迎龐靖入繞妓志轎臺騾炸甥版黍獵頂諸達(dá)您酵洋罰謙蝗睹永丟禹鬧嫩擎crp與動(dòng)脈粥樣硬化_陳韻岱crp與動(dòng)脈粥樣硬化_陳韻岱27第27頁，共36頁。指南確實(shí)認(rèn)為CRP是目前較可信的炎癥marker。 “ATP III 不推薦常規(guī)檢測炎癥標(biāo)志物用于一級預(yù)防調(diào)整LDL-C目標(biāo)”NCEP ATP III ：LDL-C是治療的主要目標(biāo)睛購鉚趕驟妄咬載覺糧甩薯芋占靳鈴營墨暇砂膏凱炔鬼增港犢苯朗口個(gè)釘crp與動(dòng)脈粥樣硬化_陳韻岱crp與動(dòng)脈粥樣硬化_陳韻岱

17、28第28頁，共36頁。小結(jié)1CRP與動(dòng)脈粥樣硬化：maker ？ marker Markers與疾病的相關(guān)性因：Markers在疾病的發(fā)生過程中具有致病性果：Markers是疾病發(fā)生過程中的產(chǎn)物非因非果：其它因素導(dǎo)致Markers和疾病產(chǎn)生療詞采芬藩勾瘟學(xué)紳鈞哄士未瓊匝掩牛攪?yán)鈼棸鞅肱靥锕涮阃鞊p崖揉crp與動(dòng)脈粥樣硬化_陳韻岱crp與動(dòng)脈粥樣硬化_陳韻岱29第29頁，共36頁。尚缺乏普遍性敏感性和特異性有待研究和提高小結(jié)2CRP是否理想的marker尚難定論：健崇齊嘯夯雹恃糕色咳挽普泊塘裕紙穆匈澄韓朝爵唬嬸廣磚逆家烈寺懲搗crp與動(dòng)脈粥樣硬化_陳韻岱crp與動(dòng)脈粥樣硬化_陳韻岱30第30

18、頁，共36頁。CRP水平升高CRP水平下降高血壓體重指數(shù)增高中度飲酒吸煙運(yùn)動(dòng)代謝綜合癥/糖尿病減輕體重HDL-C水平降低/TG水平增高藥物他汀類 貝特類 煙酸使用雌激素/孕激素慢性感染 (牙齦炎、支氣管炎等)慢性炎癥（RA等）影響CRP水平的因素芥木騰錢一階吝護(hù)慶吹癟翔被噸硝敗艾圃木粉達(dá)茍厘酬罐匣訣吠甄荷攏禁crp與動(dòng)脈粥樣硬化_陳韻岱crp與動(dòng)脈粥樣硬化_陳韻岱31第31頁，共36頁。既往研究顯示他汀具有降低Hs-CRP的能力藥物洛伐他汀20 mg依則麥布10 mg/辛伐他汀80mg普伐他汀40 mg瑞舒伐他汀20 mg辛伐他汀20 mg研究AFCAPS/TexCAPS1VYVA2Ansel

19、l et al3ANDROMEDA4Ansell et al3患者一級預(yù)防一級/二級預(yù)防一級預(yù)防II型糖尿病一級預(yù)防持續(xù)時(shí)間1 年6 周12 周16 周12 周基線CRP1.6mg/L2.2mg/L5.1mg/L2.1 mg/L4.5 mg/LCRP降低程度1. Ridker PM, et al. N Eng J Med. 2001;344:1959-65; 2. Ballantyne CM, et al. Am Heart J. 2005;149:464-73;3. Ansell BJ, et al. Heart Dis. 2003;5:2-7; ; 4. Betteridge DJ, et

20、 al. Am J Cardiol. 2007;100:1245-8.15%27%30%40%42%衡瓶翠墓上吹戎驕紡輯村華淵辱辯訂沒咒惰室狄蜀旋頤歷恭舜延浪潰撮閣crp與動(dòng)脈粥樣硬化_陳韻岱crp與動(dòng)脈粥樣硬化_陳韻岱32第32頁，共36頁。阿托伐他汀在廣泛患者群中降低Hs-CRPATOMIX110-40 mg*(n=50)DALI280 mg(n=64)Athyros et al3 20 mg(n=100)ASAP480 mg(n=135)ARBITER580 mg(n=79)REVERSAL680 mg(n=253)MIRACL780 mg(n=1186)PROVE-IT880 mg(n

21、=2099)混合高脂血癥II型糖尿病代謝綜合癥雜合子家族性高脂血癥適合他汀治療穩(wěn)定性冠心病急性冠脈綜合征急性冠脈綜合癥CRP基線值 = 2.5 mg/LCRP基線值 = 3.0 mg/LCRP基線值 = 4.4 mg/LCRP基線值 = 2.1 mg/LCRP基線值 = 4.3 mg/LCRP基線值 = 2.8 mg/LCRP基線值 = 11.5 mg/LCRP基線值 = 12.3 mg/L1 年30 周12 月2 年12 月18 月16周2 年43%(P0.001)47%(P0.001)65%(P0.05)40%(P0.001)51%(P=0.005)36%(P0.001)83%(P0.00

22、01)89%(P0.001)46% with CVD自基線降低%; ATOMIX, Athyros et al 和 ASAP研究 P值是與基線比較; DALI和 MIRACL研究P值是與安慰劑比較; ARBITER, REVERSAL和 PROVE-IT研究P值是與普伐他汀40 mg比較*平均阿托伐他汀劑量在 ATOMIX研究中是 23.5 mg/day平均值; 中位數(shù)值1. Gomez-Gerique JA, et al. Atherosclerosis. 2002;162:245-51; 2. van de Ree MA, et al. Atherosclerosis. 2003 Jan;

23、166:129-35; 3. Athyros VG, et al. Metabolism. 2005;54:1065-74; 4. van Wissen S, et al. Atherosclerosis. 2002;165: 361-6; 5. Taylor AJ, et al. Circulation. 2002;106:2055-60; 6. Nissen SE et al. JAMA. 2004;291:1071-80; 7. Kinlay S et al. Circulation. 2003;108:1560-6; 8. Cannon CP, et al. N Engl J Med. 2004;350:1495-504散嚎村后犀雍需廟兼醋興泣右扇喲伴難鰓經(jīng)唱駐甫師寥擦楞草撞錄侖仇自crp與動(dòng)脈粥樣硬化_陳韻岱crp與動(dòng)脈粥樣硬化_陳韻岱33第33頁，共36頁。阿托伐他汀對Hs-CRP的作用阿托伐他汀已被證實(shí)在多個(gè)試驗(yàn)中降低hs-CRP水平，降低程度表現(xiàn)為劑量依賴性 在頭對頭試驗(yàn)中（head-to-head ）, 阿托伐他汀與其他他汀的比較1. Nissen SE et al. JAMA. 2004;291:1071-80; 2. van Wissen S, et al. Atherosclerosis. 2002;165: 361-6; 3. Ballan