中試放大與生產(chǎn)工藝規(guī)程教學(xué)課件

1、第五章 中試放大與生產(chǎn)工藝規(guī)程 第1頁，共42頁。231 中試放大 物料平衡33 生產(chǎn)工藝規(guī)程學(xué)習(xí)內(nèi)容 Learning Contents第2頁，共42頁。第一節(jié) 中試放大一、中試放大的目的驗(yàn)證、復(fù)審和完善實(shí)驗(yàn)室工藝所研究確定的反應(yīng)條件，及研究選定的工業(yè)化生產(chǎn)設(shè)備結(jié)構(gòu)、材質(zhì)、安裝和車間布置等，為正式生產(chǎn)提供數(shù)據(jù)，以及物質(zhì)量和消耗等。第3頁，共42頁。二、中試放大的重要性當(dāng)化學(xué)制藥工藝研究的實(shí)驗(yàn)室工藝完成后，一般都需要經(jīng)過一個比小型試驗(yàn)規(guī)模放大50-100倍的中試放大，以便進(jìn)一步研究在一定規(guī)模裝置中各部反應(yīng)條件變化規(guī)律，并解決實(shí)驗(yàn)室階段未能解決或尚未發(fā)現(xiàn)的問題。新藥開發(fā)中也需要一定數(shù)量的樣品，以

2、供應(yīng)臨床試驗(yàn)和作為藥品檢驗(yàn)及留樣觀察之用。根據(jù)該藥品劑量大小，療程長短，通常需要2-10kg數(shù)量，這是一般實(shí)驗(yàn)室條件所難以完成的。確定工藝路線后，每步化學(xué)合成反應(yīng)或生物合成反應(yīng)不會因?yàn)樾≡嚒⒅性嚪糯蠛痛笮蜕a(chǎn)條件不同而有明顯變化，但各步最佳工藝條件，則隨試驗(yàn)規(guī)模和設(shè)備等外部條件的不同而有可能需要調(diào)整。第4頁，共42頁。 經(jīng)驗(yàn)放大法主要憑借經(jīng)驗(yàn)通過逐級放大（試驗(yàn)裝置、中間裝置、中型裝置、大型裝置）來摸索反應(yīng)器的特征。在合成藥物的工藝研究中，中試放大主要采用經(jīng)驗(yàn)放大法，也是化工研究中的主要方法。 相似放大法主要應(yīng)用相似理論進(jìn)行放大。使用于物理過程，有一定局限性。（非線性） 數(shù)學(xué)模擬放大法應(yīng)用計算機(jī)

3、技術(shù)的放大法，它是今后發(fā)展的主要方向。（數(shù)字工廠） 三、中試放大的方法第5頁，共42頁。三、中試放大的研究內(nèi)容1、生產(chǎn)工藝路線的復(fù)審 當(dāng)選定的工藝路線和工藝過程，在中試放大時暴露出難以克服的重大問題時，就需要復(fù)審實(shí)驗(yàn)室工藝路線，修正其工藝過程。 第6頁，共42頁。硝基苯電解還原生產(chǎn)對氨基苯酚，中試放大時存在鉛陽極的腐蝕問題，電解槽的定期拆洗等。第7頁，共42頁。第8頁，共42頁。2、設(shè)備材質(zhì)與形式的選擇 開始中試放大時應(yīng)考慮所需各種設(shè)備的材質(zhì)和型式，并考查是否合適，尤其應(yīng)注意接觸腐蝕性物料的設(shè)備材質(zhì)的選擇。如：含水1以下的二甲基亞砜對鋼板腐蝕性很小，含水量達(dá)到5以上時，對鋼板有強(qiáng)腐蝕作用?？梢?/p>

4、用鋁板作反應(yīng)容器。第9頁，共42頁。3、攪拌器型式與攪拌速度的考查 藥物合成反應(yīng)中的反應(yīng)大多是非均相反應(yīng)，其反應(yīng)熱效應(yīng)較大。中試放大時必須根據(jù)物料性質(zhì)和反應(yīng)特點(diǎn)注意研究攪拌器的型式，考察攪拌速度對反應(yīng)規(guī)律的影響，特別是在固液非均相反應(yīng)時，要選擇合乎反應(yīng)要求的攪拌器型式和適宜的攪拌速度。第10頁，共42頁。4.反應(yīng)條件的進(jìn)一步研究 實(shí)驗(yàn)室階段獲得的最佳反應(yīng)條件不一定能符合中試放大要求。應(yīng)該就其中的主要的影響因素，如放熱反應(yīng)中的加料速度，反應(yīng)罐的傳熱面積與傳熱系數(shù)，以及制冷劑等因素進(jìn)行深入的試驗(yàn)研究，掌握它們在中試裝置中的變化規(guī)律，以得到更合適的反應(yīng)條件。第11頁，共42頁。實(shí)驗(yàn)室條件：氯乙醛縮二

5、甲醇20甲醇鈉，140，10105Pa中試放大條件：氯乙醛縮二甲醇20甲醇鈉，140，常壓分餾塔第12頁，共42頁。小試：蘆?。涵h(huán)氧乙烷：氫氧化鈉 = 80 ：100 ：3.6中試：蘆?。涵h(huán)氧乙烷：氫氧化鈉 = 80 ：50 ：2.2第13頁，共42頁。5.工藝流程與操作方法的確定 在中試放大階段由于處理物料增加，因而有必要考慮使反應(yīng)與后處理的操作方法如何適應(yīng)工業(yè)生產(chǎn)的要求，特別要注意縮短工序、簡化操作。中試放大：PTC反應(yīng)第14頁，共42頁。6.原輔材料和中間體的質(zhì)量控制 1)原輔材料、中間體的物理性質(zhì)和化工參數(shù)的測定。 如：DMF與強(qiáng)氧化劑以一定比例混合時易引起爆炸。 2)原輔材料、中間體

6、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的制定。如：磺胺異嘧啶中間體4-氨基-2,6-二甲基嘧啶：第15頁，共42頁。第16頁，共42頁。231 中試放大 物料平衡33 生產(chǎn)工藝規(guī)程學(xué)習(xí)內(nèi)容 Learning Contents第17頁，共42頁。第二節(jié) 物料平衡一、物料平衡的理論基礎(chǔ)物料衡算是研究某一個體系內(nèi)進(jìn)、出物料及組成的變化，即物料平衡。所謂體系就是物料衡算的范圍，可以是一個設(shè)備或多個設(shè)備，可以是一個單元操作或整個化工過程。 物料衡算的理論基礎(chǔ)為質(zhì)量守恒定律： 進(jìn)入反應(yīng)器的物料量流出反應(yīng)器的物料量反應(yīng)器中的轉(zhuǎn)化量反應(yīng)器中的積累量第18頁，共42頁。二、確定物料衡算的計算基準(zhǔn)及每年設(shè)備操作時間1、通常采用的物料衡算的基準(zhǔn)

7、有： 以每批操作為基準(zhǔn)，適用于間歇操作設(shè)備、標(biāo)準(zhǔn)或定型設(shè)備的物料衡算，化學(xué)制藥產(chǎn)品的生產(chǎn)間歇操作居多。 以單位時間為基準(zhǔn)，適用于連續(xù)操作設(shè)備的物料衡算。 以每公斤產(chǎn)品為基準(zhǔn)，以確定原輔材料的消耗定額。第19頁，共42頁。 2、每年設(shè)備操作時間 車間每年設(shè)備正常開工生產(chǎn)的天數(shù)一般以330天計算，其中余下的36天作為車間檢修時間。 工藝技術(shù)尚未成熟或腐蝕性大的車間一般采用300天或更少一些時間計算。 連續(xù)操作設(shè)備按每年80007000h為設(shè)計計算的基礎(chǔ)。第20頁，共42頁。三、收集有關(guān)計算數(shù)據(jù) 收集有關(guān)計算數(shù)據(jù) 反應(yīng)物的配料比，原輔材料、半成品、成品及副產(chǎn)品等的濃度、純度或組成，車間總產(chǎn)率，階段產(chǎn)

8、率，轉(zhuǎn)化率。 轉(zhuǎn)化率 對某一組分來說，反應(yīng)物所消耗的物料量與投入反應(yīng)物料量之比簡稱該組分的轉(zhuǎn)化率。一般以百分率表示。第21頁，共42頁。 收率（產(chǎn)率）某重要產(chǎn)物實(shí)際收的量與投入原料計算的理論產(chǎn)量之比值，也以百分率表示。第22頁，共42頁。 選擇性 各種主、副產(chǎn)物中，主產(chǎn)物所占比率。第23頁，共42頁。例：甲氧芐氨嘧啶生產(chǎn)中由沒食子酸經(jīng)甲基化反應(yīng)制備三甲氧苯甲酸工序，測得投料沒食子酸25.0kg，未反應(yīng)的沒食子酸2.0kg，生成三甲氧苯甲酸24.0kg，求轉(zhuǎn)化率、選擇性和收率。第24頁，共42頁。 車間總收率第25頁，共42頁。第26頁，共42頁。四、物料計算的步驟 收集和計算所必需的基本數(shù)據(jù)。

9、 列出化學(xué)反應(yīng)方程式，包括主反應(yīng)和副反應(yīng)；根據(jù)給定 條件畫出流程簡圖。 選擇物料計算的基準(zhǔn)。 進(jìn)行物料衡算 列出物料平衡表 輸入與輸出的物料平衡表 三廢排量表 計算原輔材料消耗定額（kg）第27頁，共42頁。例：乙苯用混酸硝化，原料（工業(yè)用）乙苯的純度為95%，混酸中(HNO3 32% H2SO4 56%、H2O 12%)，HNO3過剩率（HNO3過剩量與理論消耗量之比）為0.052，乙苯的轉(zhuǎn)化率99%，轉(zhuǎn)化為對、鄰、間位分別為52%、43%和4%，若年產(chǎn)300噸對硝基乙苯，年工作日300天，試以一天為基準(zhǔn)作硝化反應(yīng)的物料衡算。第28頁，共42頁。解：（1）每天應(yīng)生產(chǎn)的對硝基乙苯的量為： 30

10、0 1000/300=1000kg（2）每天需投料乙苯： （純乙苯） x=1351/0.95=1422kg（工業(yè)品）第29頁，共42頁。（3）每天副產(chǎn)鄰、間位硝基乙苯：1351第30頁，共42頁。（4）每天需投料的混酸：第31頁，共42頁。(5)反應(yīng)消耗乙苯：13510.99=1337.5kg剩余乙苯：1351-1337.5=13.5kg（6）反應(yīng)消耗HNO3：剩余HNO3：843.7-793.9=49.8kg（7）反應(yīng)生成的H2O：第32頁，共42頁。最后將物料衡算列成表格：第33頁，共42頁。第34頁，共42頁。作業(yè)題：作生產(chǎn)1000Kg氯化苯的物料衡算。液態(tài)產(chǎn)品的組成（質(zhì)量）為苯65.0

11、，氯化苯35.0，二氯苯2.5，三氯苯3.5。原料苯的純度為97.5，工業(yè)用氯氣的純度為98，過程中的主要反應(yīng)有第35頁，共42頁。231 中試放大 物料平衡33 生產(chǎn)工藝規(guī)程學(xué)習(xí)內(nèi)容 Learning Contents第36頁，共42頁。第三節(jié) 生產(chǎn)工藝規(guī)程 一個藥物可以采用幾種不同的生產(chǎn)工藝過程，但其中必有一種是在特定條件下最為合理、最為經(jīng)濟(jì)又最能保證產(chǎn)品重量的。人們把這種生產(chǎn)工藝過程的各項內(nèi)容寫成文件形式即為生產(chǎn)工藝規(guī)程。 制定生產(chǎn)工藝規(guī)程，需要下列原始資料和包括的基本內(nèi)容： 1)產(chǎn)品介紹： 敘述產(chǎn)品規(guī)格、藥理作用等，包括:（1）名稱（商品名、化學(xué)名、英文名）；（2）化學(xué)結(jié)構(gòu)式，分子式、

12、分子量；（3）性狀(物化性質(zhì))；（4）質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)及檢驗(yàn)方法（鑒別方法，準(zhǔn)確的定量分析方法、雜質(zhì)檢查方法和雜質(zhì)最高限度檢驗(yàn)方法等）；（5）藥理作用、毒副作用（不良反應(yīng)）、用途（適應(yīng)癥、用法）；（6）包裝與貯存。第37頁，共42頁。2)化學(xué)反應(yīng)過程 按化學(xué)合成或生物合成，分工序?qū)懗鲋鞣磻?yīng)、副反應(yīng)、輔助反應(yīng)（如催化劑的制備、副產(chǎn)物處理、回收套用等）及其反應(yīng)原理。還要包括反應(yīng)終點(diǎn)的控制方法和快速化驗(yàn)方法。3)生產(chǎn)工藝流程 以生產(chǎn)工藝過程中的化學(xué)反應(yīng)為中心，用圖解形式把冷卻、加熱、過濾、蒸餾、提取分離、中和、精制等物理化學(xué)過程加以描述。4)設(shè)備一覽表 崗位名稱，設(shè)備名稱，規(guī)格，數(shù)量（容積、性能），材質(zhì)，電

13、機(jī)容量等。第38頁，共42頁。5)設(shè)備流程和設(shè)備檢修 設(shè)備流程圖是用設(shè)備示意圖的形式來表示生產(chǎn)過程中各設(shè)備的銜接關(guān)系。6)操作工時與生產(chǎn)周期 記敘各崗位中工序名稱、操作時間。7)原輔材料和中間體的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn) 按崗位名稱、原料名稱、分子式、分子量、規(guī)格項目瞪列表。第39頁，共42頁。8)生產(chǎn)工藝過程 配料比；工藝操作；主要工藝條件及其說明；生產(chǎn)過程中的中間體及其理化性質(zhì)和反應(yīng)終點(diǎn)控制；后處理方法及收率等。9)生產(chǎn)技術(shù)經(jīng)濟(jì)指標(biāo) 生產(chǎn)能力（年，月）；中間體、成品收率，分步收率和產(chǎn)品總收率，收率計算方法；勞動生產(chǎn)率及成本；原輔材料及中間體消耗定額。第40頁，共42頁。10)技術(shù)安全與防火、防爆 必須注意

14、原輔材料和中間體的理化性質(zhì)，逐個列出預(yù)防原則和技術(shù)措施，注意事項。11)主要設(shè)備的使用與安全注意事項 如：離心機(jī)使用時必須采用啟動加料的方式；離心泵嚴(yán)禁先閉出料門后停車。第41頁，共42頁。5、世上最美好的事是：我已經(jīng)長大，父母還未老;我有能力報答，父母仍然健康。6、沒什么可怕的，大家都一樣，在試探中不斷前行。7、時間就像一張網(wǎng)，你撒在哪里，你的收獲就在哪里。紐扣第一顆就扣錯了，可你扣到最后一顆才發(fā)現(xiàn)。有些事一開始就是錯的，可只有到最后才不得不承認(rèn)。8、世上的事，只要肯用心去學(xué)，沒有一件是太晚的。要始終保持敬畏之心，對陽光，對美，對痛楚。9、別再去抱怨身邊人善變，多懂一些道理，明白一些事理，畢

15、竟每個人都是越活越現(xiàn)實(shí)。10、山有封頂，還有彼岸，慢慢長途，終有回轉(zhuǎn)，余味苦澀，終有回甘。11、人生就像是一個馬爾可夫鏈，你的未來取決于你當(dāng)下正在做的事，而無關(guān)于過去做完的事。12、女人，要么有美貌，要么有智慧，如果兩者你都不占絕對優(yōu)勢，那你就選擇善良。13、時間，抓住了就是黃金，虛度了就是流水。理想，努力了才叫夢想，放棄了那只是妄想。努力，雖然未必會收獲，但放棄，就一定一無所獲。14、一個人的知識，通過學(xué)習(xí)可以得到;一個人的成長，就必須通過磨練。若是自己沒有盡力，就沒有資格批評別人不用心。開口抱怨很容易，但是閉嘴努力的人更加值得尊敬。15、如果沒有人為你遮風(fēng)擋雨，那就學(xué)會自己披荊斬棘，面對一

16、切，用倔強(qiáng)的驕傲，活出無人能及的精彩。5、人生每天都要笑，生活的下一秒發(fā)生什么，我們誰也不知道。所以，放下心里的糾結(jié)，放下腦中的煩惱，放下生活的不愉快，活在當(dāng)下。人生喜怒哀樂，百般形態(tài)，不如在心里全部淡然處之，輕輕一笑，讓心更自在，生命更恒久。積極者相信只有推動自己才能推動世界，只要推動自己就能推動世界。6、人性本善，純?nèi)缜逑魉冬摖q。欲望與情緒如風(fēng)沙襲擾，把原本如天空曠蔚藍(lán)的心蒙蔽。但我知道，每個人的心靈深處，不管烏云密布還是陰淤蒼茫，但依然有一道彩虹，亮麗于心中某處。7、每個人的心里，都藏著一個了不起的自己，只要你不頹廢，不消極，一直悄悄醞釀著樂觀，培養(yǎng)著豁達(dá)，堅持著善良，只要在路上，

17、就沒有到達(dá)不了的遠(yuǎn)方！8、不要活在別人眼中，更不要活在別人嘴中。世界不會因?yàn)槟愕谋г共粷M而為你改變，你能做到的只有改變你自己！9、欲戴王冠，必承其重。哪有什么好命天賜，不都是一路披荊斬棘才換來的。10、放手如拔牙。牙被拔掉的那一刻，你會覺得解脫。但舌頭總會不由自主地往那個空空的牙洞里舔，一天數(shù)次。不痛了不代表你能完全無視，留下的那個空缺永遠(yuǎn)都在，偶爾甚至?xí)惓炷?。適應(yīng)是需要時間的，但牙總是要拔，因?yàn)樘?，所以終歸還是要放手，隨它去。11、這個世界其實(shí)很公平，你想要比別人強(qiáng)，你就必須去做別人不想做的事，你想要過更好的生活，你就必須去承受更多的困難，承受別人不能承受的壓力。12、逆境給人寶貴的磨

18、煉機(jī)會。只有經(jīng)得起環(huán)境考驗(yàn)的人，才能算是真正的強(qiáng)者。自古以來的偉人，大多是抱著不屈不撓的精神，從逆境中掙扎奮斗過來的。13、不同的人生，有不同的幸福。去發(fā)現(xiàn)你所擁有幸運(yùn)，少抱怨上蒼的不公，把握屬于自己的幸福。你，我，我們大家都可以經(jīng)歷幸福的人生。14、給自己一份堅強(qiáng)，擦干眼淚；給自己一份自信，不卑不亢；給自己一份灑脫，悠然前行。輕輕品，靜靜藏。為了看陽光，我來到這世上；為了與陽光同行，我笑對憂傷。15、總不能流血就喊痛，怕黑就開燈，想念就聯(lián)系，疲憊就放空，被孤立就討好，脆弱就想家，不要被現(xiàn)在而蒙蔽雙眼，終究是要長大，最漆黑的那段路終要自己走完。5、從來不跌倒不算光彩，每次跌倒后能再站起來，才是最大的榮耀。6、這個世界到處充滿著不公平，我們能做的不僅僅是接受，還要試著做一些反抗。7、一個最困苦、最卑