IgG4相關(guān)性疾病醫(yī)學(xué)教學(xué)課件

1、IgG4相關(guān)性疾病 IgG4-related diease第1頁，共44頁。概念是一組系統(tǒng)性炎癥纖維化的疾?。惶卣鳎貉錓gG4水平的增高；受累組織中IgG4陽性漿細(xì)胞浸潤第2頁，共44頁。異質(zhì)性一個或多個器官或組織的彌漫性腫大第3頁，共44頁。風(fēng)濕界最年輕的疾病-20101995年-部分慢性胰腺炎，自身免疫性胰腺炎(AIP)；2001年- AIP I型與IgG4陽性漿細(xì)胞的有關(guān)；2003年-Kamisawa等首次提出 IgG4相關(guān)性疾病 (IgG4-related diease)；2010年-Autoimmum Rev雜志宣布該種疾病的誕生。第4頁，共44頁。IgG4的生物學(xué)特性第5頁，共4

2、4頁。發(fā)病機(jī)制第6頁，共44頁。Figure 1: Clinical findings of IgG4-related disease. Physical examinations and imaging on US/CT/MRI can show the characteristic diffuse/localized swelling, masses, or thickness in single or multiple organs.swellingMikuliczAIPhilar lymphnodesPseudotumor of the liverSclerosingcholangit

3、isRetroperitoneal fibrosisInternational Journal of Rheumatology第7頁，共44頁。型即淋巴漿細(xì)胞性硬化性胰腺炎，以小葉的席紋狀纖維化、閉塞性靜脈炎、大量 IgG4 陽性漿細(xì)胞浸潤為主要特征；型即特發(fā)性導(dǎo)管中心性胰腺炎，臨床表現(xiàn)類似于急性胰腺炎，組織病理學(xué)極少或無IgG4 陽性漿細(xì)胞浸潤。自身免疫性胰腺炎（AIP）第8頁，共44頁。主要臨床表現(xiàn)為反復(fù)發(fā)作的梗阻性黃疸、腹痛、體重下降、脂肪瀉等，一般無急性胰腺炎發(fā)作; 血清學(xué)檢查示， IgG4水平升高具有很高的敏感性（95%）和特異性（97%） 組織病理學(xué)表現(xiàn)為胰腺組織內(nèi)大量 IgG4

4、陽性漿細(xì)胞浸潤，胰周可見纖維硬化性改變，累及門靜脈可致閉塞性靜脈炎; 影像學(xué)表現(xiàn)為胰腺腺體彌漫性/局限性/局灶性增大，胰管不規(guī)則狹窄，有時伴有包塊和/或低密度邊緣。自身免疫性胰腺炎（AIP）第9頁，共44頁。胰腺水平平掃CT示胰腺擴(kuò)大，邊緣光滑（黃色箭頭）增強CT示胰體尾周圍強化邊（綠色箭頭）第10頁，共44頁。MR矢狀面T2示膽總管擴(kuò)張，直徑約1.2cm（綠色箭頭）MR冠狀面T2示肝內(nèi)膽管輕到中度擴(kuò)張（紅色箭頭）第11頁，共44頁。ABCD第12頁，共44頁。Mayo Clinic 的診斷標(biāo)準(zhǔn)：病理學(xué)診斷符合自身免疫性胰腺炎表現(xiàn)；CT檢查和胰腺造影有典型表現(xiàn)，伴血清IgG4水平增高；對激素治

5、療有反應(yīng)；自身免疫性胰腺炎（AIP）Clin Gastroenterol Hepatol. 2006Aug;4(8):1010-6第13頁，共44頁。Type 1 AIP without GEL IgG4-related, LPSPType 2 AIP with GELIgG4-unrelated IDCPPrevalenceAsiaUSA, EuropeEuropeUSA AsiaAgeHigh age YoungerGenderMale femaleMale = female (NS)SymptomsOften obstructive jaundiceOften obstructive j

6、aundiceJaundiceRare abdominal painAbdominal pain like acute pancreatitisPancreas imagesSwelling/diffuseSegmental/focalMass-formingSwelling/diffuseSegmental/focalMass-forming第14頁，共44頁。Type 1 AIP without GEL IgG4-related, LPSPType 2 AIP with GELIgG4-unrelated IDCPSerologyHigh serum IgGHigh serum IgG4

7、Auto antibodies (+) Normal IgGNormal IgG4Auto antibodies (-)Other organ involvement (OOI)Sclerosing cholangitisSclerosing sialadenitisRetroperitoneal fibrosisOther characteristicsUnrelated to OOIUlcerative colitisRareOftenSteroid responseResponsiveResponsiveRelapseHigh rateRare第15頁，共44頁。米庫利次病臨床表現(xiàn)為對稱

8、性淚腺、唾液腺無痛性腫脹伴腺體功能障礙，口干眼燥等; 血清學(xué)中可見 IgG4 水平升高，但抗 SSA / SS-B 抗體通常是陰性的; 腺體活檢可見大量IgG4 + 漿細(xì)胞浸潤; 超聲顯示病變不規(guī)則、低回聲和多結(jié)節(jié)，涎腺 CT 檢查提示淚腺、腮腺、下頜下腺呈對稱性腫大第16頁，共44頁。MD與SS相比較有以下特點：1.多發(fā)生于中老年人，男女均可發(fā)病，而SS多發(fā)于女性；2.患者有顯著的淚腺、唾液腺腫大增生，但口干、眼干及關(guān)節(jié)痛癥狀較輕；3.更多的患者合并自身免疫性胰腺炎、過敏性鼻炎等自身免疫性疾?。?.RF、ANA、SSA、SSB抗體陽性率低；5.血清IgG4水平顯著升高，組織內(nèi)有大量IgG4陽

9、性細(xì)胞浸潤，免疫球蛋白及其亞類比較發(fā)現(xiàn)IgG、IgG4、IgG2、IgE均較SS顯著增高；而IgG1 IgG3、IgA、IgM則顯著降低；6.組織具有典型的纖維化和硬化；7.對糖皮質(zhì)激素治療敏感。第17頁，共44頁。 A：在SS和IgG4RD的唇腺組織中有大量的淋巴細(xì)胞和漿細(xì)胞浸潤，而IgG4RD的特點是有淋巴濾泡形成而淋巴管內(nèi)并沒有林巴細(xì)胞的浸潤，因而保持了結(jié)構(gòu)的完整性；B： IgG4RD的組織中在淋巴濾泡的周圍有散在的IgG4+漿細(xì)胞浸潤，而SS的組織中無或極少。Mod Rheumatol. 2012 Feb;22(1):1-14.第18頁，共44頁。日本干燥綜合征學(xué)會在2008年制定了I

10、gG4陽性的MD診斷標(biāo)準(zhǔn)：1)淚腺、腮腺或頜下腺至少2對腺體對稱性腫大至少持續(xù)3個月；2)血清中IgG4升高(1350mg/L);3)組織病理學(xué)特征：淋巴細(xì)胞和IgG。IgG4陽性漿細(xì)胞/ IgG陽性漿細(xì)胞50%，伴有典型的組織纖維化和硬化。以上診斷標(biāo)準(zhǔn)第1條必須具備，其余2條至少符合1條；米庫利次病(MD)第19頁，共44頁。IgG4相關(guān)腹膜后纖維化(RPF)老年男性，多伴有其他部位的病變；腰背痛、體重減輕，腎功能異常、下肢水腫等；腹腔臟器受壓、阻塞、梗阻性改變；最易受壓迫的是腎臟及輸尿管; 血清 IgG4 水平的升高；腹膜后組織中大量 IgG4 + 漿細(xì)胞浸潤、彌漫性纖維化及閉塞性靜脈炎。

11、第20頁，共44頁。影像表現(xiàn)分為三型：(1)主動脈周圍型，病變累及主動脈及其第一級分支周圍的結(jié)締組織；(2)輸尿管周圍型；(3)斑塊型，在腹膜后區(qū)出現(xiàn)明顯的斑塊狀病變。 Annu Rev Pathol. 2014;9:315-47鑒別診斷包括腹膜后淋巴瘤、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移瘤等異常。腹膜后纖維化(RPF)第21頁，共44頁。第22頁，共44頁。（A）腹主動脈前方軟組織影（箭頭）提示腹膜后纖維化。（B）肝組織內(nèi)豐富IgG4陽性漿細(xì)胞浸潤（放大400倍）。（C）復(fù)查主動脈示超過50%炎性浸潤處的漿細(xì)胞的IgG4染色增強（放大400倍）。第23頁，共44頁。IgG4相關(guān)性硬化性膽管炎(IgG4-SC)是一種

12、特殊類型的硬化性膽管炎癥，約占文獻(xiàn)報道病例的20%(1);病理以膽管壁內(nèi)大量IgG4+漿細(xì)胞浸潤及廣泛纖維化為特征。 常與自身免疫性胰腺炎、自身免疫性肝炎、IgG4相關(guān)性涎腺炎等伴發(fā)(2)，但也可單獨發(fā)生。Autoimmun Rev. 2014 Dec;13(12):1203-10.Aliment Pharmacol Ther, 2014, 40(11-12): 1251-1261.第24頁，共44頁。多見于中老年男性。主要癥狀: 梗阻性黃疸及上腹部不適; 特征性病理改變：膽管壁全層大量IgG4+漿細(xì)胞和淋巴細(xì)胞浸潤、廣泛席紋狀纖維化、閉塞性靜脈炎等。血液學(xué)檢查：主要為血清IgG4水平升高。第

13、25頁，共44頁。第26頁，共44頁。影像學(xué)檢查，IgG4-SC依膽管狹窄分布模式分為四型(1)：1型，僅有肝外膽管胰腺段(局限性)狹窄，最常見；2型，肝內(nèi)膽管和(或)肝外膽管彌漫性狹窄；3型，肝門區(qū)膽管和肝外膽管胰腺段狹窄；4型，僅有肝門區(qū)膽管狹窄。2型膽管狹窄應(yīng)與原發(fā)性硬化性膽管(PSC)鑒別，1和3型膽管狹窄需要與胰腺癌鑒別。1. J Hepatobiliary Pancreat Sci, 2012, 19(5): 536-542.第27頁，共44頁。IgG4相關(guān)性腎臟疾病 最常表現(xiàn)為小管間質(zhì)性腎炎和腹膜后纖維化所致梗阻性腎病;不同程度的血尿、蛋白尿、梗阻性腎病甚至腎功能異常; 約 80

14、% 的患者血清學(xué)檢測 IgG4或 IgG 總水平升高;補體 C3、C4降低，外周血嗜酸性粒細(xì)胞升高，低滴度的抗核抗體陽性; 第28頁，共44頁。IgG4 相關(guān)性 TIN 患者腹部 CT 圖像。箭頭示雙側(cè)腎臟多發(fā)性低密度病變。第29頁，共44頁。病理表現(xiàn)為間質(zhì)性腎炎: 1. 腎間質(zhì)大量淋巴細(xì)胞; 2. IgG4 陽性的漿細(xì)胞浸潤; 3. 纖維化第30頁，共44頁。臨床表現(xiàn)缺乏特異性，干咳，氣促，肺內(nèi)陰影；影像學(xué)表現(xiàn)：實性結(jié)節(jié)型（實變及團(tuán)塊影，局限性邊界清晰的磨玻璃）圓形磨玻璃影型肺泡間質(zhì)型支氣管炎型IgG4相關(guān)性肺疾病第31頁，共44頁。雙肺散在磨玻璃樣改變并雙肺多發(fā)結(jié)節(jié)影，可見支氣管血管束征。

15、 隨訪 3 個月復(fù)查胸腹部 CT 示肺內(nèi)結(jié)節(jié)、磨玻璃影消失，支氣管血管束征消失第32頁，共44頁。b，肺組織淋巴漿細(xì)胞浸潤（白箭頭示）和席紋狀纖維化（黑箭頭示），HE 染色，400 倍。第33頁，共44頁。診斷：臨床有以下特征需考慮IgG4相關(guān)性肺疾病全身非特異性表現(xiàn)或呼吸系統(tǒng)表現(xiàn)CT表現(xiàn)為肺內(nèi)結(jié)節(jié)或團(tuán)塊影，單發(fā)或多發(fā)；間質(zhì)性病變；病理：較多漿細(xì)胞浸潤，纖維化，如機(jī)化性肺炎伴有漿細(xì)胞浸潤，血管壁有淋巴細(xì)胞、漿細(xì)胞浸潤，但缺乏纖維樣壞死及肉芽腫性血管炎血清免疫學(xué)指標(biāo)輕度增高，但不足以診斷已知結(jié)締組織疾病IgG4相關(guān)性肺疾病第34頁，共44頁。鑒別診斷：特發(fā)性間質(zhì)性肺炎結(jié)節(jié)病淋巴增值性疾病肺部腫瘤

16、特殊感染（病理表現(xiàn)為炎性肉芽腫）需通過臨床-影像-病理結(jié)合進(jìn)行診斷及病理診斷IgG4相關(guān)性肺疾病第35頁，共44頁。其他器官受累IgG4相關(guān)性胃潰瘍；甲狀腺；前列腺；主動脈；冠狀動脈；皮膚及淋巴結(jié)等。第36頁，共44頁。 2012 年日本發(fā)表了IgG4-RD的綜合分類標(biāo)準(zhǔn)確診條件：單器官或多器官的彌漫性/局灶性腫大；血清中IgG4濃度135mg/L組織學(xué)淋巴細(xì)胞浸潤和纖維化IgG4陽性漿細(xì)胞浸潤：IgG4陽性細(xì)胞/IgG比值40%，且IgG4陽性漿細(xì)胞/高倍鏡視野10個擬診：單器官或多器官的彌漫性/局灶性腫大；組織學(xué)淋巴細(xì)胞浸潤和纖維化IgG4陽性漿細(xì)胞浸潤：IgG4陽性細(xì)胞/IgG比值40%

17、，且IgG4陽性漿細(xì)胞/高倍鏡視野10個疑診：單器官或多器官的彌漫性/局灶性腫大；血清中IgG4濃度135mg/L或大于正常值上限2倍。 第37頁，共44頁。尚無統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)；2010年日本AIP指南中推薦糖皮質(zhì)激素為一線藥物。推薦用法：起始劑量為潑尼松龍0.6mg/kg/d,持續(xù)2-4周，隨之逐步減量，3-6個月以后減量至5mg/d，繼以2.5-5mg/d維持三年； 對于激素治療無效或效果不明顯或復(fù)發(fā)的患者，可聯(lián)用免疫抑制劑 ， 如硫唑嘌呤、霉酚酸酯 ，甲氨蝶呤、他克莫司、環(huán)磷酰胺；對于反反復(fù)復(fù)的患者可利妥昔單抗治療，并且有研究顯示利妥昔單抗對激素不耐受和免疫抑制劑抵抗的患者治療均有效果。 治

18、療第38頁，共44頁。21 AIP11 cases激素沖擊治療10 cases口服激素治療激素沖擊治療與傳統(tǒng)口服激素治療AIP的比較甲潑尼龍500mg/d 3天30-40mg/d胰腺的大小膽管結(jié)構(gòu)縮小-GPT GPT免疫球蛋白2周6個月J Gastroenterol. 2011 May;46(5):696-704.第39頁，共44頁。小劑量激素治療AIPSymptomatic response after 6 months of prednisonetherapy for induction of remission. Results were categorizedinto 3 treatment groups: low dose (10-20mg/d), medium dose(30mg/d), and high dose (40-60mg/d) prednisone.回顧性研究AIP n=65Low n=1