慢性丙肝臨床治療發(fā)展歷程教學(xué)課件

1、HCV的發(fā)現(xiàn)與IFN治療的臨床研究同期展開 Houghton M領(lǐng)導(dǎo)的研究組首次克隆、鑒定丙肝病毒基因序列 2項普通IFN對慢性丙肝的前瞻性RCT，均證實對患者有效衣殼RNA基因組病毒顆粒（核心）蛋白Choo QL, et al. Science. 1989; 244: 359-62. Di Bisceglie AM, et al. N Engl J Med. 1989; 321: 1506-10.Davis GL, et al. N Engl J Med. 1989; 321: 1501-06.1989IFN+RBV聯(lián)合方案開啟了慢性丙肝治療的新時代 Brillanti首次報告IFN+RBV

2、聯(lián)合治療IFN單藥無應(yīng)答慢性丙肝患者治療6個月，停藥后只有聯(lián)合治療組患者的ALT仍然維持低水平隨訪9個月時，聯(lián)合治療組40%達到ALT正常和SVR，而IFN單藥治療組全部復(fù)發(fā)Brillanti S, et al. Gastroenterology. 1994; 107: 812-7.1994普通IFN治療慢性丙肝存在一定的局限性 血藥濃度波動明顯，在體內(nèi)無法持續(xù)發(fā)揮作用 單藥治療的SVR率基本不超過20% 與RBV聯(lián)合治療的SVR率在20%40% 臨床需要更高效的治療方案，提高SVR率Lauer GM, Walker BD. N Engl J Med. 2001; 345: 41-52.Pha

3、rmaceutical Journal. 2008; 280; 753-54.普通IFN在體內(nèi)的藥代動力學(xué)派羅欣分子的創(chuàng)新設(shè)計修飾減少抗體阻止蛋白降解降低給藥頻率延長半衰期普通干擾素第二代PEG干擾素大分子支鏈 PEG干擾素(40KD)第一代PEG干擾素小分子線性PEG干擾素（12KD）2002派羅欣更優(yōu)化的藥代動力學(xué)*根據(jù)患者體重有所不同；不因患體重不同而改變。1. Perry CM, et al. Drugs. 2001; 61(15): 2263-88. 2. Glue P, et al. Clin Pharmacol Ther. 2000; 68(5): 556-67. 3. PEG-

4、Intron PDR. 4. ROFERON-A PDR. 5. Reddy KR. Ann Pharmacother. 2000; 34(7-8): 915-23. 6. PEGASYS處方資料. 7. INTRON A PDR. PEG IFN-2b 1周1次給藥4 派羅欣1周1次給藥 普通干擾素1周3次給藥，血藥波動極其明顯3 血藥濃度 小時0244872961201441681.0 mg/kg qw 1.5 mg/kg qw1. Algranati. Hepatology. 1999;30(suppl 1):190A; 2. Modi. Hepatology. 2000;32(supp

5、l 2):394A; 3. Kozlowski. BioDrugs. 2001;15(7):419-429; 4. Glue P, et al. Clin Pharmacol Ther. 2000; 68(5): 556-67.小時024487296120144168血藥濃度 首次給藥后1 到達穩(wěn)態(tài)時2派羅欣更穩(wěn)定的血藥濃度HCV RNA 水平相對于基線值的平均變化 (log10)治療天數(shù)1. Reesink H, et al. 41st EASL 2006; Abstract 737; 2. Zeuzem S, et al. 56th AASLD 2005; Abstract 2015101

6、500.5011.50.51.551015001派羅欣Peg-IFN-2b (12KD)派羅欣更持久的病毒抑制作用Fried MW, et al. N Engl J Med. 2002;347:975-982.基因1型基因2/3型SVR (%)43%56%33%41%65%81%58%74%020406080100拷貝/mL拷貝/mL 拷貝/mL拷貝/mL 普通干擾素 3 MIU + 1000/1200 mg 利巴韋林 (n = 428)派羅欣 180 g + 1000/1200 mg 利巴韋林 (n = 437)2 x 1062 x 1062 x 1062 x 106Fried研究派羅欣+R

7、BV聯(lián)合方案是慢性丙肝臨床治療的里程碑200284%79%0204060SVR (%)基因1型8081%80%100基因2/3型24-LD24-SD48-LD48-SD96 144 99 153LD=利巴韋林800 mg/天 SD=利巴韋林1000/1200 mg/天Hadziyannis S, et al. Ann Intern Med 2004; 140: 346派羅欣180 g + 利巴韋林29%41%42%52%n= 101 118 250 271 派羅欣180 g+利巴韋林10001200 mg/天治療48周是基因1型的優(yōu)化治療方案 基因2/3型患者只要24周療程，800 mg/天利

8、巴韋林劑量就足夠達到理想的療效Hadziyannis研究2002Hadziyannis研究首次系統(tǒng)闡述不同基因型患者的規(guī)范用藥方案完善用藥方案是提高SVR率的關(guān)鍵選擇合適的藥物更優(yōu)化的藥代動力學(xué)和病毒動力學(xué)更強的病毒清除能力提高患者依從性維持足夠療程和藥物暴露劑量預(yù)防突破和復(fù)發(fā)提高SVR率SVR率 RR, 95% CI IFN+RBV更好 PEG-IFN+RBV更好 0.5 1 2 5 10 派羅欣+RBV vs. 普通INF+RBV Ma Line et al. Chen Meihong et al. Jiang Tianjun et al. Liu Yinghui et al. 亞組匯總分

9、析 P0.0001 PEG-IFN -2b+RBV vs. 普通INF+RBV 亞組匯總分析 P=0.23 總體分析 P=0.003 3.04 1.55, 5.96 2.74 1.34, 5.62 1.55 0.99, 2.42 2.78 1.30, 5.94 2.26 1.56, 3.26 1.21 0.89, 1.63 1.76 1.21, 2.56 Zhao SH, et al. Int J Clin Pract. 2009; 63(9): 1334-9. 派羅欣治療中國慢性丙肝患者的SVR率顯著優(yōu)于普通IFNPEG-IFN+RBV vs. 普通INF+RBV 薈萃分析PEG-IFN -

10、2b治療中國慢性丙肝患者的SVR率與普通IFN無顯著差異IFN+RBV更好 PEG-IFN+RBV更好 0.5 1 2 5 10 Zhao SH, et al. Int J Clin Pract. 2009; 63(9): 1334-9. 派羅欣+RBV vs. 普通INF+RBV 亞組匯總分析 P0.0001 PEG-IFN -2b+RBV vs. 普通INF+RBV Fan Wanhu et al.Zhou Bingxi et al.Yu Shuli et al.亞組匯總分析 P=0.23 總體分析 P=0.003 2.26 1.56, 3.26 1.24 0.86, 1.77 1.91

11、0.90, 4.06 1.00 0.68, 1.46 1.21 0.89, 1.63 1.76 1.21, 2.56 PEG-IFN+RBV vs. 普通INF+RBV SVR率 RR, 95% CI 薈萃分析基因2/3型 (5項研究匯總) 基因1/4型 (6項研究匯總) 總體患者 (8項研究匯總) Risk Ratio Awad T, et al. Hepatology. 2010; 51(4): 1176-84.1.2 1.4 1.6 派羅欣療效更好 Peg-IFN-2b療效更好 0 0.2 0.4 0.6 0.8 1 RR=1.21, 95% CI (1.03-1.42) RR=1.11

12、, 95% CI (1.02-1.22) RR=1.11, 95% CI (1.04-1.19)派羅欣Cochrane薈萃分析派羅欣對所有基因型患者的臨床療效均顯著優(yōu)于PEG-IFN -2b60%010203040SVR率(%)504% 總體37%Backus et al. Hepatology 2007;46:37-47. 60-79%60P0.001基因1型93/2556用藥依從性對SVR率的重要影響PEG-IFN的劑量80-99%100%15% 68/451254/69251%1136/2245P 97 % 80-97 % 60-80 %0-60 %總體 n=427SVR率復(fù)發(fā)率Redd

13、y KR et al Clin Gastroenterol Hepatol 2007P= 0.0006完成治療的基因1型患者SVR (%)67%36%69%65%52%010203040506070n=4利巴韋林累計劑量的水平 (13-48周)變化趨勢P = 0.0103 6080%60%146*4516211Reddy K et al. EASL April 13-17, 2005. Paris, France Abstract 5961348周的利巴韋林累積劑量對基因1型患者SVR的影響總體97%8097%治療中利巴韋林減量原則不宜減量過快(建議200 mg/次)慢性丙肝抗病毒治療的優(yōu)化方

14、案派羅欣的分子特性決定其具有根本性的臨床優(yōu)勢 更好的藥代動力學(xué)更好的病毒抑制作用更好的臨床療效利巴韋林發(fā)揮不可或缺的協(xié)同作用堅持足量足療程用藥必要時小幅度減量國內(nèi)、外指南均推薦派羅欣+RBV作為丙肝初治患者臨床首選用藥 丙型肝炎防治指南. 中華醫(yī)學(xué)會肝病學(xué)分會、中華醫(yī)學(xué)會傳染病與寄生蟲病學(xué)分會. 2004.2004 AASLD. Diagnosis, management, and treatment of hepatitis C. Strader DB, et al. Hepatology. 2009 AASLD. Diagnosis, Management, and Treatment o

15、f Hepatitis C: An Update. Ghany MG, et al. Hepatology.臨床討論目前您推薦給慢性丙肝初治患者的治療方案是：A、PEG-IFN/利巴韋林B、IFN/利巴韋林派羅欣治療中國慢性丙肝初治患者療效顯著優(yōu)于普通干擾素大多數(shù)慢性丙肝初治患者經(jīng)派羅欣規(guī)范治療后可以獲得治愈 1. 中華實驗和臨床病毒學(xué)雜志 2006; 20(2): 42-5. 2.廣東醫(yī)學(xué) 2007; 28(12): 2016-7. 3.中國感染控制雜志 2009; 8(2): 107-9. 4.臨床薈萃 2008; 23(1): 49-50. 5.中國臨床醫(yī)學(xué) 2007; 14(6): 8

16、15-6. 6.華西醫(yī)學(xué) 2009; 24(3): 646-8. 7.中國基層醫(yī)藥 2009; 16(2): 221-2. 8.山東醫(yī)藥 2010; 50(23): 89-90. 派羅欣普通干擾素020406080100SVR (%)5720817188123454375653 7 30P0.0001 6022 3231 32P0.01 P0.05 38 16P0.05 42 16P0.01 44 1820 30P0.01 P0.05 24482436304659 8 3722 36P0.01 優(yōu)化用藥治療慢性丙肝初治患者可改善遠期預(yù)后，延長患者生命IFN/RBVPEG-IFN/RBV0510

17、1520失代償肝硬化肝癌肝移植死亡20年疾病風(fēng)險（%）2628303234期望壽命質(zhì)量調(diào)整生命年（年）Ger Med Sci. 2003; 1: Doc07.您為慢性丙肝初治患者制定治療方案時，首要考慮因素是：A、藥物療效B、藥物價格慢性丙肝的治療目標(biāo)是爭取治愈慢性丙肝病毒可以持久清除慢性丙肝治療應(yīng)以追求治愈為目標(biāo) 020406080100% HCV長期清除率 (%)100% 血清外周血單核細胞100肝臟組織99% 344例干擾素治療后獲得SVR的患者，平均3.27年（最長18年）的長期隨訪Maylin S, et al. Gastroenterology. 2008優(yōu)化用藥、提高臨床治愈率才能真正減少遠期治療費用Ger Med Sci. 2003; 1: Doc07.相對IFN單藥治療，每增加1年壽命所需的治療支出 900010000110001200013000期望壽命 質(zhì)量調(diào)整生命年 IFN/RBVPEG-IFN/RBVIFN/RB