有機(jī)合成化學(xué)第六章

1、第六章 有機(jī)合成與路線 設(shè)計(jì)的基礎(chǔ)知識(shí)6.1 有機(jī)合成的要點(diǎn)6.2 有機(jī)合成路線設(shè)計(jì) 的基本方法6.3 有機(jī)合成反應(yīng)的選 擇性與控制6.1 有機(jī)合成的要點(diǎn) 所謂有機(jī)合成的要點(diǎn)就是指有機(jī)合成化學(xué)中最根本的知識(shí)。一切有機(jī)合成的知識(shí)都是由此而產(chǎn)生和發(fā)展起來的。它有下列6點(diǎn)。 1. 以周期表為依據(jù) 雖然按古老的說法，有機(jī)化學(xué)只是C，H，O，N和鹵素的化學(xué)，但現(xiàn)代有機(jī)合成化學(xué)已經(jīng)擴(kuò)充到周期表中各種元素，可進(jìn)行各種類型的反應(yīng)。一些非金屬元素，如硼、硅、磷、硫、砷等都有以它們?yōu)橹行牡挠袡C(jī)化合物，從而大大擴(kuò)充了有機(jī)化學(xué)的領(lǐng)域。鹵代烷中的氟代物，無論是單氟代，還是多氟代，都有特殊的性質(zhì)，形成了有機(jī)氟化學(xué)。有機(jī)金

2、屬化學(xué)(尤其是過渡金屬的有機(jī)分子配合物)的興起，不僅在有機(jī)化學(xué)和有機(jī)合成化學(xué)方面做出了很大的貢獻(xiàn)，而且在無機(jī)與有機(jī)之間構(gòu)筑了一座寬廣的橋梁。就涉及元素的種類來說，現(xiàn)在有機(jī)化學(xué)和無機(jī)化學(xué)已逐步接近。2. 以羰基化合物為中心 在眾多有機(jī)化合物的官能團(tuán)中，羰基是一種很活潑的基團(tuán)。很多有機(jī)反應(yīng)都涉及這種基團(tuán)，如醛、酮分子之間的羥醛縮合反應(yīng)，醛被氧化成羧酸衍生物的反應(yīng)，醛、酮還原成醇的反應(yīng)，醛、酮轉(zhuǎn)化為含氮化合物的反應(yīng)等。因此，羰基的反應(yīng)在有機(jī)合成中居于樞紐地位。 3. 鍵結(jié)的方式和鍵的極性 在有機(jī)化學(xué)中，基本的鍵結(jié)(也可叫鍵聯(lián))方式有兩類：碳與碳相結(jié)和碳與非碳原子相結(jié)(即與官能團(tuán)相結(jié))。因此，有機(jī)合成

3、化學(xué)中討論的最根本課題是碳骨架的建立和碳與官能團(tuán)的結(jié)合。有機(jī)合成中考慮鍵結(jié)時(shí)，應(yīng)采取邏輯逆推的方法：先考慮如何將鍵結(jié)拆開，使分子形成兩個(gè)極性部分，再在合成設(shè)計(jì)時(shí)將這兩個(gè)極性部分作為兩個(gè)反應(yīng)物經(jīng)合成反應(yīng)發(fā)生鍵結(jié)。這是很重要的合成設(shè)計(jì)的思路。例如，要合成C-N的鍵結(jié)，就可考慮鍵結(jié)的極性是+C-N -(或是C+與N-)。前者(正電部分)可以是常見的鹵代烷，而后者可以是常見的胺類。鹵代烷與胺作用形成C-N鍵。 4. 對(duì)等性 這是有機(jī)合成化學(xué)中常用的專用術(shù)語。如在下列反應(yīng)中，氰醇類的碳負(fù)離子與碘甲烷作用后，水解得甲基酮類： 反應(yīng)物氰醇的碳負(fù)離子RC-(CN)OR中，起主要作用的是R-C-O。就可以將R-

4、C-O看作與前面的碳負(fù)離子是“對(duì)等”的，也可稱“等價(jià)的”。前者是一個(gè)作為反應(yīng)物的碳負(fù)離子(或可看作試劑)；后者就稱為與前者對(duì)等的一個(gè)“合成子”(synthon)。 合成子是指可用于有機(jī)反應(yīng)中的合成單位。又如，格氏試劑CH3MgI中的甲基負(fù)離子CH3-是合成子，是供電子的；乙酰氯CH3COCl中的CH3C+O是接受電子的合成子。注意：合成子的對(duì)等性只是指與試劑相似而不是一致，也許在反應(yīng)性、極性及立體因素等方面會(huì)有一定程度上的差異。 5. 氧化態(tài) 氧化態(tài)的問題不僅在無機(jī)化學(xué)中很重要，在有機(jī)化學(xué)中同樣很重要。這涉及有機(jī)反應(yīng)中非常重要的氧化還原反應(yīng)。在有機(jī)化學(xué)反應(yīng)中，分子中某原子的絕對(duì)氧化態(tài)并不特別重

5、要，在作用過程中氧化程度的變化，即相對(duì)的氧化態(tài)是很重要的。碳原子在各種不同的狀態(tài)下，氧化態(tài)是不同的，是變化的。這是有機(jī)反應(yīng)本質(zhì)的問題。甲烷、乙烷、乙烯、乙炔中碳的氧化態(tài)是不同的。它們可與還原(氫化)性能的不同聯(lián)系起來。含氧有機(jī)物醇、醛、羧酸及其衍生物以及碳酸及其衍生物中碳的氧化態(tài)也不相同。元素有機(jī)化合物的氧化態(tài)的不同更為明顯。6. 反應(yīng)的種類 這是有機(jī)合成的基礎(chǔ)。一般來說，有機(jī)分子是由碳骨架和官能團(tuán)兩部分組成。當(dāng)然也有不含官能團(tuán)的分子，如烷烴、環(huán)烷烴等。但它們?cè)谝欢l件下，也會(huì)發(fā)生骨架的重排或增減。合成方式或合成路線可根據(jù)分子骨架和官能團(tuán)是否變化而分為4種類型： a. 骨架和官能團(tuán)都無變化 這

6、里不是說官能團(tuán)絕對(duì)無變化，而只是說它的種類屬性未變化。在一個(gè)有機(jī)反應(yīng)中骨架和官能團(tuán)都無變化就可達(dá)到合成的目的。例如： 反應(yīng)的結(jié)果，只是官能團(tuán)的位置發(fā)生了變化，它的種類和分子的骨架均無變化。b. 骨架不變而官能團(tuán)變 最常見的例子是苯及其同系物在環(huán)上發(fā)生取代基變化的反應(yīng)：c. 骨架變而官能團(tuán)不變例如重氮甲烷與羰基的反應(yīng)，利用這類反應(yīng)可以進(jìn)行擴(kuò)環(huán)反應(yīng)：d. 骨架和官能團(tuán)都變化 在比較復(fù)雜的分子的合成中，常利用這種技巧，在骨架變化的同時(shí)，將官能團(tuán)也轉(zhuǎn)變成所需要的，例如利用有名的Robinsen反應(yīng)合成顛茄酮： 當(dāng)然，碳骨架的變化，并不一定是大小、長短的變化，有時(shí)只是由于分子重排而發(fā)生的結(jié)構(gòu)形式的變化：

7、 但骨架改變的大小(長短)在有機(jī)合成中是用得更為廣泛的。這類變化又可分為兩種情況：由小到大和由大到小。由小到大的情況很多，我們討論的很多復(fù)雜分子的合成都屬于這種情況。由大到小的例子也有，如蓖麻酸的裂解： 12-羥基-9-十八碳烯酸 十一烯酸 6.2 有機(jī)合成路線設(shè)計(jì)的基本方法 1. 合成路線設(shè)計(jì)的原則與基本方法 大致有逆合成法、分子簡(jiǎn)化法、官能團(tuán)的置換或消去法、分子拆解法等。 a. 逆合成法 逆合成法(retrosynthesis)是有機(jī)合成路線設(shè)計(jì)的最簡(jiǎn)單、最基本的方法，有時(shí)也叫做反合成法(antisynthesis)。整個(gè)思路也可稱為逆(反)合成分析。 合成是指從某些原料出發(fā)，經(jīng)過若干步反

8、應(yīng)，最后合成出所需的產(chǎn)物。最后產(chǎn)物就是合成目標(biāo)物，或叫目標(biāo)分子(target molecule，TM)。實(shí)際上，進(jìn)行合成路線設(shè)計(jì)時(shí)是反其道而行之，即從目標(biāo)分子的結(jié)構(gòu)出發(fā)，逐步地考慮，先考慮由哪些中間體合成目標(biāo)物，再考慮由哪些原料合成中間體。最后的原料就是起始物(starting material，SM)。這種方法就是“逆合成”。表示合成步驟時(shí)，每步常用箭頭 ；而表示逆合成時(shí)，用符號(hào) 。合成步驟： SM A B C D E TM也就是合成路線。逆合成步驟：是合成路線設(shè)計(jì)的思路，也就是逆合成分析。 思路是首先從TM出發(fā)，它是一種怎么樣的分子結(jié)構(gòu)?可用何種方法制備?用什么原料，即上述路線中E是什么?

9、如果E不是立即能取得的可直接使用的原料，只是一種前體(precursor)，那么，用什么方法和原料(或再前一次的前體)可制備它，即D是什么?依次類推，可能由前體E，D，C，B，A，一直到起始物SM。長度由TM的結(jié)構(gòu)復(fù)雜程度而定。每一步都要依靠已知的有機(jī)合成知識(shí)，通過判斷和比較來確定。也可以說，合成路線是從簡(jiǎn)單的原料分子出發(fā)，逐步“前進(jìn)”，最后得到一個(gè)“復(fù)雜”的、合乎要求的目標(biāo)物；逆合成是從“復(fù)雜”的，所要求的目標(biāo)分子出發(fā)，逐步“后退”，“簡(jiǎn)化”到原料分子。合成：逆合成： 這就要求能達(dá)到3點(diǎn)：每步都有合理又合適的反應(yīng)機(jī)理和合成方法；整個(gè)合成要做到最大可能的簡(jiǎn)單化；有被認(rèn)可的(即市場(chǎng)能供應(yīng)的)原料

10、。關(guān)于逆合成的問題今后各章中還會(huì)討論到，在這里先舉一個(gè)簡(jiǎn)單的例子：即:b. 分子簡(jiǎn)化法 前已提到，為了方便逆合成時(shí)的解析，有必要將復(fù)雜的化合物分子中與反應(yīng)無密切關(guān)聯(lián)的部分去除，簡(jiǎn)化后才能找出分子中關(guān)鍵的部位。如在考慮下列的一個(gè)較復(fù)雜烯的合成時(shí)，關(guān)鍵是烯鍵的合成，因而可將其簡(jiǎn)化為一種三取代的烯或一種烯丙醇： 又如一個(gè)分子有明顯的對(duì)稱性，在考慮它的合成時(shí)就應(yīng)充分利用其對(duì)稱性來簡(jiǎn)化合成方法： 實(shí)際上，目標(biāo)分子的中間段就可用草酸二乙酯 CH3CH2O2C-CO2CH2CH3為原料，其中含兩個(gè)-CO2Et。 c. 官能團(tuán)的置換或消去法 若目標(biāo)物是個(gè)復(fù)雜分子，含有多種官能團(tuán)(functional grou

11、ps，F(xiàn)G)，在進(jìn)行某一合成反應(yīng)時(shí)，它們之間會(huì)互相干擾。這時(shí)，就需要將某個(gè)官能團(tuán)置換或消去，等這步反應(yīng)完成后再設(shè)法恢復(fù)，例如： 上述目標(biāo)物含有多個(gè)不同的、互相影響的官能團(tuán)?？上葘蓚€(gè)烯鍵中去掉一個(gè)，即去掉環(huán)中的烯鍵。剩下的部分可當(dāng)作酮，用Michael反應(yīng)合成。這樣，整個(gè)合成就比較容易了。 又如下列反應(yīng)中，目標(biāo)物含雙烯類官能團(tuán)，不容易直接合成。可以先將其中一個(gè)烯基置換為羰基，合成就容易了。合成得到羰基化合物后，再變化成雙烯。 分子中官能團(tuán)的置換還包括引入導(dǎo)向基，對(duì)分子的活動(dòng)部位(反應(yīng)部位)起活化或鈍化作用，有利于反應(yīng)向所需方向進(jìn)行。關(guān)于“導(dǎo)向基”在后面的章節(jié)將專門討論。d. 分子拆解法 前面已

12、討論到目標(biāo)分子中的極性鍵可以進(jìn)行拆解(disconnection)，將其分成兩個(gè)極性分子。實(shí)際上，這就是考慮逆合成方法時(shí)的主要思路之一。同一目標(biāo)物可以有幾種拆解的方法，需要加以比較，以確定采用何種合成方法。下例中，在逆合成箭頭上標(biāo)志拆解處。 這里主要涉及：合適的拆開部位；鍵極性的方向，從而選用不同的試劑。如上述C1C2拆解后的部分有-CH2OH或+CH2OH(都可稱為合成子)的差別。這是由于采用試劑的不同而形成的： 值得注意的是，這里可以用計(jì)算機(jī)輔助。拆解的策略主要有下列幾種： (1)會(huì)集法 會(huì)集法(convergence)是指盡量將目標(biāo)分子分成兩大部分，再將此兩部分各拆解成次大部分，而避免將

13、目標(biāo)分子按小段地逐一拆解。因此，也叫平行連續(xù)法。如下面兩種拆解法(假如每一步都有80的產(chǎn)率)： 左法先拆成兩大部分，再拆成4部分，總的產(chǎn)率是64；右法逐步將分子按小段拆開，共3步，總產(chǎn)率是51。當(dāng)然左法較佳。 對(duì)稱分子可拆開成相同的部分，減少了合成步驟。這就是前面所說的“簡(jiǎn)化”。(2)在-碳的位置上拆開 -位是針對(duì)官能團(tuán)來說的，此處拆開往往可行。例如：(3)在共有碳原子處拆開 共有碳原子(common carbon atom)是指幾個(gè)環(huán)共有的碳原子。在此處拆開可將復(fù)雜的多環(huán)結(jié)構(gòu)變成較簡(jiǎn)單的、易合成的結(jié)構(gòu)，尤其是環(huán)的架橋，更應(yīng)考慮首先拆開。下式a，b，c，d均為共有碳原子，因此在a，b之間斷鍵：

14、下式在共有碳原子e，f 兩處同時(shí)斷鍵：(4)避免大環(huán)的合成 因?yàn)榘藛T以上大環(huán)的化合物不易獲得，而且這方面的化學(xué)反應(yīng)也很少開發(fā)，所以拆解時(shí)應(yīng)盡量避免形成大環(huán)的合成基。當(dāng)然，隨著大環(huán)化合物研究的進(jìn)展，這個(gè)原則將會(huì)逐漸被修正。2. 合成設(shè)計(jì)的實(shí)例 例 in的逆合成 目標(biāo)分子是雙環(huán)，有共有碳原子，可用兩種方法制備：方法一，在共有碳原子C1處拆解。即斷開兩個(gè)C-O之一： 一個(gè)雙環(huán)結(jié)構(gòu)已成為一個(gè)線狀結(jié)構(gòu)，簡(jiǎn)化了，可較容易地再進(jìn)一步逆合成。 方法二，斷開另一個(gè)C-O鍵，雙環(huán)結(jié)構(gòu)變成兩個(gè)較簡(jiǎn)單的分子： 合成路線設(shè)計(jì)中，特別在用逆合成法反推時(shí)，要逐步后退，到底退到哪一步，這取決于有無合適的原料。6.3 有機(jī)合成

15、反應(yīng)的選擇性與控制 有機(jī)合成路線既然是邏輯性的，可以預(yù)先設(shè)計(jì)，那么經(jīng)過設(shè)計(jì)的合成反應(yīng)除了要有高產(chǎn)率外，也要具有選擇性。選擇性很好的反應(yīng)以產(chǎn)生惟一的目標(biāo)物為最佳結(jié)果，可避免化合物分離的困擾。合成反應(yīng)的選擇性大致分為化學(xué)選擇性、區(qū)域選擇性和立體選擇性3種?？刂七x擇性的因素又分為熱力學(xué)控制和動(dòng)力學(xué)控制兩種。前者與產(chǎn)物的穩(wěn)定性或能量有關(guān)；后者是與反應(yīng)活化能有關(guān)，常受電子效應(yīng)和空間效應(yīng)的影響。 1. 選擇性 按3種分述于下： a. 化學(xué)選擇性 不同的官能團(tuán)有不同的化學(xué)活性。如果反應(yīng)中所使用的某種試劑對(duì)一個(gè)有多種官能團(tuán)的分子起反應(yīng)時(shí)，只對(duì)其中一個(gè)官能團(tuán)作用，這種特定的選擇性就是化學(xué)選擇性。 例如，硼氫化鈉

16、可將4-氧戊酸乙酯還原成4-羥基戊酸乙酯。這表示硼氫化鈉可對(duì)羰基進(jìn)行選擇性還原，只對(duì)酮基起作用，而不作用于酯基。而氫化鋰鋁則同時(shí)對(duì)酮基及酯基起還原作用，得1，4-戊二醇： b. 位置選擇性 相同的官能團(tuán)在同一分子的不同位置上起反應(yīng)時(shí)，可有速率的不同，也有產(chǎn)物穩(wěn)定性的不同。若某一試劑只能與分子的某一特定位置上的官能團(tuán)作用，而不與其他位置上相同的官能團(tuán)作用，這就是位置選擇性的反應(yīng)。 例如，下列甾體化合物有多個(gè)羥基，其中一個(gè)是烯丙醇基。當(dāng)用適性二氧化錳氧化時(shí)，只在烯丙醇基處作用：c. 立體選擇性 一個(gè)化合物在反應(yīng)中能生成兩個(gè)空間結(jié)構(gòu)不同的立體異構(gòu)體，如果此反應(yīng)無立體選擇性，則產(chǎn)物中兩種異構(gòu)體是等量的

17、；有立體選擇性的反應(yīng)，兩者不等量，一個(gè)含量大于另一個(gè)，量的差別愈大，反應(yīng)的立體選擇性愈好。如果這種立體異構(gòu)體是對(duì)映異構(gòu)體，就具有對(duì)映選擇性。如果某個(gè)反應(yīng)只生成一種異構(gòu)體合成，而沒有另一種，就叫立體專一性反應(yīng)。 例如，樟腦酮被氫化鋰鋁還原時(shí)，所得兩種醇的比例是9:1，這是由于樟腦酮分子的立體結(jié)構(gòu)不對(duì)稱性所造成的。在羰基的兩側(cè)起反應(yīng)時(shí)，試劑受到的空間阻力是不同的。反應(yīng)后，空間阻力小的，羥基在外(exo)的產(chǎn)物，比羥基在內(nèi)(endo)的量大得多。 在立體化學(xué)中，一個(gè)對(duì)映異構(gòu)體的純度，常用對(duì)映過量的(enatiomeric excess，ee)百分比表示，例如兩個(gè)對(duì)映體產(chǎn)物的比是92:8，則92-88

18、4，ee是84(或ee84)。立體(或?qū)τ?專一性反應(yīng)的ee100或接近100。2. 反應(yīng)的控制因素 當(dāng)一個(gè)有機(jī)反應(yīng)有可能按兩種或兩種以上反應(yīng)途徑進(jìn)行時(shí)，其產(chǎn)物的分布可以依據(jù)各產(chǎn)物的穩(wěn)定性來確定，也可以依據(jù)各個(gè)反應(yīng)的速率來確定。若前者是確定因素，此反應(yīng)是熱力學(xué)控制的；若后者是確定因素，則此反應(yīng)是動(dòng)力學(xué)控制的。下列反應(yīng)是熱力學(xué)控制反應(yīng)：以上反應(yīng)中2-庚酮與乙醇鈉在乙醇中作用可經(jīng)a，b兩條途徑，而且都是可逆反應(yīng)。在長時(shí)期達(dá)到平衡后，產(chǎn)物A與B的比值是87:13。這一事實(shí)表示此反應(yīng)是熱力學(xué)控制的。較穩(wěn)定的A(三取代烯)生成較多，而較不穩(wěn)定的B(二取代烯)生成較少。 2-庚酮與過量的三苯甲基鋰在無水的四氫呋喃中作用也有兩條途徑，a，b，但都不是可逆的。這一反應(yīng)就是動(dòng)力學(xué)控制的。試劑三苯甲基鋰是在反應(yīng)物的分子中羰基的-位(有兩個(gè)位置)上起反應(yīng)的。由于空間位阻的作用，它與碳鏈頂端的碳原子反應(yīng)較易，因而產(chǎn)物中B的量比A多。見如下反應(yīng)： 還可以從反應(yīng)過程位能變化圖來看。曲線中央是起始物(SM)，左右兩邊是產(chǎn)物。起始物有兩條分別向左、向右的途徑。從起始物到B所需活化能比到A要少，即反應(yīng)速度快。當(dāng)逆反應(yīng)不顯著時(shí)，B的量比A多。這就是動(dòng)力學(xué)控制反應(yīng)。如逆反應(yīng)