水腫臨床用藥課件

1、 尿液的生成是通過腎小球?yàn)V過、腎小管和集合管的重吸收及分泌而實(shí)現(xiàn)的，利尿藥通過作用于腎單位的不同部位，增加Na+和水的排出，而產(chǎn)生利尿作用。第1節(jié) 概述1 腎小管轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)及利尿藥和脫水藥的作用部位 血液中的成分除蛋白質(zhì)和血細(xì)胞外，均可經(jīng)腎小球?yàn)V過而形成原尿。正常人每日原尿量可達(dá)180L，但排出的終尿僅為12L，說明約99的原尿在腎小管被重吸收。有些藥物作用于腎小球，如強(qiáng)心苷、氨茶堿、多巴胺等，可以通過加強(qiáng)心肌收縮力、擴(kuò)張腎血管、增加腎血流量和腎小球?yàn)V過率，使原尿生成增加，但由于腎臟存在球-管平衡的調(diào)節(jié)機(jī)制，終尿量并不能明顯增多，利尿作用很弱。目前常用的利尿藥不是作用于腎小球，而是主要直接作用于

2、腎小管，通過減少對水、電解質(zhì)的重吸收而發(fā)揮利尿作用。一、腎小球?yàn)V過2近曲小管 原尿中約85NaHCO3、40NaCl、葡萄糖、氨基酸和其他所有可濾過的有機(jī)溶質(zhì)通過近曲小管特定的轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)被重吸收，60的水被動重吸收以維持近曲小管液體滲透壓的穩(wěn)定。在目前應(yīng)用的利尿藥中，只有碳酸酐酶抑制藥主要在近曲小管中起作用。 2. 髓袢降支細(xì)段 降支細(xì)段只吸收水，由于此段髓質(zhì)高滲，水被滲透壓驅(qū)動而重吸收。 近曲小管和髓袢降支細(xì)段上皮細(xì)胞頂質(zhì)膜存在水通道蛋白或稱水孔蛋白（AQP），因此對水通透性大。水孔蛋白是特異通透水分子的孔道， 現(xiàn)在認(rèn)為水依滲透壓的被動轉(zhuǎn)運(yùn)主要是通過水通道。3. 髓袢升支粗段髓質(zhì)和皮質(zhì)部 原尿

3、中約35的Na+在此段被重吸收。髓袢升支粗段對NaCl的重吸收依賴于管腔膜上的Na+-K+-2Cl-共轉(zhuǎn)運(yùn)子，袢利尿劑選擇性阻斷該轉(zhuǎn)運(yùn)子。二、腎小管重吸收3 4. 遠(yuǎn)曲小管 濾液中約10%的NaCl在遠(yuǎn)曲小管被重吸收，主要通過Na+-Cl-共同轉(zhuǎn)運(yùn)子。與升支粗段一樣遠(yuǎn)曲小管相對不通透水，NaCl的重吸收進(jìn)一步稀釋了小管液。噻嗪類利尿藥通過阻斷Na+-Cl-共同轉(zhuǎn)運(yùn)子而產(chǎn)生作用。另外，Ca2+通過頂質(zhì)膜上的Ca2+通道和基側(cè)質(zhì)膜上的Na+-Ca2+交換子而被重吸收，甲狀旁腺激素可以調(diào)節(jié)這個(gè)過程。 5. 集合管 集合管重吸收原尿中25的NaCl，重吸收的機(jī)制與其他節(jié)段不同。主細(xì)胞頂質(zhì)膜通過分離不同

4、的通道轉(zhuǎn)運(yùn)Na+和排出K+，進(jìn)入主細(xì)胞內(nèi)的Na+通過基側(cè)質(zhì)膜的Na+-K+-ATP酶轉(zhuǎn)運(yùn)進(jìn)入血液循環(huán)。由于Na+進(jìn)入細(xì)胞的驅(qū)動力超過K+的分泌，因而Na+的重吸收要超過K+的分泌，可產(chǎn)生顯著的管腔負(fù)電位。該負(fù)電位驅(qū)動Cl-通過旁細(xì)胞途徑吸收入血。4 常用利尿藥的分類、作用部位及機(jī)制 機(jī)制藥物 主要作用部位分類 螺內(nèi)酯氨苯喋啶遠(yuǎn)曲小管及集合管競爭醛固酮受體，間接抑制Na+-K+交換直接抑制Na+-K+交換低效利尿藥 呋噻咪布美他尼依他尼酸髓袢升枝粗段皮質(zhì)和髓質(zhì)部抑制Na+-K+-2Cl-同向轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)，抑制Na+、Cl-的重吸收高效利尿藥乙酰唑胺近曲小管抑制碳酸酐酶留K+利尿藥同高效利尿藥噻嗪類氯

5、塞酮遠(yuǎn)曲小管近段(皮質(zhì)部)中效利尿藥 排K+利尿藥排K+利尿藥5也被稱為高效利尿藥(袢利尿藥) 代表藥物：呋噻咪、依他尼酸（利尿酸）、布美他尼第2節(jié) Na+-K+-2Cl-共轉(zhuǎn)運(yùn)子抑制藥 6呋噻咪（速尿）【藥理作用】 利尿作用：快、強(qiáng)、短 作用部位：髓袢升枝粗段髓質(zhì)部和皮質(zhì)部抑制髓袢升枝粗段Na+-K+-2Cl-共轉(zhuǎn)運(yùn)子，使Na+、Cl-重吸收，從而影響腎臟的稀釋和濃縮功能。增加K+排泄-Na+排出增加，促進(jìn)K+-Na+交換。同時(shí)因利尿使體液減少，促進(jìn)腎素和醛固酮分泌增多，K+排泄。易引起低血鉀、低鹽綜合征。7擴(kuò)張血管：擴(kuò)張腎血管，降低腎血管阻力，增加腎血流量。擴(kuò)張小靜脈，降低左心室充盈壓，減

6、輕肺水腫。擴(kuò)張血管機(jī)制可能與促進(jìn)前列腺素E合成，抑制其分解有關(guān)8【臨床用途】1. 嚴(yán)重水腫2. 急性肺水腫和腦水腫治療急性肺水腫機(jī)制：舒張血管外周阻力心臟負(fù)荷 利尿血容量回心血量左室舒張末期壓3.急慢性腎功能衰竭4.加速毒物排出5.高血鉀癥和高血鈣癥增加鉀排出,抑制Ca2+的重吸收，降低血鉀和血鈣。 治療腦水腫機(jī)制：由于利尿后血液濃縮，血漿滲透壓增高，而利于腦水腫的消除9【不良反應(yīng)】水與電解質(zhì)紊亂：表現(xiàn)為低血容量、低鉀、低鈉、低氯血癥、低血鎂等。耳毒性：大劑量時(shí)可引起聽力下降，或暫時(shí)性耳聾甚至永久性耳聾。應(yīng)避免與對聽神經(jīng)有損害的氨基苷類抗生素合用。胃腸道反應(yīng)：惡心、嘔吐、腹瀉、大劑量可出現(xiàn)胃腸

7、道出血。高尿酸血癥：與體內(nèi)尿酸競爭排泄系統(tǒng)。過敏反應(yīng)：皮疹、嗜酸性細(xì)胞增多，偶有間質(zhì)性腎炎。偶致骨髓抑制。10 中效能利尿藥物。 藥物：氫氯噻嗪、氯噻嗪、氫氟噻嗪、環(huán)戊噻嗪等，代表藥物是氫氯噻嗪。第3節(jié) Na+-Cl-共轉(zhuǎn)運(yùn)子抑制藥(噻嗪類及類噻嗪類)其他類似噻嗪類的利尿藥有吲噠帕胺、氯噻酮、美托拉宗、喹乙宗，它們雖無噻嗪環(huán)但有磺胺結(jié)構(gòu)，它們的利尿作用與噻嗪類相似。11【體內(nèi)過程】 本類藥脂溶性較高，口服吸收迅速而完全，口服后12h起效，46h血藥濃度達(dá)高峰。所有的噻嗪類均以有機(jī)酸的形式從腎小管分泌，因而與尿酸的分泌產(chǎn)生競爭，可使尿酸的分泌速率降低。一般36h排出體外。 氫氯噻嗪（hydroc

8、hlorothiazide，雙氫克尿噻）12【體內(nèi)過程】 氯噻嗪相對脂溶性小，因此常采用相對大的劑量，且其吸收緩慢，而作用時(shí)間較長。吲噠帕胺主要經(jīng)過膽汁排泄，但仍有足夠的活性形式經(jīng)過腎清除，從而發(fā)揮它在遠(yuǎn)曲小管的利尿作用。 氫氯噻嗪（hydrochlorothiazide，雙氫克尿噻）13【藥理作用】利尿作用：溫和、持久 作用部位：遠(yuǎn)曲小管近段 作用機(jī)制：抑制遠(yuǎn)曲小管近段的Na+-Cl-共同轉(zhuǎn)運(yùn)載體，使Na+、Cl-重吸收，從而影響腎臟的稀釋功能。對濃縮功能無影響。14 氫氯噻嗪（hydrochlorothiazide，雙氫克尿噻）抗利尿作用：機(jī)制：抑制磷酸二酯酶，使cAMP，遠(yuǎn)曲小管對水通透

9、性，使水重吸收增加。因其排Na+、Cl-，使血漿滲透壓下降，減輕病人渴感而減少飲水量，使尿量減少。15降壓作用（基礎(chǔ)降壓藥之一）用藥早期因利尿降低血容量而降壓，是由于小動脈平滑肌細(xì)胞內(nèi)Na+濃度減少，使Na+-Ca2+交換減弱，細(xì)胞內(nèi)Ca2+濃度降低，并減弱了血管平滑肌細(xì)胞膜受體對去甲腎上腺素等內(nèi)源性縮血管物質(zhì)的反應(yīng)性。16【臨床用途】各種輕、中度水腫：首選。 是慢性心功能不全的主要治療藥之一。對肝性水腫與螺內(nèi)酯合用療效增加 高血壓?。号c其他降壓藥合用。尿崩癥：輕癥效果好，重癥療效差。17 【不良反應(yīng)】電解質(zhì)紊亂：低血鉀癥較多見。代謝異常： 血糖升高。抑制胰島素的分泌，以及組織利用G.S減少血

10、糖，糖尿病患者應(yīng)慎用。 高脂血癥。TG、LDL，HDL，高脂血癥患者不宜使用。 高尿酸血癥。競爭性抑制尿酸排出，痛風(fēng)患者慎用。18 【不良反應(yīng)】偶見過敏反應(yīng)：皮疹、皮炎、粒細(xì)胞減少、血小板減少、溶血性貧血等。19常用的噻嗪類或類噻嗪類利尿藥劑量和藥理特性比較藥物每日口服劑量（mg）藥理特性（與氫氯噻嗪比較）氫氯噻嗪50100本類藥的原形藥物吲噠帕胺2.510利尿強(qiáng)度相等，對碳酸酐酶抑制作用強(qiáng)氯噻酮50100利尿作用相等，作用持久，對K+影響小美托拉宗2.510利尿作用強(qiáng)，作用持久喹乙宗50100與美托拉宗相似20這類藥物也稱作保鉀利尿藥（potassium-sparing diuretics）

11、它們在集合管和遠(yuǎn)曲小管產(chǎn)生拮抗醛固酮的作用。它們或者通過直接拮抗醛固酮受體（如螺內(nèi)酯、依普利酮）或者通過抑制阻滯腎小管上皮細(xì)胞管腔膜上的Na+通道（氨苯蝶啶、阿米洛利）而起產(chǎn)生作用。 第4節(jié) 腎遠(yuǎn)曲小管和集合管對Na+的再吸收及Na+通道抑制藥21螺內(nèi)酯（spironolactone）又稱安體舒通（antisterone）是人工合成的甾體類化合物，其化學(xué)結(jié)構(gòu)與醛固酮相似。螺內(nèi)酯是醛固酮的競爭性拮抗藥。一、醛固酮受體阻斷藥22醛固酮從腎上腺皮質(zhì)釋放后，進(jìn)入遠(yuǎn)曲小管細(xì)胞，并與胞漿內(nèi)鹽皮質(zhì)激素的胞漿受體結(jié)合成醛固酮-受體復(fù)合物，然后轉(zhuǎn)位進(jìn)入胞核誘導(dǎo)特異DNA的轉(zhuǎn)錄、翻譯，產(chǎn)生醛固酮誘導(dǎo)蛋白，進(jìn)而調(diào)控

12、Na+、K+轉(zhuǎn)運(yùn)。螺內(nèi)酯及其代謝產(chǎn)物坎利酮（canrenone）結(jié)構(gòu)與醛固酮相似，結(jié)合到胞漿中的鹽皮質(zhì)激素受體，阻止醛固酮-受體復(fù)合物的核轉(zhuǎn)位，而產(chǎn)生拮抗醛固酮的作用。一、醛固酮受體阻斷藥23氨苯蝶啶（triamterene）和阿米洛利（amiloride） 雖化學(xué)結(jié)構(gòu)不同，卻有相同的藥理作用。它們均作用于遠(yuǎn)曲小管末端和集合管，通過阻滯管腔Na+通道而減少Na+的重吸收。同時(shí)由于減少Na+的重吸收，使管腔的負(fù)電位降低，因此驅(qū)動K+分泌的動力減少，抑制了K+分泌，從而產(chǎn)生排Na+、利尿、保K+的作用。此二藥的作用并非競爭性拮抗醛固酮，它們對腎上腺切除的動物仍有保鉀利尿作用。二、阻滯腎小管上皮細(xì)胞

13、Na+通道的利尿藥24螺內(nèi)酯氨苯喋啶部位：遠(yuǎn)曲小管和集合管遠(yuǎn)曲小管和集合管機(jī)制：競爭對抗醛固酮直接抑制Na+-K+交換特點(diǎn)：作用弱，起效慢，維持時(shí)間長用途：醛固酮增多的頑固性水腫如肝硬化和腎病綜合癥水腫；各種輕度水腫 25選擇性醛固酮受體拮抗劑，于2002年9月獲美國FDA批準(zhǔn)。依普利酮口服給藥后約經(jīng)1.5小時(shí)達(dá)到血藥峰濃度，半衰期為46小時(shí)，吸收不受食物的影響。其副作用較小，對高血壓、心力衰竭等的療效較好，具有廣闊的臨床使用前景。依普利酮（eplerenone）26依普利酮抗醛固酮受體的活性約為螺內(nèi)酯的兩倍。依普利酮可顯著地降低實(shí)驗(yàn)性充血性心力衰竭Wistar大鼠的血管過氧化物形成，從而改善

14、血管的收縮和舒張功能。另一方面它對醛固酮受體具有高度的選擇性，而對腎上腺糖皮質(zhì)激素、黃體酮和雄激素受體的親和性較低，從而克服了螺內(nèi)酯的促孕和抗雄激素等副作用。依普利酮（eplerenone）27 乙酰唑胺【作用與作用機(jī)制】 乙酰唑胺通過抑制碳酸酐酶的活性而抑制HCO3-的重吸收。由于Na+在近曲小管可與HCO3-結(jié)合排出，近曲小管Na+重吸收會減少，水的重吸收減少。但集合管Na+重吸收會大大增加，使K+的分泌相應(yīng)增多（Na+-K+交換增多）。因而碳酸酐酶抑制藥主要造成尿中HCO3-、K+和水的排出增多。由于碳酸酐酶還參與集合管酸的分泌，因此集合管也是這類藥物利尿的另一個(gè)次要部位。第5節(jié) 碳酸酐

15、酶抑制藥（carbonic anhydrase inhibitor）28【臨床應(yīng)用】治療青光眼 減少房水的生成，降低眼內(nèi)壓，對多種類型的青光眼有效，是乙酰唑胺應(yīng)用最廣的適應(yīng)證。Dorzolamide和brinzolamide是兩個(gè)新的碳酸酐酶抑制藥，眼局部應(yīng)用能夠降低眼內(nèi)壓。急性高山病 堿化尿液 通過采用乙酰唑胺堿化尿液可促進(jìn)尿酸、胱氨酸和弱酸性物質(zhì)（如阿司匹林）的排泄。但只在使用初期有效，長時(shí)間服用乙酰唑胺要注意補(bǔ)充給予碳酸氫鹽。29糾正代謝性堿中毒。其他 乙酰唑胺可用于癲癇的輔助治療、伴有低血鉀癥的周期性麻痹，以及嚴(yán)重高磷酸鹽血癥，以增加磷酸鹽的尿排泄等。30第6節(jié) 滲透性利尿藥（osmotic diuretics）本類藥又稱脫水藥，指能提高血漿滲透壓而使組織脫水的藥物。藥物包括甘露醇、山梨醇、高滲葡萄糖等。特點(diǎn)： i.V后迅速提高血漿滲透壓。 經(jīng)腎小球?yàn)V過，但不易被腎小管重吸收， 可在腎小管形成高滲透壓而具有滲透利尿作用。 在體內(nèi)不易被代謝。31甘露醇(20%的高滲水溶液)【藥理作用】 脫水作用：作用強(qiáng)，靜注能迅速提高血液滲透壓，使組織間液水分向血漿轉(zhuǎn)移而產(chǎn)生脫水作用。 靜滴后20min，顱