P2Y12受體拮抗劑如何轉(zhuǎn)換且看國際專家共識推薦

1、推薦雙聯(lián)抗血小板治療（ DAPT ，阿司匹林聯(lián)合一種 P2Y12受體拮抗劑）是急性冠脈綜合征（ ACS ）患者預(yù)防血栓事件的首選治療方法。由于多種原因，治療中 P2Y12 受體拮抗劑（氯吡格雷、替格瑞洛、普拉格雷及坎格雷洛）轉(zhuǎn)換的現(xiàn)象并不少見， 但目前指南并未詳細(xì)說明如何進(jìn)行轉(zhuǎn)換。 2017年由北美和歐洲抗血小板基礎(chǔ)、轉(zhuǎn)化及臨床專家牽頭共同制定的 P2Y12 受體拮抗劑轉(zhuǎn)換使用國際專家共識 提供了詳細(xì)建議。不同 P2Y12 受體拮抗劑的藥物特性對比在轉(zhuǎn)換用藥時(shí)，P2Y12 受體拮抗劑的結(jié)合位點(diǎn)（競爭性或非競爭性） 、半衰期、起效速度及失效等藥理學(xué)差異均可影響其抗栓療效和安全性。為此，共識對四種

2、 P2Y12 受體拮抗劑的特性進(jìn)行了概述（表 1 ） 。表 1 四種 P2Y12 受體拮抗劑的藥物特性與氯吡格雷和普拉格雷相比，替格瑞洛是第一個(gè)可以口服卻不需要生物轉(zhuǎn)化就可直接發(fā)揮藥效且可與 P2Y12 受體可逆結(jié)合的抗血小板藥物，可快速起效、且不受基因型影響。替格瑞洛對 P2Y12 受體的抑制效果強(qiáng)于氯吡格雷，與血小板可逆結(jié)合，停藥后血小板功能迅速恢復(fù)，更有利于抗栓過程中出血的處理。P2Y12 受體拮抗劑轉(zhuǎn)換策略推薦共識對不同 P2Y12 受體拮抗劑之間的轉(zhuǎn)換模式進(jìn)行了定義（表2 ） 。表 2 常見 P2Y12 受體拮抗劑的轉(zhuǎn)換模式從表 2 可以看到，升級治療不涉及藥物相互作用。 降級治療會

3、有潛在的藥物相互作用發(fā)生，比如是從替格瑞洛轉(zhuǎn)換為氯吡格雷。（一）口服P2Y12受體拮抗劑之間的轉(zhuǎn)換口服 P2Y12 受體拮抗劑轉(zhuǎn)換模式有3 種，分別為升級、降級和轉(zhuǎn)換（圖1 ） 。圖 1口服P2Y12受體拮抗劑之間的轉(zhuǎn)換急性期（事件發(fā)生24h ） /早期（130天）及晚期（30天1年）/極晚期 （1 年）升級（從氯吡格雷轉(zhuǎn)換為替格瑞洛或普拉格雷）早期（尤其是急性期） ，從氯吡格雷轉(zhuǎn)換為替格瑞洛或普拉格雷時(shí)，無論最后氯吡格雷的給藥時(shí)間及劑量如何，均建議給予負(fù)荷劑量 （ LD ） ， 即替格瑞洛180mg 或普拉格雷 60mg ，后以常規(guī)劑量（MD）維持，即替格瑞洛 90mg Bid或普拉格雷 1

4、0mg Qd 。晚期/極晚期時(shí)，建議直接給予常規(guī)劑量，不需負(fù)荷劑量，轉(zhuǎn)換時(shí)機(jī)為末次服用氯吡格雷的 24 小時(shí)后。在 PLATO 研究中，隨機(jī)到替格瑞洛組的患者中，近 50% 曾接受氯叱格雷預(yù)治療，大部分給予300600mg負(fù)荷劑量。替格瑞洛的療效和安全性未因之前使用氯吡格雷而受影響?；?PLATO 等研究結(jié)果，替格瑞洛替代或優(yōu)于氯吡格雷作為雙抗治療策略的藥物選擇已得到國內(nèi)外指南的強(qiáng)力推薦。降級（從替格瑞洛或普拉格雷轉(zhuǎn)換為氯吡格雷）從普拉格雷轉(zhuǎn)換為氯吡格雷的數(shù)據(jù)有限，目前認(rèn)為在急性期/早期進(jìn)行轉(zhuǎn)換時(shí)，給予氯吡格雷600mg 是合理的，而在晚期 / 極晚期時(shí)，轉(zhuǎn)換為氯吡格雷時(shí)建議采用常規(guī)劑量方案

5、， 即氯吡格雷 75mg Qd ，給藥時(shí)機(jī)要在末次用藥24 小時(shí)后。無論患者是處于急性期/早期，還是晚期/ 極晚期，從普拉格雷轉(zhuǎn)換為氯吡格雷時(shí)應(yīng)給予氯吡格雷負(fù)荷劑量，但要在末次用藥 24 小時(shí)后轉(zhuǎn)換。因出血或擔(dān)心出血而降級治療的患者，從替格瑞洛或普拉格雷轉(zhuǎn)換為氯吡格雷時(shí)均建議使用常規(guī)劑量。SCOPE 研究是一項(xiàng)多中心、前瞻性、觀察性研究，從意大利39個(gè)PCI中心納入1363名年齡A 1啰、因ACS行PCI治療的患者。分別有2.3% 、 3.3% 、 5.1% 的患者在導(dǎo)管室、出院時(shí)及隨訪期間改變P2Y12 受體拮抗劑的用藥。研究結(jié)果顯示， 改變用藥的患者累積主要心血管不良事件（ MACE ）及

6、凈臨床不良事件（ NACE ： MACE 出血事件）的發(fā)生率分別為 1.6% 和 5.6% 。研究隨訪期間，升級轉(zhuǎn)換的患者未出現(xiàn)缺血及出血事件， 而降級轉(zhuǎn)換是 NACE 事件的獨(dú)立危險(xiǎn)因素（OR 5.3;95%CI: 2.1-18.2;P=0.04） 。該研究證實(shí)接受 PCI 治療的 ACS 患者，使用新型 P2Y12 受體拮抗劑（替格瑞洛 或普拉格雷）替代氯吡格雷是安全的；而在 ACS 早期，用氯吡格雷替換新型 P2Y12 受體拮抗劑（替格瑞洛或普拉格雷）可能會增加臨床不良事件的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。圖 1 SCOPE 研究中 P2Y12 受體拮抗劑轉(zhuǎn)換的 MACE 和 NACE 事件注冊研究數(shù)據(jù)顯示，

7、住院中降級發(fā)生比例在5%14%之間,由院后降級發(fā)生比例在 5%8%。雖然這一比例并不高，但 該共識仍提示早期降級治療會導(dǎo)致患者再次缺血事件的發(fā)生，而是否早期降階在出血發(fā)生率方面無差異。轉(zhuǎn)換（替格瑞洛和普拉格雷之間的相互轉(zhuǎn)換）從替格瑞洛轉(zhuǎn)換為普拉格雷時(shí)，無論患者處于急性期/早期，還是晚期 / 極晚期， 均應(yīng)給予負(fù)荷劑量的普拉格雷， 但應(yīng)在末次用藥24 小時(shí)后進(jìn)行轉(zhuǎn)換。從普拉格雷轉(zhuǎn)化為替格瑞洛時(shí)，對于穩(wěn)定期患者，建議在末次給藥24 小時(shí)后直接給予替格瑞洛常規(guī)劑量。而對于ACS急性期的患者，應(yīng)在末次給藥 24 小時(shí)后給予替格瑞洛負(fù)荷劑量。（二）口服與靜脈P2Y12 受體拮抗劑之間的轉(zhuǎn)換圖 2 口服與

8、靜脈P2Y12 受體拮抗劑之間的轉(zhuǎn)換.從口服轉(zhuǎn)換為靜脈的橋接治療因心臟或非心臟手術(shù)需停用 P2Y12 受體拮抗劑時(shí)，氯吡格雷和替格瑞洛應(yīng)至少停用 5 天， 而普拉格雷應(yīng)至少停用 7 天，因此有必要行橋接治療。氯叱格雷/替格瑞洛停用23天或普拉格雷停用34天后，可考慮開始使用坎格雷洛（0.75以g/kg/min進(jìn)行橋接。通過測定血小板功能來指導(dǎo)啟用坎格雷洛橋接的時(shí)間是合理的。手術(shù)后，無論橋接策略如何，若嚴(yán)重出血風(fēng)險(xiǎn)可接受，應(yīng)盡早給予氯吡格雷的負(fù)荷劑量（不建議用普拉格雷和替格瑞洛） ， 若不能使用口服P2Y12受體拮抗劑，應(yīng)考慮手術(shù)后用靜脈藥物橋接。. 從靜脈轉(zhuǎn)換為口服的過渡治療當(dāng)考慮將坎格雷洛轉(zhuǎn)換為普拉格雷或氯吡格雷時(shí)，應(yīng)在靜脈停用坎格雷洛后立即給予負(fù)荷劑量（在歐洲醫(yī)療機(jī)構(gòu)的藥品說明書中， 普拉格雷也可以在停用坎格雷洛前 30 分鐘給藥） 。美國食品藥品監(jiān)督管理局（ FDA ）建議在將坎格雷洛轉(zhuǎn)換為替格瑞洛時(shí)，可在坎格雷洛用藥前、用藥期間或用藥后的任何時(shí)機(jī)立即給予替格瑞洛負(fù)荷劑量。而歐洲醫(yī)療機(jī)構(gòu)則建議在停用坎格雷洛前 30 分鐘給藥。2017 年 P2Y12 受體拮抗劑換