解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥

1、1第二十章解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥 第一節(jié) 概述一、概念：-非甾體類抗炎藥（nonsteroidal anti-inflammatory drugs, NSAIDs）-阿司匹林類藥-前列腺素合成酶抑制劑 （前列腺素 prostaglandin, PG）共同的作用機(jī)制抑制環(huán)氧酶(cyclooxygenase, COX)，從而抑制前列腺素（prostaglandins, PGs）的生物合成。PGs生物學(xué)功能： （1）PGs具有一定的致痛作用 （2）PGs參與炎癥反應(yīng) （3）PGs合成和釋放的增多，導(dǎo)致體溫調(diào)定點(diǎn)的提高，體溫升高。共同的藥理作用：1、解熱2、鎮(zhèn)痛3、抗炎抗風(fēng)濕6（一）解熱作用 體溫78 病原體

2、 細(xì)菌內(nèi)毒素 白細(xì)胞釋放內(nèi)熱原（IL-1）下丘腦前部PG大量合成與釋放下丘腦后部體溫調(diào)節(jié)中樞調(diào)定點(diǎn)上移體溫上升 產(chǎn)熱 散熱發(fā)熱2、發(fā)熱病理2、解熱藥的作用原理 藥物下移下降解熱 散熱 3、解熱機(jī)理 下丘腦環(huán)氧酶(COX，PG合成酶) 9PG合成 4、解熱特點(diǎn)：（1）能降低發(fā)熱病人體溫，但對(duì)正常人體無(wú)影響；（2）主要通過(guò)散熱過(guò)程 （3）對(duì)癥治療而不是對(duì)因治療105、應(yīng)用注意事項(xiàng)（1）不能見熱就退；（2）小兒、年老、體弱者劑量不宜過(guò)大 （3）重視對(duì)因治療116、用途：各種原因引起的發(fā)熱12思考：本類藥物的解熱作用與氯丙嗪的降溫作用有什么異同？ 異丙嗪 冬眠合劑1號(hào) 氯丙嗪 哌替啶? NSAIDs

3、氯丙嗪機(jī)制： 抑制COX， 抑制下丘腦 減少PGs產(chǎn)生 體溫調(diào)節(jié)中樞作用特點(diǎn)： 降低高熱體溫 使體溫隨環(huán)境 對(duì)正常體溫影 變化而變化 響不大 應(yīng)用： 炎性發(fā)熱 人工冬眠（二）抗炎炎癥1516炎性刺激擴(kuò)張血管LTS 、緩激肽、PAF、組胺 5HT血管通透性增加 組織水腫疼痛PGS、組胺 、緩激肽、組織細(xì)胞釋放致炎介質(zhì)壓迫末梢神經(jīng) PGE2 、緩激肽紅熱炎癥的癥狀及病機(jī)1. 機(jī)理: PG合成酶活性 17PG合成 炎癥反應(yīng)減輕182. 特點(diǎn) (1) 控制風(fēng)濕、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎 引起的紅、腫、熱、痛癥狀； (2) 對(duì)癥不對(duì)因193. 用途風(fēng)濕性、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎等 （三）鎮(zhèn)痛作用損傷剌激致痛物質(zhì)(PG、5

4、-HT和緩激肽等)痛覺(jué)感受器中樞疼痛。20PG（致痛作用, 增敏作用）1、機(jī)理:疼痛部位的PG合成酶活性 21PG合成 疼痛2、特點(diǎn):（1）輕、 中度慢性鈍痛效果顯著，嚴(yán)重創(chuàng)傷劇痛、內(nèi)臟絞痛無(wú)效； （2）頭痛、神經(jīng)痛、肌肉或關(guān)節(jié)痛、牙痛、痛經(jīng)良效；（3）無(wú)欣快感、無(wú)成癮性。 22思考：本類藥物的鎮(zhèn)痛作用與鎮(zhèn)痛藥的鎮(zhèn)痛作用有什么不同？?NSAIDs與嗎啡鎮(zhèn)痛作用的區(qū)別： NSAIDs 嗎啡機(jī)制： 抑制COX， 激動(dòng)中樞阿片受體 減少PGs產(chǎn)生應(yīng)用程度：中等， 急性鈍痛 炎性疼痛 晚期癌痛 成癮性： 無(wú) 有1、水楊酸：阿斯匹林2、苯胺類：對(duì)乙酰氨基酚3、 吡唑酮類：保泰松4、其他有機(jī)酸類：布洛芬2

5、5藥物分類:一、 水楊酸類 乙酰水楊酸（阿斯匹林，aspirin)26第二節(jié) 藥物 （一）藥動(dòng)學(xué)特點(diǎn) 1、口服吸收迅速2、分布廣泛（包括關(guān)節(jié)腔）3、由肝藥酶代謝 Aspirin 1g t1/2=2-3 h (恒比消除) Aspirin 1g t1/2=15-30 h (恒量消除)-易中毒4、經(jīng)腎排泄，受尿液PH值的影響 堿化尿液，加速排泄 分布：血漿蛋白結(jié)合率8090組織關(guān)節(jié)腔腦脊液胎盤（二）藥理作用與臨床應(yīng)用1、解熱鎮(zhèn)痛及抗風(fēng)濕作用2、影響血小板的功能3、兒科用于皮膚黏膜淋巴結(jié)綜合癥（川崎?。┑闹委?9B、用于風(fēng)濕、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎紅、腫、熱、痛癥狀的緩解(1) 急性風(fēng)濕熱(2) 類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)

6、炎為首選藥30A、適用于感冒發(fā)熱、神經(jīng)痛、肌肉痛、關(guān)節(jié)痛、月經(jīng)痛等-APC復(fù)方31AA細(xì)胞膜磷酯環(huán)加氧酶PGG2TXA2合成酶PLA2環(huán)內(nèi)過(guò)氧化物PGH2PGI2 TXA2促小血板粘附聚集血管收縮抗小血板粘附聚集血管擴(kuò)張PGI2合成酶小劑量阿斯匹林大劑量阿斯匹林抗血栓形成血栓形成臨床應(yīng)用：50-100mg/d： 預(yù)防血栓形成32（三）不良反應(yīng)小劑量短期應(yīng)用不良反應(yīng)少33長(zhǎng)期大劑量應(yīng)用不良反應(yīng)多-六個(gè)方面 COX（環(huán)氧酶）COX位于細(xì)胞微粒體內(nèi)，是花生四烯酸生成前列腺素的關(guān)鍵酶。有COX-1和COX-2兩種同工酶。COX1和COX2的特性比較COX1COX2生成存在于正常組織經(jīng)細(xì)胞誘導(dǎo)，存在于受

7、損傷組織功能催化合成 PGE2、PGI2有穩(wěn)定和保護(hù)細(xì)胞的作用催化合成 PGE2、PGI2是原炎性，具有強(qiáng)烈的致炎、致痛作用NSAIDs對(duì)COX-1和 COX-2不同作用如下圖所示 NSAIDs的抑制作用COX-1COX-2誘導(dǎo)酶，致炎作用解熱、鎮(zhèn)痛、抗炎等作用不良反應(yīng)用結(jié)構(gòu)酶生理作用生理性PGs合成減少致炎性PGs合成減少不良反應(yīng)胃腸道不良反應(yīng)延長(zhǎng)出血時(shí)間和凝血時(shí)間水楊酸反應(yīng)過(guò)敏反應(yīng)瑞夷綜合征（Reyes syndrome)對(duì)腎臟的影響1、胃腸反應(yīng) 常見有惡心、嘔吐、上腹部不適、厭食等，嚴(yán)重可誘發(fā)加重潰瘍，甚至出血胃潰瘍病人慎用。38原因：1、為酸性較強(qiáng)的有機(jī)酸，直接剌激胃粘膜；2、抑制血小

8、板聚集凝血過(guò)程障礙出血；3、直接刺激 CTZ4、PG39抑制胃酸分泌保護(hù)胃粘膜措施：1、飯后服；2、與碳酸鈣或氫氧化鋁等抗酸藥和胃粘膜保護(hù)藥同用；3、定期做大便檢查OB 402、凝血障礙 小劑量 抑制血小板聚集；大劑量 抑制凝血酶形成易出血 出血傾向者忌用或停用。 413、水楊酸反應(yīng) （5g/d）水楊酸中毒（1）胃腸道反應(yīng)：惡心、嘔吐、腹脹等；（2）前庭神經(jīng)反應(yīng)：眩暈、耳鳴、聽力下降；（3）視神經(jīng)反應(yīng)：眼花、復(fù)視；（4）精神反應(yīng)：精神障礙、失常等 停藥，NaHCO3堿化尿液。 424、過(guò)敏反應(yīng)-阿斯匹林哮喘皮疹、尋麻疹、過(guò)敏性休克、PG合成AA生成LT3哮喘激素有效； 435瑞夷綜合征（Rey

9、es syndrome)兒童患病毒感染性疾病時(shí)，服用阿司匹林偶爾引起急性肝脂肪變性-腦病綜合征，表現(xiàn)為驚厥、譫妄及昏迷等反應(yīng)。死亡率較高，預(yù)后兇險(xiǎn)?？捎脤?duì)乙酰氨基酚代替6對(duì)腎臟的影響對(duì)正常人群影響較小。對(duì)特殊人群(老年及心、肝、腎功能損害者)易導(dǎo)致水腫、多尿等腎小管受損表現(xiàn)。二、 苯胺類對(duì)乙酰基氨基酚 acetaminophen（撲熱息痛, paracetamol）對(duì)乙?；被咏鉄徭?zhèn)痛作用緩和持久；無(wú)抗風(fēng)濕及抗血栓作用。臨床用于感冒發(fā)燒、頭痛、神經(jīng)肌肉痛等?，F(xiàn)常用感冒藥（康必得等）的主要成分。三、 吡唑酮類保泰松 （phenylbutazone）【體內(nèi)過(guò)程】【藥理作用及應(yīng)用】【不良反應(yīng)和注意

10、事項(xiàng)】吸收快而完全，與血漿蛋白結(jié)合率98%；停藥后三周內(nèi)，仍可在關(guān)節(jié)腔中保持較高的濃度。保泰松經(jīng)肝臟代謝，生成羥基保泰松和-羥基保泰松，后者無(wú)活性，但可促尿酸排泄?？寡卓癸L(fēng)濕作用較強(qiáng)，解熱鎮(zhèn)痛作用較弱。主要用于風(fēng)濕及類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，因不良反應(yīng)多，現(xiàn)已少用。胃腸道反應(yīng)；水鈉潴留；過(guò)敏反應(yīng)；肝、腎功能損傷等。四、其他有機(jī)酸類吲哚美辛 indomethacin（消炎痛）雙氯芬酸 diclofenac (雙氯滅痛）布洛芬 ibuprofen 吲哚美辛【體內(nèi)過(guò)程】【藥理作用及應(yīng)用】【不良反應(yīng)和注意事項(xiàng)】口服吸收快而完全；血漿蛋白結(jié)合率90%；經(jīng)肝臟代謝；代謝物由尿、膽汁和糞便排除。最強(qiáng)的PG合成酶抑制劑

11、之一，具有顯著的抗炎抗風(fēng)濕和解熱鎮(zhèn)痛作用。但不良反應(yīng)限制了其臨床應(yīng)用。胃腸道反應(yīng)中樞神經(jīng)系統(tǒng)反應(yīng)抑制造血系統(tǒng)過(guò)敏反應(yīng)雙氯芬酸 具有解熱、鎮(zhèn)痛和抗炎作用，抗炎作用比阿司匹林強(qiáng)，主要用于風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、骨關(guān)節(jié)炎、頭痛、牙痛、神經(jīng)痛等。布洛芬（芬必得） 作用：抗炎抗風(fēng)濕及解熱鎮(zhèn)痛作用較強(qiáng)，同aspirin，抗炎作用更突出。用途：可進(jìn)入滑膜腔，主要用于治療風(fēng)濕和類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，也可用于鎮(zhèn)痛。不良反應(yīng)：胃腸道反應(yīng)輕，病人較易耐受，但長(zhǎng)期應(yīng)用仍可引起胃出血及潰瘍。感康金剛烷胺、對(duì)乙酰氨基酚、人工牛黃、咖啡因等白加黑片白：對(duì)乙酰氨基酚鹽酸偽麻黃堿氫溴酸右美沙芬黑：再加上鹽酸苯海拉明康必得對(duì)乙酰氨基酚、葡萄糖酸鋅、鹽酸二氧丙嗪、板藍(lán)根浸膏粉。 速效傷風(fēng)膠囊對(duì)乙酰氨基酚、人工牛黃、馬來(lái)酸氯苯那敏、咖啡因第三節(jié) 選擇性環(huán)氧酶-2抑制藥包括：塞來(lái)昔布 、尼美舒利等。對(duì)COX-2有高度選擇性抑制作用，胃腸道反應(yīng)少，用于風(fēng)濕、類風(fēng)濕及骨關(guān)節(jié)炎的治療。 選擇性COX-2抑制劑具抗腫瘤作用，但可能存在增加心血管疾病發(fā)生的危險(xiǎn)以及腎臟損害等。第四節(jié) 抗痛風(fēng)藥痛風(fēng)是嘌呤代謝紊亂所致代謝性疾病，尿酸結(jié)晶在組織中沉積而導(dǎo)致的炎癥反應(yīng)遠(yuǎn)端單關(guān)節(jié)劇痛、