比阿培南基礎(chǔ)和臨床培訓(xùn)

1、關(guān)于比阿培南基礎(chǔ)與臨床培訓(xùn)第一張，PPT共六十四頁，創(chuàng)作于2022年6月碳青酶烯的發(fā)展史Thienamycin硫霉素 (1976) (Streptomyces cattleya鏈霉菌)第二張，PPT共六十四頁，創(chuàng)作于2022年6月硫霉素的化學(xué)結(jié)構(gòu)第三張，PPT共六十四頁，創(chuàng)作于2022年6月 Imipenem 亞胺培南 (n-formimidoyl) (1977) 1985 (derivative of thienamycin硫霉素的衍生物) Meropenem 美羅培南(1984) 1994Ertapenem (1989) 2002Panipenem（帕尼培南） (1994，Japan)Bi

2、apenem （比阿培南）（2002， Japan）Doripenem（多尼培南）（ Japan）BMS-181139碳青霉烯的發(fā)展史（靜脈給藥）第四張，PPT共六十四頁，創(chuàng)作于2022年6月目前在中國上市的碳青霉烯第一代： 亞胺培南/西司他丁，1985年首次在美國上市，美國默沙東開發(fā) 帕尼培南/倍他米隆，1994年首次在日本上市，日本三共開發(fā)第二代： 美羅培南，1994年首次在意大利上市，日本住友開發(fā) 比阿培南，2002年首次在日本上市， 日本明治第五張，PPT共六十四頁，創(chuàng)作于2022年6月四種碳青霉烯結(jié)構(gòu)分析亞胺培南帕尼培南美羅培南比阿培南第一代碳青霉烯,無1-beta甲基第二代碳青霉烯

3、增加1-beta 甲基第六張，PPT共六十四頁，創(chuàng)作于2022年6月碳青霉烯類抗生素特點(diǎn)半衰期短排泄速度快，半衰期都在1h左右， 重癥需q6h或Q8h使用?？咕钚詮?qiáng)，抗菌譜廣對(duì)常見的G-、G+、厭氧菌均有強(qiáng)大的抗菌活性對(duì)各種產(chǎn)酶菌、耐藥菌均有良好的敏感性對(duì)嗜麥芽窄食單胞菌，芳香黃桿菌天然耐藥，對(duì)MRSA無抗菌活性第七張，PPT共六十四頁，創(chuàng)作于2022年6月 碳青霉烯 對(duì)不同 - 內(nèi)酰胺酶依然保持最敏感 Effect on Susceptibility of Different -LactamasesTEM1 ESBL AmpC CarbapenemasesAmpicillin R R R

4、RPip/Taz S S/R R R3rd G.C. S R/S R R4th G.C. S R/S S RAztreonum S R R R/SCarbapenem S S S R Ampicillin 氨芐西林Pip/Taz 哌拉西林 3rd G.C. 、 4th G.C. 三、四代頭孢 Aztreonum氨曲南Carbapenem-碳青霉烯第八張，PPT共六十四頁，創(chuàng)作于2022年6月碳青霉烯類藥物在中重度感染治療中的優(yōu)勢(shì)1、超廣譜 內(nèi)酰胺類抗生素，對(duì)G+菌、G- 菌、厭氧菌均有強(qiáng)大的抗菌活性，具有快速殺菌作用；2、對(duì)細(xì)菌產(chǎn)生的 內(nèi)酰胺酶（包括ESBLs、AmpC酶）均非常穩(wěn)定； 研究表

5、明,在治療高度懷疑為ESBL+G-細(xì)菌感染時(shí),用碳青霉烯類作為初始治療最有保證第九張，PPT共六十四頁，創(chuàng)作于2022年6月 中重度感染起始治療選用碳青霉烯的益處快速殺滅多種致病菌 縮短療程，早日治愈更有把握贏得時(shí)機(jī) 提高首次治療成功率，減 少感染死亡率減少耐藥菌的產(chǎn)生 避免ESBL及AmpC酶的廣泛產(chǎn)生節(jié)約費(fèi)用 減少不必要的其他抗菌藥物的浪 費(fèi)，住院時(shí)間減少，總費(fèi)用減少，第十張，PPT共六十四頁，創(chuàng)作于2022年6月新一代碳青霉烯- 比阿培南基礎(chǔ)與臨床第十一張，PPT共六十四頁，創(chuàng)作于2022年6月比阿培南的結(jié)構(gòu)式1位甲基C2位：三唑陽離子 在亞胺培南的基礎(chǔ)上，比阿培南增加了1位甲基，C2位

6、上改成三唑陽離子。第十二張，PPT共六十四頁，創(chuàng)作于2022年6月 獨(dú)特的結(jié)構(gòu)帶來的特點(diǎn)1位甲基1 ：增加了對(duì)腎脫氫肽酶-1（DHP-1)穩(wěn)定性，因而只需單方使用C2位三唑陽離子1 ：（1）增加對(duì)細(xì)菌的膜穿透性（2）對(duì)革蘭氏陰性菌（特別是銅綠假單胞菌）抗菌力增強(qiáng)（3）降低腎毒性（4）由于更難與氨基丁酸受體（GABA）結(jié)合，中樞安全性更高【1】Application document(Wyeth) 日本比阿培南說明書（2008年5月修訂，第10版）第十三張，PPT共六十四頁，創(chuàng)作于2022年6月比阿培南體外抗菌活性第十四張，PPT共六十四頁，創(chuàng)作于2022年6月抗菌作用機(jī)制跟其它碳青霉烯一樣，比

7、阿培南也是通過與細(xì)菌的青霉素結(jié)合蛋白（PBPs）結(jié)合發(fā)揮抗菌作用的;由于比阿培南主要與PBP1，2和4結(jié)合，導(dǎo)致球狀體生成,因而內(nèi)毒素釋放量低。美羅培南由于對(duì)PBP3選擇性較高導(dǎo)致絲狀體生成,釋放高水平內(nèi)毒素2,3,4。 2Antimicrobial Agent and Chemotherapy,Dec.1999,29042909 3Murakami K:Chemotherapy,42(s-4):37-54,1994 4Jid May 1998;177:1302-1307第十五張，PPT共六十四頁，創(chuàng)作于2022年6月 比阿培南抗菌譜廣，對(duì)G+、G-、厭氧菌以及各種耐藥菌（包括產(chǎn)ESBLs、A

8、mpc)都有很強(qiáng)抗菌活性Journal of Antimicrobial Chemotherapy (1996) 38, 409-424革蘭陽性菌：金黃色葡萄球菌表皮葡萄球菌凝固酶陰性葡萄球菌鏈球菌屬肺炎鏈球菌腸球菌屬等革蘭陰性菌：銅綠假單胞菌不動(dòng)桿菌屬大腸埃希氏菌腸桿菌屬克雷白氏菌屬流感嗜血桿菌卡他莫拉氏菌變形桿菌屬檸檬酸桿菌屬沙雷氏菌屬等厭氧菌：脆弱擬桿菌屬消化鏈球菌屬酸桿菌屬產(chǎn)氣莢膜梭菌卟啉單胞菌屬艱難梭菌普氏菌屬等第十六張，PPT共六十四頁，創(chuàng)作于2022年6月比阿培南對(duì)抗臨床常見G（-）是亞胺培南的14倍Ref: Eur.j.clin.Microbiol.infect.bis Vol

9、 12,1993,377384 敏感度（MIC90）G(-)致病菌比阿培南亞胺培南美羅培南頭孢他啶頭孢曲松銅綠假單胞菌4888128不動(dòng)桿菌屬0.250.251864腸桿菌屬0.2510.12128128克雷伯菌屬0.250.250.0614大腸埃希菌0.250.250.030.250.12流感嗜血桿菌120.120.06美羅培南=帕尼培南頭孢他啶第二十三張，PPT共六十四頁，創(chuàng)作于2022年6月Adapted with permission from Livermore DM. Clin Infect Dis 2002;34:634-640.比阿培南和美羅培南由此進(jìn)入美羅培南被泵出細(xì)胞外，但

10、比阿培南不受影響主動(dòng)泵出系統(tǒng)流出通道(OprM)外膜胞漿周圍間隙連接脂蛋白(Mex A)胞漿膜流出泵系統(tǒng) (Mex B)膜孔蛋白比阿培南不受外排系統(tǒng)過表達(dá)的影響,更低耐藥外排泵MexAB-OprM過表達(dá)：第二十四張，PPT共六十四頁，創(chuàng)作于2022年6月 碳青霉烯類Efflux Systems*MexAB-OprMMexXY/OprMMexCD-OprJ比阿培南NONONO美羅培南YESNOYES亞胺培南NONONO帕尼培南YESYESNO*YES：指耐藥 * NO：抗菌活性不受影響 比阿培南的敏感性不受銅綠假單胞菌外排系統(tǒng)過表達(dá)影響Ref:The Japanese Journal of An

11、tibiotics,55-1（2002）,6775 第二十五張，PPT共六十四頁，創(chuàng)作于2022年6月菌株表型 MIC（ug/ml）比阿培南亞胺培南美羅培南頭孢他啶PAO1野生株0.2510.51IPM46外膜通透性降低（OprD缺失）株4821SO20泵出功能亢進(jìn)（OprM過度表達(dá)）株0.25122KG4001MexEF-OprM過表達(dá)，OprD缺失株1412 與其他碳青霉烯類相比，比阿培南對(duì)銅綠假單胞菌各表型呈現(xiàn)高度敏感注： OprD缺失株外膜通透性降低 OprM過度表達(dá)藥物泵出功能亢進(jìn)Ref: 日本化學(xué)療法學(xué)會(huì)雜志，JULY 2005，8091第二十六張，PPT共六十四頁，創(chuàng)作于2022

12、年6月交叉耐藥的機(jī)制：假單胞菌屬M(fèi)exAB-OprM主動(dòng)泵出系統(tǒng)可以產(chǎn)生對(duì)美羅培南的耐藥：主動(dòng)泵出是最常見的耐藥機(jī)制喹諾酮誘導(dǎo)的外排泵表達(dá)會(huì)導(dǎo)致細(xì)菌對(duì)美羅培南交叉耐藥 ，因此使用過喹諾酮類藥物的重癥感染病人加用美羅培南時(shí)要謹(jǐn)慎，但是比阿培南不受此影響美羅培南自身也會(huì)激活外排泵系統(tǒng),進(jìn)而導(dǎo)致細(xì)菌對(duì)其他藥物耐藥，如氟喹諾酮、青霉素、頭孢菌素、大環(huán)內(nèi)酯和磺胺Kohler T et al. Clin Microbiol Infect 2001;7(Suppl 5):7-10.Livermore DM. Clin Infect Dis 2002;34:634-640.第二十七張，PPT共六十四頁，創(chuàng)作于

13、2022年6月比阿培南體外抗銅綠假單胞菌活性較強(qiáng)不同碳青霉烯對(duì)100株銅綠假單胞菌MIC累積曲線J infect chemother(2008)14:238243 比阿培南美羅培南亞胺培南帕尼培南第二十八張，PPT共六十四頁，創(chuàng)作于2022年6月日本05年化療協(xié)會(huì)標(biāo)準(zhǔn)銅綠假單胞對(duì)各抗生素敏感度比阿培南對(duì)銅綠假單胞菌保持高度敏感THE JAPANESE JOURNAL OF ANTIBIOTIC,OCT 2005,585,445451第二十九張，PPT共六十四頁，創(chuàng)作于2022年6月日本10年監(jiān)測(cè)：比阿培南對(duì)銅綠假單胞菌歷年保持高敏感度藥物MIC范圍n=16919901994(n=62)1995

14、1999(n=48)20002004(n=69)MIC90CLSI(%S)MIC90CLSI(%S) MIC90CLSI(%S)MIC90CLSI(%S)BIPM0.25321677.1880.61666.71681.2MEPM0.06321676.51677.41662.51685.5IMPM0.25323269.81675.83254.23275.4PAPM0.5323222.33237.13212.53215.9CAZ0.51286468.76462.912854.23284.1AMK0.5323285.53285.53281.33288.4CPFX0.06323277.13274.23

15、268.83285.5J Infect Chemother (2007) 13:2429第三十張，PPT共六十四頁，創(chuàng)作于2022年6月比阿培南對(duì)銅綠假單胞菌的臨床療效和抗菌活性均強(qiáng)于其他碳青霉烯類（單一細(xì)菌感染）總計(jì)臨床有效率細(xì)菌清除率比阿培南12559481.9%9270.7%亞胺培南/西司他丁129614961.7%14544.1%美羅培南145212365.9%(298)268359.4%帕尼培南/倍他米隆170417957.5%17949.2%參考文獻(xiàn)：Jpn.J.Antibiotics,54(11):541-564,2001第三十一張，PPT共六十四頁，創(chuàng)作于2022年6月比阿培南

16、體內(nèi)抗菌特點(diǎn)第三十二張，PPT共六十四頁，創(chuàng)作于2022年6月起效更快，初始?xì)⒕芰?qiáng)于美羅培南濃度在20uM下，對(duì)于銅綠假單胞菌PAO1株，在最初的一個(gè)小時(shí)內(nèi)，比阿培南使活菌數(shù)降低超過2個(gè)log，而美羅培南活菌數(shù)數(shù)量降低少于0.5log。圖:碳青霉烯類和頭孢類對(duì)銅綠假單胞菌PAO1初始?xì)⒕钚员容^日本化學(xué)療法學(xué)會(huì)雑誌2 0 0 5，JANE,(53),14第三十三張，PPT共六十四頁，創(chuàng)作于2022年6月與亞胺、美羅培南相比，比阿培南受接種效應(yīng)影響更小幾種碳青霉烯治療銅綠假單胞菌TH-4665感染的小鼠肺炎模型接種效應(yīng)影響比較A:接種量(Log CFU/lung):5.83 (感染后2小時(shí))

17、, 比阿培南與對(duì)照組比較*P0.05B:接種量(Log CFU/lung):6.84 (感染后2小時(shí)) ,比阿培南不受接種影響,與亞胺培南,美羅培南比較有顯著差異*PMIC密切相關(guān)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)，達(dá)到抑菌和殺菌效果需要TMIC為2040%給藥間期Chemotherapy 2008;54:386394第四十六張，PPT共六十四頁，創(chuàng)作于2022年6月比阿培南增加劑量、給藥間隔、滴注時(shí)間可增加TA%比阿培南用法注射時(shí)間 Probability 0f 40% TMIC attainment 300mg Q12h 300mg Q8h600mgQ12h600Q8h 0.5h3h12h0.5h3h8h0.5h3

18、h12h0.5h3h8hP.aeruginosa69.478.678.477.982.680.878.683.282.884.390.186.4H.influ41.258.257.961.878.269.860.678.47881.496.589.4S.pneumoniae98.210010099.910010099.5100100100100100E.cloi99.610010010010010099.9100100100100100K.pneumoniae86.198.89998.799.299.297.699.299.299.299.799.2 正常腎功能患者比阿培南不同用法用量及注射時(shí)

19、間對(duì)不同細(xì)菌獲得40%TMIC概率TA%: 300 mgQ12H 300 mg Q8H 600 mg Q12H 600 mg Q8H; 0.5 h 靜滴 持續(xù)靜滴(8 or 12 h) 90%;對(duì)于銅綠假單胞菌、流感嗜血桿菌，需要增加劑量和延長(zhǎng)滴注時(shí)間，比阿培南300mgQ6h,3h或600mg,g8h，3h小時(shí)滴注，能獲得TA%90%;第四十九張，PPT共六十四頁，創(chuàng)作于2022年6月用法用量推薦 每 0.3g比阿培南溶解于100ml生理鹽水或葡萄糖注射液中靜脈滴注。每次3060分鐘。對(duì)肝功能不全，腎功能正?；蚣◆宄?50 mL/分的老年患者無需調(diào)整劑量 根據(jù)PK/PD研究，推薦以下用量

20、： 中度感染：300mg,bid 重度感染，如HAP、重度腹腔感染、粒缺伴發(fā)熱等： 300mg q8h, q6h; 600mg,bid 高度懷疑有銅綠假單胞菌感染： 300mg q6h參考文獻(xiàn)： Chemotherapy 2008;54:386394 J Infect Chemother (2007) 13:332340第五十張，PPT共六十四頁，創(chuàng)作于2022年6月兒科用量推薦 A、CLcr=150ml/min,TBW=20kg; B、 CLcr=50ml/min,TBW=20kg; C、 CLcr=150ml/min,TBW=40kg D、CLcr=50ml/min,TBW=40kg 對(duì)于

21、四種不同典型病例，比阿培南不同劑量對(duì)于銅綠假單胞菌、肺炎鏈球菌達(dá)到30%TMIC的TA%Journal of Clinical Pharmacy and Therapeutics (2008) 33, 203210第五十一張，PPT共六十四頁，創(chuàng)作于2022年6月兒科用量推薦對(duì)于肺炎鏈球菌感染等中度感染，建議用量5mg/kg,Q8h；對(duì)于高度懷疑銅綠假單胞菌感染，建議用量10mg/kg,Q8h；對(duì)于腦膜炎患者，劑量加倍，建議20mg/ mg/kg,Q8h；對(duì)于體重大于35kg兒童，用量跟成人一樣。每次靜滴3060分鐘日本化療雜志，July，1994，889896Journal of Clini

22、cal Pharmacy and Therapeutics (2008) 33, 203210第五十二張，PPT共六十四頁，創(chuàng)作于2022年6月 （1）新一代碳青霉烯類，抗菌譜廣，對(duì)各種G(+)、G(-)、厭氧菌以及各種耐藥菌包括（產(chǎn)ESBLs、Amps菌)都具有超強(qiáng)的抗菌活性 （2）對(duì)抗G-活性是亞胺培南的14倍、尤其是對(duì)抗銅綠假單胞菌、不動(dòng)桿菌活性強(qiáng)； (3)初始?xì)⒕芰?yōu)于美羅培南 (4) 中樞安全性高比阿培南的特點(diǎn)總結(jié)第五十三張，PPT共六十四頁，創(chuàng)作于2022年6月總結(jié)幾種碳青霉烯類特點(diǎn) 碳青霉烯比阿培南亞胺培南美羅培南臨床療效+ +對(duì)G-抗菌活性+對(duì)G+抗菌活性+對(duì)銅綠假單胞菌+對(duì)

23、不動(dòng)桿菌+中樞神經(jīng)毒性+ 腎毒性輕有輕日治療價(jià)格(元）550110063912786421284耐藥+單方/復(fù)方使用單方復(fù)方單方第五十四張，PPT共六十四頁，創(chuàng)作于2022年6月競(jìng)爭(zhēng)產(chǎn)品分析全球第一個(gè)上市，第一代碳青霉烯07年銷售5.5億，20002006年期間一直銷售平緩，但0608年陡然增長(zhǎng)迅猛，近三年增長(zhǎng)率超過30%產(chǎn)品優(yōu)勢(shì)： 成功的在醫(yī)生心目中建立了重癥感染時(shí)重錘猛擊的概念，臨床應(yīng)用15年，醫(yī)生使用經(jīng)驗(yàn)豐富，學(xué)術(shù)推廣力度強(qiáng)，專家支持，無促銷費(fèi)用(G2) 產(chǎn)品弱勢(shì)： 1、由于是第一代碳青霉烯，對(duì)腎脫氫肽酶不穩(wěn)定，需要復(fù)方使用，跟其它碳青霉烯比較，腎毒性和神經(jīng)毒性相對(duì)高 2、對(duì)抗G-菌和銅

24、綠假單胞菌不如比阿培南、美羅培南 3、目前對(duì)銅綠假單胞菌的耐藥已經(jīng)達(dá)30%左右1、泰能（亞胺培南）第五十五張，PPT共六十四頁，創(chuàng)作于2022年6月競(jìng)爭(zhēng)產(chǎn)品分析2、美平（美羅培南）94年在日本和歐洲上市，97年進(jìn)入中國，日本住友生產(chǎn)07年銷售3億對(duì)抗G-和銅綠優(yōu)于泰能，而且單方使用，神經(jīng)毒性低推廣概念： 強(qiáng)調(diào)它是第二代碳青霉烯類，直接針對(duì)泰能，宣傳它對(duì)G-及各種耐藥菌優(yōu)于泰能，且更不容易耐藥，中樞安全性好 學(xué)術(shù)推廣力度比泰能相對(duì)弱，無固定的促銷費(fèi)用，部分客戶給5%。第五十六張，PPT共六十四頁，創(chuàng)作于2022年6月競(jìng)爭(zhēng)產(chǎn)品分析3、倍能（國產(chǎn)美羅培南）2001年上市，深圳海濱生產(chǎn)，07年銷售3億

25、國內(nèi)生產(chǎn)培南類最早，質(zhì)量口碑很好，原料出口北京上海等重點(diǎn)區(qū)域公司銷售，小部分區(qū)域代理制，銷售費(fèi)用1015%調(diào)研醫(yī)生認(rèn)為療效可，性價(jià)比高市場(chǎng)定位：中重度感染推廣策略：學(xué)術(shù)上跟隨美平第五十七張，PPT共六十四頁，創(chuàng)作于2022年6月天冊(cè)跟泰能(亞胺培南)比較有什么優(yōu)勢(shì)亞胺培南是最早上市的碳青霉烯類，屬第一代碳青霉烯，天冊(cè)是第二代碳青霉烯；比阿培南化學(xué)結(jié)構(gòu)在亞胺培南的基礎(chǔ)上兩個(gè)基團(tuán)：1甲基和三唑陽離子，因而對(duì)革蘭氏陰性菌（G-）膜穿透性更好，抗G-菌，特別是銅綠假單胞菌活性更強(qiáng)，同時(shí)中樞和腎臟安全性更高；比阿培南對(duì)革蘭氏陰性菌是泰能的14倍，尤其是對(duì)于銅綠假單胞菌和不動(dòng)桿菌，比阿培南抗菌活性是泰能的24倍。與泰能相比，比阿培南中樞安全性更高。第五十八張，PPT共六十四頁，創(chuàng)作于2022年6月天冊(cè)和美平（美羅培南）比較有什么優(yōu)勢(shì)比阿培南對(duì)不動(dòng)桿菌的活性是美羅培南4倍。與美平相比，比阿培南對(duì)銅綠假單胞菌更不容易耐藥，不受銅綠假單胞菌外排系統(tǒng)過表達(dá)影響