病毒遺傳變異

1、關(guān)于病毒的遺傳變異第一張，PPT共六十二頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月病毒的遺傳與變異What is a gene?Stable source of informationAbility to replicate accuratelyCapable of change第二張，PPT共六十二頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月基因激活轉(zhuǎn)錄起始翻譯后加工翻譯RNADNAPr轉(zhuǎn)錄后加工mRNA降解第三張，PPT共六十二頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月細(xì)菌 外源性的遺傳物質(zhì)由供體菌進(jìn)入受體菌細(xì)胞內(nèi)的過(guò)程稱為基因轉(zhuǎn)移（gene transfer)；轉(zhuǎn)移的基因與受體菌DNA整合在一起稱為重組(recombination)。細(xì)菌基因

2、轉(zhuǎn)移和重組的主要方式有轉(zhuǎn)化、轉(zhuǎn)導(dǎo)、接合。第四張，PPT共六十二頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月Frederick Griffiths Transformation Experiment - 1928“transforming principle” demonstrated with Streptococcus pneumoniae第五張，PPT共六十二頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月病毒第一節(jié) 突變第二節(jié) 誘變第三節(jié) 基因重組第四節(jié) 病毒基因產(chǎn)物間的相互作用第六張，PPT共六十二頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月準(zhǔn)種：由一種母序列和來(lái)自該序列的大量突變基因組所組成的病毒群體。 表型的一致性，遺傳的動(dòng)態(tài)差異，在變異中保持

3、穩(wěn)定。第七張，PPT共六十二頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月突變病毒復(fù)制過(guò)程中單個(gè)或者成段的核苷酸序列發(fā)生替換、缺失、插入等現(xiàn)象。缺損型干擾（defective interfering， DI）突變株，突變的特例第八張，PPT共六十二頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月第九張，PPT共六十二頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月缺損型干擾(defective interfering,DI)突變株 這是一種缺失突變的產(chǎn)物。自身不能復(fù)制,只有在親本野生株作為輔助病毒存在時(shí)才能復(fù)制,但又干擾親本病毒的復(fù)制,導(dǎo)致后者數(shù)量減少。第十張，PPT共六十二頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月含正常的衣殼蛋白質(zhì)只含有正?；蚪M的一部分只能在正常同源病毒同時(shí)

4、存在時(shí)才能繁殖,這時(shí)同源病毒成為輔助病毒(helper virus)特異性地干擾同源病毒的繁殖,經(jīng)連續(xù)傳代后,DI顆粒增多第十一張，PPT共六十二頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月突變率和適應(yīng)性迅速?gòu)?fù)制的能力較高的胞內(nèi)滴度特定細(xì)胞受體的選擇慢性感染以及隱性感染逃避防御機(jī)制傳播方式的適應(yīng)第十二張，PPT共六十二頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月誘變病毒復(fù)制時(shí)前者可摻入RNA病毒的核酸，后者可摻入DNA病毒的核酸。定點(diǎn)誘變，在預(yù)定的序列位置上插入核苷酸。第十三張，PPT共六十二頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月1.從生物有機(jī)體基因組中，分離出帶有目的基因的DNA片段。2. 將帶有目的基因的外源DNA片段連接到能夠自我復(fù)制的并具

5、有選擇記號(hào)的載體分子上，形成重組DNA分子。3. 將重組DNA分子轉(zhuǎn)移到適當(dāng)?shù)氖荏w細(xì)胞（亦稱寄主細(xì)胞）并與之一起增殖。4. 從大量的細(xì)胞繁殖群體中，篩選出獲得了重組DNA分子的受體細(xì)胞，并篩選出已經(jīng)得到擴(kuò)增的目的基因。5. 將目的基因克隆到表達(dá)載體上，導(dǎo)入寄主細(xì)胞，使之在新的遺傳背景下實(shí)現(xiàn)功能表達(dá)，產(chǎn)生出人類所需要的物質(zhì). 第十四張，PPT共六十二頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月第十五張，PPT共六十二頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月基因重組分子內(nèi)重組重配第十六張，PPT共六十二頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月 將兩個(gè)有親緣關(guān)系但生物學(xué)性狀不同的毒株感染同一個(gè)宿主細(xì)胞，從而可發(fā)生核酸水平上的互換，產(chǎn)生兼有兩親本特性的

6、子代，稱為重組。一、分子內(nèi)重組第十七張，PPT共六十二頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月分子內(nèi)重組： 兩種密切的相關(guān)但序列不同的病毒核苷酸 病毒與病毒 病毒與細(xì)胞第十八張，PPT共六十二頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月Recombination by break-rejoin of incompletely linked genes 第十九張，PPT共六十二頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月重配 大多數(shù)情況下特指基因組分節(jié)段的RNA病毒，砂粒病毒 雙RNA病毒 布尼病毒 正黏病毒 以及呼腸孤病毒。兩個(gè)進(jìn)化相近的毒株感染同一細(xì)胞是，兩者 發(fā)生了基因的交換，產(chǎn)生穩(wěn)定或可變的重配 毒株。二、重配(reassortment)第二

7、十張，PPT共六十二頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月 Reassortment by independent assortment during dual infection第二十一張，PPT共六十二頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月病毒進(jìn)化的例證粘液瘤病毒與宿主的共同進(jìn)化甲型流感病毒的抗原性轉(zhuǎn)移以及漂移第二十二張，PPT共六十二頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月第二十三張，PPT共六十二頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月重組的甲型流感在人群中三次大流行：1918年西班牙流感 1957年亞洲流感1968年香港流感 人類的感染第二十四張，PPT共六十二頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月 流感期間 Camp Funston 的緊急軍事醫(yī)院。第二

8、十五張，PPT共六十二頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月禽流感病毒（Avian influenza virus，AIV）1901年即分離禽流感病毒，但直到1955年才明確它與人及哺乳動(dòng)物流感的關(guān)系，20世紀(jì)70年代開(kāi)始注意在水禽廣泛存在的禽流感病毒是流感病毒的“基因庫(kù)”，并對(duì)家禽業(yè)構(gòu)成潛在威脅。禽流感的高致病力毒株對(duì)雞有致病性，舊稱“真性雞瘟”（fowl plague），現(xiàn)名高致病性禽流感（Highly pathogenic avian influenza, HPAI）是OIE規(guī)定的通報(bào)疫病。第二十六張，PPT共六十二頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月病毒毒力有很大差異。高致病力毒株主要有H5N1和H7N7亞型的

9、某些毒株。禽流感病毒能感染人，某些毒株甚至可不經(jīng)過(guò)豬體混合重配再傳染的過(guò)程，直接感染人。第二十七張，PPT共六十二頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月國(guó)外學(xué)者認(rèn)為，在中國(guó)南部生活著密集的人群及養(yǎng)殖大量的豬和鴨，彼此密切接觸提供了上述的機(jī)遇。其實(shí)除華南之外，東南亞也具有類似情況，2004年禽流感在該地區(qū)的廣泛流行，似可為佐證。第二十八張，PPT共六十二頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月野生水禽是禽流感病毒的基因庫(kù)第二十九張，PPT共六十二頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月病毒的變異甲型流感病毒變異的顯著特點(diǎn)是HA和NA發(fā)生遺傳性或抗原性漂移（genetic or antigenic drift）遺傳性或抗原性轉(zhuǎn)移（geneti

10、c or antigenic shift）第三十張，PPT共六十二頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月抗原性變異是HA和NA二者的遺傳性或抗原性漂移（genetic or antigenic drift）及遺傳性或抗原性轉(zhuǎn)移（genetic or antigenic shift）導(dǎo)致的。漂移發(fā)生在某個(gè)亞型之內(nèi)，是點(diǎn)突變的積蓄，其中和表位與未突變株稍有差異。轉(zhuǎn)移則驟然獲得一個(gè)全新的HA或NA基因，從而產(chǎn)生新的亞型，可能在全世界引致新型流感的暴發(fā)流行。 第三十一張，PPT共六十二頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月隨機(jī)突變 基因組節(jié)段交換流感病毒抗原性漂移及轉(zhuǎn)移示意（據(jù)Harper）漂移 轉(zhuǎn)移 轉(zhuǎn)移第三十二張，PPT共六

11、十二頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月源于禽類的甲型流感病毒在人體很難增殖，反之亦然二者均能在豬體內(nèi)增殖，并在豬體內(nèi)進(jìn)行基因重配，豬體是人流感毒株與禽流感毒株的混合器，在豬體內(nèi)流感病毒產(chǎn)生抗原性轉(zhuǎn)移第三十三張，PPT共六十二頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月甲型流感病毒傳播的經(jīng)典模式第三十四張，PPT共六十二頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月毒力變異的分子基礎(chǔ)HA是否富含堿性氨基酸。HA裂解為HA1和HA2，暴露融合肽段，通過(guò)融合進(jìn)入宿主細(xì)胞。高致病力毒株與低致病力毒株的H裂解位點(diǎn)的氨基酸序列有差異，前者為-X-X-精氨酸-X-精氨酸/賴氨酸-精氨酸-（X為非堿性氨基酸），而低毒株僅有單個(gè)精氨酸，蛋白酶切割率極低，不易裂解

12、。NA 26個(gè)氨基酸的缺失及PB2蛋白氨基酸的突變也影響病毒的毒力。 第三十五張，PPT共六十二頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月毒力變異的分子基礎(chǔ)HA是否富含堿性氨基酸。HA裂解為HA1和HA2，暴露融合肽段，通過(guò)融合進(jìn)入宿主細(xì)胞，為入侵的關(guān)鍵步驟。高致病力毒株HA的切割位點(diǎn)有多個(gè)氨基端毗連，決定該病毒可被機(jī)體大多數(shù)組織細(xì)胞的蛋白酶裂解。低致病力的裂解位點(diǎn)均只有一個(gè)單一的堿性氨基酸精氨酸，只能被胰蛋白酶切割，存在于消化道和呼吸道。球體表面糖基化位點(diǎn)（影響細(xì)胞親和性），多聚酶復(fù)合體的作用（H5N1,NS1變化，破壞細(xì)胞內(nèi)關(guān)鍵信號(hào)的轉(zhuǎn)導(dǎo)通道）等。第三十六張，PPT共六十二頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月蛋白酶 催

13、化蛋白質(zhì)水解的酶類。種類很多，重要的有胃蛋白酶、胰蛋白酶、組織蛋白酶、木瓜蛋白酶和枯草桿菌蛋白酶等。蛋白酶對(duì)所作用的反應(yīng)底物有嚴(yán)格的選擇性，一種蛋白酶僅能作用于蛋白質(zhì)分子中一定的肽鍵，如胰蛋白酶催化水解堿性氨基酸所形成的肽鍵 第三十七張，PPT共六十二頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月1983年4月在美國(guó)賓州發(fā)現(xiàn)低毒力的禽流感H5N2，致死率低于10%，它與當(dāng)時(shí)美國(guó)東部從野鳥(niǎo)分離的H5N2基因很相似同年10月，H5N2毒株的致死率突然上升至80%。將4月及10月的兩毒株比較，發(fā)現(xiàn)毒力的變異是因點(diǎn)突變所致，亦即發(fā)生抗原性漂移表現(xiàn)為H基因的7個(gè)核苷酸二者有差異，從而導(dǎo)致H蛋白的4個(gè)氨基酸改變，有利H0的裂解

14、及活化，致使毒力增強(qiáng)第三十八張，PPT共六十二頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月第三十九張，PPT共六十二頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月第四十張，PPT共六十二頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月HA和NA兩個(gè)基因上的變異可以隨時(shí)間的延長(zhǎng)而發(fā)生積累，但是流感病毒其他基因的變異在短期內(nèi)似乎并不隨時(shí)間的延長(zhǎng)而發(fā)生積累，可能只是在某一范圍內(nèi)隨意振蕩而已。這可能是因?yàn)榱鞲胁《颈砻娴牡鞍踪|(zhì)，在和宿主的免疫系統(tǒng)進(jìn)行賽跑而不斷向前進(jìn)化，而內(nèi)部蛋白質(zhì)卻一直處于相對(duì)穩(wěn)定的環(huán)境。第四十一張，PPT共六十二頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月哺乳動(dòng)物流感病毒被認(rèn)為來(lái)自禽流感病毒，理由是禽類帶有各個(gè)亞型的流感病毒，而哺乳動(dòng)物一般只帶有個(gè)別亞型的流感病毒；禽

15、類的流感病毒大多數(shù)不致病，反映了病毒和宿主之間經(jīng)過(guò)長(zhǎng)時(shí)間的共同進(jìn)化達(dá)到一種和諧穩(wěn)定的狀態(tài)，而哺乳動(dòng)物流感病毒多有一定致病性。第四十二張，PPT共六十二頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月哺乳動(dòng)物，特別是人的流感病毒進(jìn)化較快，而禽流感病毒似乎處于進(jìn)化停滯狀態(tài)。病毒進(jìn)化的根本目的就是為了增加病毒的多樣性，病毒多樣性的發(fā)展需要從宿主體內(nèi)獲取一定的物質(zhì)和能量，所以，必然受到宿主環(huán)境的制約。首先，舊病毒通過(guò)跨宿主轉(zhuǎn)移的方式演化是較為高效的擴(kuò)增病毒多樣性的方式，新病毒穩(wěn)定后，病毒毒力大多處在中等水平，這是因?yàn)槎玖μ珡?qiáng)，最后造成宿主和病毒共同滅亡，雙方都不能傳代，不利于宿主和病毒雙方多樣性的發(fā)展，將在循環(huán)中被逐步淘汰。

16、中等毒力的毒株既能保持一定的病毒數(shù)量，又能不斷傳帶下去，呈現(xiàn)一定的優(yōu)勢(shì)。第四十三張，PPT共六十二頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月紅皇后學(xué)說(shuō)，來(lái)源于來(lái)維卡羅所描寫(xiě)的愛(ài)麗絲歷險(xiǎn)記中紅皇后所說(shuō)“你必須盡力的不停的跑，才能保持在原來(lái)的地方?！?“逆水行舟，不進(jìn)則退”。指侵?jǐn)_性的寄生物和宿主雙方都必須快速變異，以維持存在。第四十四張，PPT共六十二頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月病毒基因的進(jìn)化特性新病毒不斷產(chǎn)生，從另一宿主的病毒演化而來(lái)。新病毒產(chǎn)生后，在新宿主以較快的速度變異分化。新病毒產(chǎn)生后，毒力大多處在中等水平。病毒的進(jìn)化有隨機(jī)性，但受到選擇的壓力呈現(xiàn)方向性。病毒各個(gè)組分的進(jìn)化呈現(xiàn)不同的速度和特征。第四十五張，P

17、PT共六十二頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月第四節(jié) 病毒基因產(chǎn)物間的相互作用 補(bǔ)償作用（complementation） 表型混合（phenotypic mixing） 基因型混合（Genotype mixing）第四十六張，PPT共六十二頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月一、補(bǔ)償作用（complementation） 是指在感染的細(xì)胞中，病毒蛋白質(zhì)之間由于相互作用的結(jié)果，拯救了一種或兩種病毒或增加了病毒的產(chǎn)量。第四十七張，PPT共六十二頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月Complementationts Nwt Mts Mwt NProgeny virus assembled using wt N and wt M p

18、roteinsGenomes in progeny are either ts M or ts N 和（或）第四十八張，PPT共六十二頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月二、表型混合（phenotype mixing） 兩種病毒混合感染后，一個(gè)病毒的基因組偶爾裝入另一病毒的衣殼內(nèi)，或裝入兩個(gè)病毒成分構(gòu)成的衣殼內(nèi)，發(fā)生表型混合。第四十九張，PPT共六十二頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月PHENOTYPIC MIXING第五十張，PPT共六十二頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月PHENOTYPIC MIXINGno changes in genomepossibly altered host rangepossibly resistant to antibody neutralization第五十一張，PPT共六十二頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月表型混合特點(diǎn)：兩株病毒混合感染時(shí)，裝配過(guò)程發(fā)生錯(cuò)誤形成主要表現(xiàn)為耐藥性，抗原性等改變，基因并未改變，改變的生物學(xué)性狀不能遺傳第五十二張，PPT共六十二頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月三、基因型混合（Genotype mixing） 指兩種病毒的核酸偶爾混合裝在同一病毒衣殼內(nèi)，或兩種病毒的核衣殼偶爾包在一個(gè)囊膜內(nèi)，但它們的