細(xì)胞分化與凋亡

1、關(guān)于細(xì)胞分化和凋亡第一張，PPT共五十九頁，創(chuàng)作于2022年6月第一節(jié) 細(xì)胞分化細(xì)胞后代在形態(tài)、結(jié)構(gòu)和功能上發(fā)生差異的過程。每個(gè)人的一生中都在進(jìn)行著細(xì)胞分化。細(xì)胞分裂的不對(duì)稱性和細(xì)胞間的相互作用是細(xì)胞分化的兩個(gè)基本機(jī)制。第二張，PPT共五十九頁，創(chuàng)作于2022年6月一 細(xì)胞分化的基本概念Cell differentiation：個(gè)體發(fā)育中，由一種相同的細(xì)胞類型經(jīng)細(xì)胞分裂后逐漸在形態(tài)、結(jié)構(gòu)和功能上形成穩(wěn)定性差異產(chǎn)生不同的細(xì)胞類群的過程。簡(jiǎn)言之：細(xì)胞后代在形態(tài)結(jié)構(gòu)和功能上發(fā)生差異的過程。細(xì)胞分化不僅發(fā)生在胚胎發(fā)育中，而是在一生都進(jìn)行著，以補(bǔ)充衰老和死亡的細(xì)胞 。第三張，PPT共五十九頁，創(chuàng)作于20

2、22年6月通過細(xì)胞分化，使具有相同遺傳組成的細(xì)胞，選擇性地表達(dá)不同的基因，產(chǎn)生不同的結(jié)構(gòu)蛋白、執(zhí)行不同的功能，共同參與構(gòu)成一個(gè)復(fù)雜的細(xì)胞社會(huì)個(gè)體，所以細(xì)胞分化的實(shí)質(zhì)是基因選擇性表達(dá)。 選擇性表達(dá)，又稱差異性表達(dá)：個(gè)體發(fā)育過程中，有的基因按一定時(shí)空順序轉(zhuǎn)錄生成不同mRNA，翻譯出不同蛋白質(zhì)，既決定細(xì)胞特殊性狀的基因按一定順序相繼活化的現(xiàn)象。第四張，PPT共五十九頁，創(chuàng)作于2022年6月分化細(xì)胞基因組中所表達(dá)的基因可分為兩類：持家基因(housekeeping gene)：維持細(xì)胞最低限度的功能不可缺少的基因，在各類細(xì)胞中任何時(shí)間持續(xù)表達(dá)，其表達(dá)不受時(shí)空限制。奢侈基因(luxury gene)：與

3、各分化細(xì)胞的特殊性狀有直接關(guān)系的基因，喪失該基因?qū)?xì)胞生存無影響，只在特定的分化細(xì)胞中表達(dá)，受時(shí)空的限制。第五張，PPT共五十九頁，創(chuàng)作于2022年6月細(xì)胞分化的機(jī)理及其復(fù)雜，概括而言細(xì)胞的分化命運(yùn)取決于兩個(gè)方面：一是細(xì)胞的內(nèi)部特性，二是細(xì)胞的外部環(huán)境，前者與細(xì)胞的不對(duì)稱分裂（asymmetric division）以及隨機(jī)狀態(tài)有關(guān)，尤其是不對(duì)稱分裂使細(xì)胞內(nèi)部得到不同的基因調(diào)控成分，表現(xiàn)出一種不同于其它細(xì)胞的核質(zhì)關(guān)系和應(yīng)答信號(hào)的能力；后者表現(xiàn)為細(xì)胞應(yīng)答不同的環(huán)境信號(hào)，啟動(dòng)特殊的基因表達(dá)，產(chǎn)生不同的細(xì)胞的行為，如分裂、生長(zhǎng)、遷移、粘附、凋亡等，這些行為在形態(tài)發(fā)生中具有極其重要的作用。二、細(xì)胞分化

4、的機(jī)理第六張，PPT共五十九頁，創(chuàng)作于2022年6月卵細(xì)胞具有極性，細(xì)胞核靠近北極。北極或動(dòng)物極：極體釋放的部位；南極或植物極：相對(duì)北極而言，母體物質(zhì)主要儲(chǔ)存在于植物極。（一）細(xì)胞分裂的不對(duì)稱性第七張，PPT共五十九頁，創(chuàng)作于2022年6月動(dòng)物卵細(xì)胞中貯存有大量mRNA，呈非均勻分布；用轉(zhuǎn)錄抑制劑放線菌素D處理海膽受精卵，胚胎發(fā)育仍能進(jìn)行至囊胚期用蛋白質(zhì)翻譯抑制劑嘌呤霉素處理受精卵，受精卵停止發(fā)育。卵裂后的細(xì)胞質(zhì)的特性決定了子細(xì)胞核的分化命運(yùn)。昆蟲以表面卵裂的方式形成胚層細(xì)胞的。遷入卵的后端極質(zhì)部的細(xì)胞發(fā)育為原始生殖細(xì)胞，用紫外線照射這一區(qū)域，破壞極質(zhì)，卵將發(fā)育為無生殖細(xì)胞的不育個(gè)體。 第八張

5、，PPT共五十九頁，創(chuàng)作于2022年6月1、胚胎誘導(dǎo)(embryonic induction) ：胚胎發(fā)育過程中，一部分細(xì)胞影響相鄰細(xì)胞向一定方向分化的作用。誘導(dǎo)者(inductor) ：對(duì)其它細(xì)胞起誘導(dǎo)作用的細(xì)胞：脊索可誘導(dǎo)其頂部的外胚層發(fā)育成神經(jīng)板，神經(jīng)溝和神經(jīng)管；視胞可誘導(dǎo)其外面的外胚層形成晶體，而晶體又可誘導(dǎo)外胚層形成角膜。（二）細(xì)胞間的相互作用第九張，PPT共五十九頁，創(chuàng)作于2022年6月2、分化抑制：分化成熟的細(xì)胞可以產(chǎn)生抑素，抑制相鄰細(xì)胞發(fā)生同樣的分化。如含有成蛙心組織的培養(yǎng)液培養(yǎng)蛙胚，則蛙胚不能發(fā)育出正常的心臟。3、細(xì)胞數(shù)量效應(yīng)小鼠胚胎胰腺原基在體外進(jìn)行組織培養(yǎng)時(shí)，可發(fā)育成具有

6、功能的胰腺組織，但如果把胰原基切成8小塊分別培養(yǎng)，則都不能形成胰腺組織，如果再把分開的小塊合起來，又可形成胰腺組織。第十張，PPT共五十九頁，創(chuàng)作于2022年6月4、細(xì)胞外基質(zhì)的影響干細(xì)胞在IV型膠原和層粘連蛋白上分化為上皮細(xì)胞；在I型膠原和纖粘連蛋白上形成纖維細(xì)胞；在II型膠原及軟骨粘連蛋白上發(fā)育為軟骨細(xì)胞。5、激素的作用如昆蟲的保幼激素和脫皮激素。第十一張，PPT共五十九頁，創(chuàng)作于2022年6月1、染色體結(jié)構(gòu)的變化1）基因刪除：原生動(dòng)物、昆蟲、甲殼動(dòng)物。2）基因擴(kuò)增：果蠅多線染色體。3）基因重排：免疫球蛋白基因（106108種抗體）。4）DNA的甲基化與異染色質(zhì)化：胞嘧啶的甲基化使基因失活

7、。（三）細(xì)胞核與細(xì)胞分化第十二張，PPT共五十九頁，創(chuàng)作于2022年6月2、基因與細(xì)胞分化無論是母體mRNA的作用還是細(xì)胞間的相互作用，其結(jié)果是啟動(dòng)特定基因的表達(dá)。根據(jù)對(duì)果蠅、家蠶等實(shí)驗(yàn)動(dòng)物的研究表明：卵受精后，首先表達(dá)的是母體基因；母體基因的產(chǎn)物是轉(zhuǎn)錄因子，沿胚的前后軸形成一個(gè)濃度梯度，決定了胚的前后位置和頭尾區(qū)域；控制其它基因的表達(dá)：母體基因 間隙基因 成對(duì)基因體節(jié)極性基因同源異形基因（homeotic gene，Hox）第十三張，PPT共五十九頁，創(chuàng)作于2022年6月三 分化研究的模式生物果蠅我們可以比較清晰的看到受精卵發(fā)育為新個(gè)體，是受一系列基因調(diào)控的，這些基因在發(fā)育過程中，按照時(shí)間、

8、空間順序啟動(dòng)和關(guān)閉，互相協(xié)調(diào)，對(duì)胚胎細(xì)胞的生長(zhǎng)和分化進(jìn)行調(diào)節(jié)。細(xì)胞分化的實(shí)質(zhì)是在外界信號(hào)的作用下，胞內(nèi)核質(zhì)相互作用的結(jié)果。第十四張，PPT共五十九頁，創(chuàng)作于2022年6月Gene and Development第十五張，PPT共五十九頁，創(chuàng)作于2022年6月HOX mutantAntennaleg第十六張，PPT共五十九頁，創(chuàng)作于2022年6月Bithorax mutant第十七張，PPT共五十九頁，創(chuàng)作于2022年6月（一）全能性、多能性和單能性全能性：一個(gè)細(xì)胞可分化為機(jī)體的所有細(xì)胞，如受精卵、植物細(xì)胞。干細(xì)胞 多能干細(xì)胞 單能干細(xì)胞（祖細(xì)胞） 成熟動(dòng)物細(xì)胞不具備全能性。60年代的爪蟾和80

9、年代小鼠的核移殖，90年代末多利羊的誕生都證明了分化細(xì)胞具有完整的DNA。 四 細(xì)胞分化的潛能第十八張，PPT共五十九頁，創(chuàng)作于2022年6月第十九張，PPT共五十九頁，創(chuàng)作于2022年6月第二十張，PPT共五十九頁，創(chuàng)作于2022年6月在人的一生中，皮膚、小腸和血液等組織需要不斷地更新，這個(gè)任務(wù)是由干細(xì)胞完成的。干細(xì)胞是一類具有分裂和分化能力的細(xì)胞，多能干細(xì)胞可以分化出多種類型的細(xì)胞，但它不可能分化出足以構(gòu)成完整個(gè)體的所有細(xì)胞，所以多能干細(xì)胞的分化潛能稱為多能性（pluripotent）。單能干細(xì)胞來源于多能干細(xì)胞，具有向特定細(xì)胞系分化的能力，也稱為祖細(xì)胞（progenitor）。第二十一張

10、，PPT共五十九頁，創(chuàng)作于2022年6月第二十二張，PPT共五十九頁，創(chuàng)作于2022年6月（二）胚胎干細(xì)胞 根據(jù)個(gè)體發(fā)育過程中出現(xiàn)的先后次序不同，干細(xì)胞又可分為胚胎干細(xì)胞和成體干細(xì)胞。胚胎干細(xì)胞（embryonic stem cells，ESC）是指從胚胎內(nèi)細(xì)胞團(tuán)或原始生殖細(xì)胞篩選分離出的具有多能性或全能性的細(xì)胞，此外也可以通過體細(xì)胞核移植技術(shù)獲得。 第二十三張，PPT共五十九頁，創(chuàng)作于2022年6月ESC的用途主要有：克隆動(dòng)物，由體細(xì)胞作為核供體進(jìn)行克隆動(dòng)物生產(chǎn)，雖然易于取材，但克隆動(dòng)物個(gè)體中表現(xiàn)出嚴(yán)重的生理或免疫缺陷，而且多為致命性的；轉(zhuǎn)基因動(dòng)物，以ESC細(xì)胞作為載體，可大大加快轉(zhuǎn)基因動(dòng)物

11、生產(chǎn)的速度，提高成功率；組織工程，人工誘導(dǎo)ESC定向分化，培育出特定的組織和器官，用于醫(yī)學(xué)治療的目的。第二十四張，PPT共五十九頁，創(chuàng)作于2022年6月（四）再生指生物的器官損傷后，剩余的部分長(zhǎng)出與原來形態(tài)功能相同的結(jié)構(gòu)的現(xiàn)象，廣義來看再生是生命的普遍現(xiàn)象，從分子、細(xì)胞到組織器官都具有再生現(xiàn)象。1.生理性再生：即細(xì)胞更新，如人的紅細(xì)胞。2. 修復(fù)性再生：壁虎的尾、蠑螈的斷肢、螃蟹的肢。3. 無性繁殖第二十五張，PPT共五十九頁，創(chuàng)作于2022年6月第二節(jié) 細(xì)胞衰老衰老（aging，senescence，senility）又稱老化，通常指生物發(fā)育成熟后，在正常情況下隨著年齡的增加，機(jī)能減退，內(nèi)環(huán)

12、境穩(wěn)定性下降，結(jié)構(gòu)中心組分退行性變化，趨向死亡的不可逆的現(xiàn)象。衰老和死亡是生命的基本現(xiàn)象，衰老過程發(fā)生在生物界的整體水平、種群水平、個(gè)體水平、細(xì)胞水平以及分子水平等不同的層次。生命要不斷的更新，種族要不斷的繁衍。而這種過程就是在生與死的矛盾中進(jìn)行的。至少從細(xì)胞水平來看，死亡是不可避免的。第二十六張，PPT共五十九頁，創(chuàng)作于2022年6月更新組織：如上皮細(xì)胞、血細(xì)胞。構(gòu)成更新組織的細(xì)胞可分為類： 干細(xì)胞、 過渡細(xì)胞、 成熟細(xì)胞。穩(wěn)定組織：可補(bǔ)償性增生，如：肝、腎細(xì)胞。恒久組織：細(xì)胞不再分裂，如神經(jīng)、骨骼、心肌細(xì)胞。可耗盡組織：如人類的卵巢實(shí)質(zhì)細(xì)胞。一、人體細(xì)胞的動(dòng)態(tài)分類第二十七張，PPT共五十九

13、頁，創(chuàng)作于2022年6月Hayflick界限(Hayflick Limitation）概念：關(guān)于細(xì)胞增殖能力和壽命是有限的觀點(diǎn)。 細(xì)胞，至少是培養(yǎng)的二倍體細(xì)胞，不是不死的，而是有一定的 壽命；它們的增殖能力不是無限的，而是有一定的界限，這就 是 Hayflick界限 癌細(xì)胞或培養(yǎng)的細(xì)胞系是不正常細(xì)胞，其染色體數(shù)目或形態(tài) 已經(jīng)不同于原先的細(xì)胞 細(xì)胞的增殖能力與供體年齡有關(guān) 物種壽命與培養(yǎng)細(xì)胞壽命之間存在著一定的關(guān)系二倍體細(xì)胞的凋亡是由細(xì)胞本身決定的 決定細(xì)胞凋亡的因素在細(xì)胞內(nèi)部，而不是外部的環(huán)境 是細(xì)胞核而不是細(xì)胞質(zhì)決定了細(xì)胞凋亡第二十八張，PPT共五十九頁，創(chuàng)作于2022年6月細(xì)胞來源人胚肺成

14、纖維細(xì)胞中年人成纖維細(xì)胞老年人成纖維細(xì)胞可增殖代數(shù) 40-60 20 2-4不同年齡來源的人成纖維細(xì)胞的增殖代數(shù)第二十九張，PPT共五十九頁，創(chuàng)作于2022年6月細(xì)胞最高分裂次數(shù)龜 90125人 4060 雞 1535小鼠 1428第三十張，PPT共五十九頁，創(chuàng)作于2022年6月二、細(xì)胞衰老的特征 （一）形態(tài)變化衰老細(xì)胞的形態(tài)變化主要表現(xiàn)在細(xì)胞皺縮，膜通透性、脆性增加，核膜內(nèi)折，細(xì)胞器數(shù)量特別是線粒體數(shù)量減少，胞內(nèi)出現(xiàn)脂褐素等異常物質(zhì)沉積，最終出現(xiàn)細(xì)胞凋亡或壞死?？傮w來說老化細(xì)胞的各種結(jié)構(gòu)呈退行性變化第三十一張，PPT共五十九頁，創(chuàng)作于2022年6月第三十二張，PPT共五十九頁，創(chuàng)作于2022

15、年6月（二）分子水平的變化 衰老細(xì)胞會(huì)出現(xiàn)脂類、蛋白質(zhì)和DNA等細(xì)胞成分損傷，細(xì)胞代謝能力降低，主要表現(xiàn)在以下方面：1.DNA：復(fù)制與轉(zhuǎn)錄受阻，端粒DNA、mtDNA缺失。DNA氧化、斷裂、缺失和交聯(lián)，甲基化程度降低。2. RNA：含量降低。3.蛋白質(zhì)：含成下降，發(fā)生修飾、交聯(lián)。4.酶分子：活性中心被氧化，金屬離子丟失，酶分子的二級(jí)結(jié)構(gòu)，溶解度，等電點(diǎn)發(fā)生改變，酶失活。5.脂類：不飽和脂肪酸被氧化。第三十三張，PPT共五十九頁，創(chuàng)作于2022年6月三、細(xì)胞衰老的機(jī)理關(guān)于衰老的機(jī)理具有許多不同的學(xué)說，概括起來主要有差錯(cuò)學(xué)派（Error theories）和遺傳學(xué)派（Genetic /Progra

16、mmed theories）兩大類，前者強(qiáng)調(diào)衰老是由于細(xì)胞中的各種錯(cuò)誤積累引起的，后者強(qiáng)調(diào)衰老是遺傳決定的自然演進(jìn)過程。其實(shí)，現(xiàn)在看來兩者是相互統(tǒng)一的。第三十四張，PPT共五十九頁，創(chuàng)作于2022年6月（一）差錯(cuò)學(xué)派 1代謝廢物積累2大分子交聯(lián)（cross linking） 3自由基學(xué)說（free radical theories）4線粒體DNA突變5體細(xì)胞突變與DNA修復(fù)6重復(fù)基因失活第三十五張，PPT共五十九頁，創(chuàng)作于2022年6月1、細(xì)胞有限分裂學(xué)說“Hayflick”極限，即細(xì)胞最大分裂次數(shù)。L.Hayflick (1961)報(bào)道，人的成纖維細(xì)胞在體外培養(yǎng)時(shí)增殖次數(shù)是有限的（6070代

17、）。細(xì)胞增殖次數(shù)與端粒DNA長(zhǎng)度有關(guān)。2、重復(fù)基因失活學(xué)說：如哺乳動(dòng)物rRNA基因數(shù)隨年齡而減少。（二）遺傳論學(xué)派第三十六張，PPT共五十九頁，創(chuàng)作于2022年6月3、衰老基因?qū)W說子女的壽命與雙親的壽命有關(guān)；各種動(dòng)物都有相當(dāng)恒定的平均壽命和最高壽命；成人早衰癥：平均39歲時(shí)出現(xiàn)衰老，47歲生命結(jié)束；嬰幼兒早衰癥：1歲時(shí)出現(xiàn)明顯的衰老，1218歲生命結(jié)束，早衰癥患者體內(nèi)解旋酶發(fā)生突變 。Caenrhabditis elegans的平均壽命僅3.5天，該蟲age-1 單基因突變，可提高平均壽命65%，提高最大壽命110%。第三十七張，PPT共五十九頁，創(chuàng)作于2022年6月Werners syndr

18、ome 第三十八張，PPT共五十九頁，創(chuàng)作于2022年6月Hutchinson-Gilford syndrome 第三十九張，PPT共五十九頁，創(chuàng)作于2022年6月第三節(jié) 細(xì)胞凋亡死亡是生命的普遍現(xiàn)象，但細(xì)胞死亡并非與機(jī)體死亡同步。正常的組織中也發(fā)生細(xì)胞死亡，它是維持組織機(jī)能和形態(tài)所必需的。 第四十張，PPT共五十九頁，創(chuàng)作于2022年6月細(xì)胞的死亡方式壞死凋亡正常細(xì)胞第四十一張，PPT共五十九頁，創(chuàng)作于2022年6月細(xì)胞凋亡名稱的由來英國Aberdeen大學(xué)病理系 Kerr教授1972年我和Wyllie在研究中觀察到一種不同于壞死的細(xì)胞死亡方式，聯(lián)想到秋日落葉，我們 就把它稱作Apoptos

19、is第四十二張，PPT共五十九頁，創(chuàng)作于2022年6月細(xì)胞凋亡的概念凋亡(apoptosis)：由內(nèi)外源因素觸發(fā)細(xì)胞 內(nèi)預(yù)存的死亡程序而導(dǎo)致的細(xì)胞死亡過程。第四十三張，PPT共五十九頁，創(chuàng)作于2022年6月一、細(xì)胞凋亡的概念及生物學(xué)意義 概念：是由一系列基因控制并受復(fù)雜信號(hào)調(diào)節(jié)的細(xì)胞自然 死亡的現(xiàn)象。 生物學(xué)意義：細(xì)胞凋亡對(duì)于多細(xì)胞生物個(gè)體發(fā)育的正常進(jìn) 行，自穩(wěn)平衡的保持以及抵御外界各種因素的干擾方面都 起著非常關(guān)鍵的作用。第四十四張，PPT共五十九頁，創(chuàng)作于2022年6月第四十五張，PPT共五十九頁，創(chuàng)作于2022年6月二、細(xì)胞凋亡的特征 細(xì)胞凋亡的形態(tài)學(xué)特征 細(xì)胞凋亡的生化特征第四十六張，

20、PPT共五十九頁，創(chuàng)作于2022年6月胸腺細(xì)胞正常凋亡第四十七張，PPT共五十九頁，創(chuàng)作于2022年6月胸腺細(xì)胞正常凋亡第四十八張，PPT共五十九頁，創(chuàng)作于2022年6月（一）、細(xì)胞壞死是細(xì)胞受到急性強(qiáng)力傷害時(shí)立即出現(xiàn)的反應(yīng)。早期表現(xiàn)為細(xì)胞膜破壞，線粒體腫脹。繼而溶酶體破裂,細(xì)胞內(nèi)容物流出, 引起炎癥。1、細(xì)胞死亡的方式第四十九張，PPT共五十九頁，創(chuàng)作于2022年6月（二）、細(xì)胞凋亡cell apoptosisKerr（ 1972）最先提出，與細(xì)胞壞死的區(qū)別是：細(xì)胞通過出芽的方式形成許多凋亡小體；凋亡小體內(nèi)有結(jié)構(gòu)完整的細(xì)胞器；不引起炎癥；線粒體無變化，溶酶體活性不增加；內(nèi)切酶活化，DNA有控

21、降解，凝膠電泳圖譜呈梯狀；凋亡通常是生理性變化，而細(xì)胞壞死是病理性變化。 第五十張，PPT共五十九頁，創(chuàng)作于2022年6月區(qū)別點(diǎn)細(xì)胞凋亡細(xì)胞壞死起因生理或病理性病理性變化或劇烈損傷范圍單個(gè)散在細(xì)胞大片組織或成群細(xì)胞細(xì)胞膜保持完整，一直到形成凋亡小體破損染色質(zhì)凝聚在核膜下呈半月狀呈絮狀細(xì)胞器無明顯變化腫脹、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)崩解細(xì)胞體積固縮變小腫脹變大凋亡小體有，被鄰近細(xì)胞或巨噬細(xì)胞吞噬無，細(xì)胞自溶，殘余碎片被巨噬細(xì)胞吞噬基因組DNA有控降解，電泳圖譜呈梯狀隨機(jī)降解，電泳圖譜呈涂抹狀蛋白質(zhì)合成有無調(diào)節(jié)過程受基因調(diào)控被動(dòng)進(jìn)行炎癥反應(yīng)無，不釋放細(xì)胞內(nèi)容物有，釋放內(nèi)容物。第五十一張，PPT共五十九頁，創(chuàng)作于2022年6月細(xì)胞程序性死亡（programmed cell death，PCD）由于外來因素觸發(fā)了細(xì)胞內(nèi)原已存在的死亡機(jī)制，即由基因控制的細(xì)胞自主的有序性的死亡機(jī)制，最終導(dǎo)致細(xì)胞自身的毀滅，而這些外來因素可以是生理性或非生理性的。PCD和細(xì)胞凋亡的區(qū)別在以下方面：PCD是功能性概念，凋亡是形態(tài)學(xué)概念。PCD的最終結(jié)果是細(xì)胞凋亡，但細(xì)胞凋亡并非都是程序化的