ESBLS全面介紹-概念、傳播、危險因素與治療(已)

1、Extended Spectrum Beta-Lactamase匯報人：XXXESBLSCONTENT01. 概念及分類02.傳播途徑03.流行病學04.危險因素05.治療與防控概念及分類01概念與分類ExtendedSpectrumBeta-Lactamases是在抗生素用藥壓力下出現(xiàn)的能介導細菌產(chǎn)生水解青霉素和頭孢菌素等類抗生素的一類酶的統(tǒng)稱。其水解對象可分為青霉素酶、頭孢菌素酶、廣譜酶和超廣譜酶四種。一般存在于肺炎克雷伯桿菌和大腸桿菌等腸桿菌科細菌中，也在其他細菌中存在。概念與分類能夠破壞三代頭孢菌素和氨曲南的內(nèi)酰胺酶由破壞氨芐西林和一代頭孢菌素的簡單的內(nèi)酰胺酶突變而來(在TEM-1、T

2、EM-2 和 SHV-1基本結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)上有14個氨基酸突變而致)質(zhì)粒介導的概念與分類各種-內(nèi)酰胺類抗生素的作用機制是均能抑制細菌細胞壁黏肽合成酶的活性，從而阻礙細菌細胞壁的合成，使細菌細胞壁缺損，外環(huán)境水分滲入菌體膨脹裂解而死，若還具有觸發(fā)細菌自溶酶活性的作用，則可殺滅細菌。由于哺乳動物細菌無細胞壁，不受-內(nèi)酰胺類抗生素的影響，故對人體的毒性小。內(nèi)酰胺藥物的抗菌作用機制概念與分類PBPs細菌細胞壁黏肽合成酶就是位于細菌細胞膜上的特殊蛋白，稱青霉素結(jié)合蛋白（penicillin binding proteins,PBPs），此乃-內(nèi)酰胺類抗生素的作用靶點，之所以把這些蛋白質(zhì)稱之為PBPs，是因為這

3、些蛋白都能被青霉素對活性-位點絲氨酸進行共價修飾。內(nèi)酰胺藥物的抗菌作用機制概念與分類內(nèi)酰胺藥物的抗菌作用機制概念與分類1、內(nèi)酰胺酶引發(fā)的耐藥性（主要原因）-內(nèi)酰胺酶來源于細菌細胞壁合成酶(即前面說的PBPs)，是由于細菌合成PBPs的過程中的基因的變異而造成的。-內(nèi)酰胺類藥物在這類酶的作用下，使-內(nèi)酰胺環(huán)水解開還，而-內(nèi)酰胺環(huán)是與PBPs結(jié)合的 活性功能部位，因此-內(nèi)酰胺環(huán)的破壞使其失去了干擾細菌細胞壁合成的功能。細菌對內(nèi)酰胺類抗生素產(chǎn)生耐藥性概念與分類細菌對內(nèi)酰胺類抗生素產(chǎn)生耐藥性概念與分類-內(nèi)酰胺酶抑制劑則可克服這些由于內(nèi)酰胺酶而引發(fā)的耐藥性?？死S酸是第一代被應用于臨床的內(nèi)酰胺酶抑制劑。

4、其作用機理是克拉維酸對內(nèi)酰胺酶的活性位點有高親和力。細菌對內(nèi)酰胺類抗生素產(chǎn)生耐藥性概念與分類細菌內(nèi)酰胺酶分類分子類型Bush分類優(yōu)先底物被抑制代表酶克拉維酸EDTAA2a青霉素+-G+菌產(chǎn)生的青霉素酶A2b青霉素頭孢菌素+-TEM-1，TEM-2，SHV-1A2c青霉素羧芐西林+-PSE-1，PSE-3，PSE-4A2e頭孢菌素+-普通變形菌產(chǎn)生的誘導頭孢菌素酶A2f青霉素頭孢菌素，碳青霉烯類+-陰溝腸桿菌的NMC-1和IMI-1，粘質(zhì)沙雷菌的Sme-1A2be青霉素，窄譜和超廣譜頭孢菌素，單酰胺類+-TEM-329，TEM-42，TEM-43，TEM-46，TEM-52，SHV-29，PER

5、-1，CTX-M-1，產(chǎn)酸克雷伯菌K1A2br青霉素-TEM-3041，TEN-44，TEM-45，TRC-1B3a大部分-內(nèi)酰胺類，包括碳青霉烯類-+嗜麥芽假單胞菌的L1，脆弱擬桿菌的CcrA，粘質(zhì)沙雷氏菌的IMP-1B3b碳青霉烯類-+嗜水氣單胞菌的CphA，芳香黃桿菌的PCM-1C1頭孢菌素-G-菌產(chǎn)生的ampC酶，MIR-1，MOX-1，CMY-1，BIL-1，LAT-1D2d青霉素，氯唑青霉素-OXA-121，PSE-2ND4青霉素-?洋蔥假單胞菌的青霉素酶概念與分類腸桿菌科革蘭氏陰性菌的主要耐藥機理外膜通透性降低抗生素的滲透障礙 12%外排泵機制 8%細菌產(chǎn)生b-內(nèi)酰胺酶 80%細

6、菌有能量依賴性的主動外排泵抗菌藥物為底物（多重耐藥）概念與分類ESBLs ： TEM-3 to TEM-100; SHV-2 to SHV-36; CTX-M type ESBLsAmpC： type enzymes重要的內(nèi)酰胺酶（腸道革蘭氏陰性菌）概念與分類主要是CTX-M型，占60100，藥敏常顯示對頭孢他啶、頭孢吡肟敏感，對頭孢噻肟、頭孢曲松耐藥TEM和SHV型ESBL比較少中國的ESBLs：傳播方式02傳播方式ESBL的傳播模式圖E. coli & Klebsiella spp.克雷伯菌PlasmidtransferCBD大腸 or克雷伯菌傳播方式質(zhì)粒介導的：在細菌間廣泛傳播，導致多種

7、細菌對抗生素耐藥，臨床可選抗生素有限；很容易通過接合作用轉(zhuǎn)移到其他菌株，與多重耐藥有關(guān)；ESBLs的產(chǎn)生危害傳播方式主要由肺炎克雷伯菌、大腸桿菌和產(chǎn)酸克雷伯菌等腸桿菌科細菌產(chǎn)生如確診為ESBL，就應報告該菌株對所有的青霉素類，頭孢菌素類，氨曲南耐藥，即使是體外顯示藥物敏感，也應視為耐藥。ESBLs的產(chǎn)生危害傳播方式病人感染了ESBL組的死亡率（40%），明顯高于無ESBL組(18%）。統(tǒng)計學有明顯差異ESBLs的產(chǎn)生危害流行病學03流行病學CHINET surveillance, China, 2005-2011醫(yī)院分離菌產(chǎn)ESBLs比例高流行病學流行病學危險因素04危險因素對156例大腸埃希

8、菌或肺炎克雷伯菌所致菌血癥血液惡性腫瘤患者的數(shù)據(jù)分析，評估血液惡性腫瘤患者產(chǎn)ESBL腸桿菌感染的高危因素及預后醫(yī)院感染產(chǎn)ESBL腸桿菌感染高危因素參數(shù)ESBL感染(n=37)非-ESBL感染(n=119)P值近期使用抗菌藥物24 (64.9)50 (42.0)0.015 頭孢菌素21 (56.8)32 (26.9)0.001 青霉素8 (21.6)8 (6.7)0.025醫(yī)院獲得性感染33(89.2)77 (64.7)0.004中性粒細胞減少25 (67.6)85 (71.4)0.653近期接受手術(shù)治療2 (5.4)4 (3.4)0.572使用免疫抑制劑18 (48.6)69 (58.0)0.

9、318中心靜脈插管17 (45.9)66 (55.5)0.311入住ICU9 (24.3)6 (5.0)0.002重癥膿毒血癥15 (40.5)32 (26.9)0.114Ann Hematol. 2012 Jan;91(1):115-21.危險因素研究顯示：住院時間延長，入住ICU，插管，既往抗菌治療是產(chǎn)ESBL大腸埃希菌感染的高危因素醫(yī)院感染產(chǎn)ESBL腸桿菌感染高危因素J Microbiol Immunol Infect 2010;43(4):310316參數(shù)病例組(n=91)對照組(n=91)OR(95%CI)P值住院時間14天34 (37.4)9 (9.9)5.43 (2.4212.2

10、0) 0.001入住ICU13 (14.3)1 (1.1)1.92 (1.92117.27)0.001胃造口術(shù)/經(jīng)鼻胃管29 (31.9)10 (11.0)3.79 (1.728.36) 0.001尿路插管32 (35.2)6 (6.6)7.68 (3.0219.53) 0.001中心靜脈內(nèi)插管45 (49.5)14 (15.4)5.38 (2.6710.86) 0.001機械通氣15 (16.5)1 (1.1)17.76 (2.29137.59) 0.001既往抗菌治療58 (63.7)16 (17.6)14天入住ICU插管(包括胃造口術(shù)/經(jīng)鼻胃管、尿路插管、中心靜脈插管)機械通氣產(chǎn)ESBL

11、腸桿菌感染高危因素Ann Hematol. 2012 Jan;91(1):115-21. J Microbiol Immunol Infect 2010;43(4):310316危險因素一項研究證實：既往使用頭孢菌素尤其是三代頭孢治療的患者，產(chǎn)ESBL腸桿菌感染的風險增加產(chǎn)ESBL腸桿菌感染高危因素Bin Du,et al. Intensive Care Med .2002;28:17181723變量ESBL(+) n=23ESBL(-) n=62P值既往使用抗菌藥物19420.176既往使用內(nèi)酰胺類14260.120既往使用頭孢菌素13（56.52%）17（27.42%）0.013既往使用三

12、代頭孢菌素12（52.17%）13（20.97%）0.005既往使用其他抗菌藥物131.000危險因素三代頭孢菌素是目前最常用的抗菌藥物，因此也成為對耐藥菌株產(chǎn)生選擇性壓力的主要藥物本研究證實，頭孢菌素的過度使用導致產(chǎn)ESBL菌株出現(xiàn)；因此，為了減少細菌耐藥，應限制頭孢菌素的應用頭孢菌素對細菌的選擇性壓力是腸桿菌出現(xiàn)耐藥菌株的主要原因Bin Du,et al. Intensive Care Med .2002;28:17181723危險因素既往使用三代頭孢菌素治療是產(chǎn)ESBL腸桿菌感染的獨立危險因素Bin Du,et al. Intensive Care Med .2002;28:171817

13、23多變量回歸分析顯示，既往使用 三代頭孢菌素治療是導致患者產(chǎn)ESBL腸桿菌感染的獨立風險因素OR=4.146(95% CI:1.448-11.875,P=0.008)治療與防控05治療與控制ESBL治療原則陳民均，王輝，迎接b-超廣譜內(nèi)酰胺酶的挑戰(zhàn)中華內(nèi)科雜志，1999, 38(8): 511當懷疑產(chǎn)ESBL時，不管體外敏感與否，應避免使用除頭霉菌素，碳青霉烯類，b-內(nèi)酰胺酶抑制劑復合制劑以外的其他頭孢菌素四代頭孢菌素仍未能解決ESBL的問題，原則上，用它們治療產(chǎn)ESBL菌株是不安全的治療與控制ESBL治療原則倪語星，質(zhì)粒介導的b-超廣譜內(nèi)酰胺酶的耐藥性問題及檢測中華醫(yī)學檢驗雜志，1999,

14、 22(5): 316針對ESBL特性及耐藥特點，推薦使用：碳青酶烯類抗生素(亞胺培南/西司他丁)b-內(nèi)酰胺類/酶抑制劑(頭孢哌酮/舒巴坦)氨基糖苷類抗生素(阿米卡星)頭霉素類抗生素(頭孢西丁)治療與控制起始充分治療顯著降低患者病死率治療與控制起始充分治療的含義及時給予恰當?shù)乃幬铩⑹褂煤线m的劑量及時診斷（病原診斷和耐藥性判斷）識別產(chǎn)ESBLs腸桿菌科細菌的高危因素選擇的藥物必須是敏感的保證感染部位達到有效濃度治療與控制碳青霉烯與腸桿菌：幸運和不幸最后的防線幸運的是：大部分菌株仍保持對碳青霉烯很高的敏感性不幸的是：碳青霉烯耐藥緊隨碳青霉烯使用就像夜晚緊隨白天目前是夕陽西下?治療與控制4種革蘭陰性

15、菌碳青霉烯耐藥趨勢CHINET 2006-2010治療與控制2011年CHINET 15家醫(yī)院6012株銅綠假單胞菌耐藥率（%）治療與控制2011年15家醫(yī)院6723株不動桿菌屬(鮑曼不動88.6%)細菌的耐藥率（%）治療與控制2011年CHINET 15家醫(yī)院6981株克雷伯菌屬耐藥率（%）治療與控制選擇碳青霉烯經(jīng)驗性初始治療前考慮的問題對于產(chǎn)ESBLs菌株感染患者如何個體化治療？選擇碳合劑危重患者首選碳青霉烯青霉烯or酶抑制劑通過PK/PD原理合理使用酶抑制劑合劑提高療效頭孢哌酮/舒巴坦 3.0g q8h治療ESBLs菌株感染符合PK/PD結(jié)果治療與控制選擇碳青霉烯經(jīng)驗性初始治療前考慮的問題評估合并非發(fā)酵菌感染可能性考慮銅綠、鮑曼感染危險因素是否存在結(jié)合當?shù)丶毦退幈O(jiān)測數(shù)據(jù)頭孢哌酮/舒巴坦 3.0g q8h經(jīng)驗性初始治療可以更好覆蓋ESBLs、非發(fā)酵菌治療與控制選擇碳青霉烯經(jīng)驗性初始治療前考慮的問題評估合并非