醫(yī)學(xué)資料8章-鎮(zhèn)痛藥(藥學(xué))

1、第八章 鎮(zhèn)痛藥Analgesics2021/7/18 星期日鎮(zhèn)痛藥物 的特點(diǎn)作用于阿片受體，選擇性抑制痛覺中樞。由于本類多數(shù)藥物連續(xù)反復(fù)應(yīng)用，可產(chǎn)生耐藥性和成癮性，故又稱麻醉性（或成癮性）鎮(zhèn)痛藥（Narcotic analgesics）；鎮(zhèn)痛作用強(qiáng)，一般用于嚴(yán)重創(chuàng)傷或燒傷、手術(shù)中鎮(zhèn)痛及晚期癌癥患者的鎮(zhèn)痛等；副作用嚴(yán)重，反復(fù)應(yīng)用后易產(chǎn)生成癮性、耐受性以及呼吸抑制等。因此臨床應(yīng)用受管理和限制。2021/7/18 星期日鎮(zhèn)痛藥的分類植物中提取的生物堿（嗎啡）；半合成鎮(zhèn)痛藥（納諾酮）；全合成鎮(zhèn)痛藥（鹽酸哌替啶）；內(nèi)源性多肽類（腦啡肽）。2021/7/18 星期日第一節(jié)Morphine and deri

2、vatives嗎啡及其衍生物2021/7/18 星期日具有菲環(huán)結(jié)構(gòu)、五個(gè)環(huán)稠合而成的復(fù)雜立體結(jié)構(gòu)。ABCDE一、嗎啡2021/7/18 星期日環(huán)的編號(hào)*含有5個(gè)手性中心；C5、C6、C9、C13和C14；分別為5R、6S 、9R、13S和14R， 2021/7/18 星期日嗎啡立體結(jié)構(gòu) B/C環(huán)呈順式，C/E環(huán)呈反式，C/D環(huán)呈順式；環(huán)A、B、D處于同一平面，環(huán)E為椅式構(gòu)象，處于平面的前方，環(huán)C為半船式構(gòu)象，處于平面的后方。這樣的稠合方式使嗎啡環(huán)的立體構(gòu)象呈T型。2021/7/18 星期日在酸性條件下加熱時(shí)，可脫水并發(fā)生分子重排，生成阿撲嗎啡（Apomorphine），可興奮嘔吐中樞，起到催吐

3、的作用。阿撲嗎啡具有鄰二酚的結(jié)構(gòu)，易被氧化生成暗紫紅色的鄰醌化合物。脫水重排2021/7/18 星期日在光的催化下可被空氣中的O2氧化，生成毒性大的偽嗎啡（Pseudomorphine，又稱雙嗎啡Dimorphine）和N-氧化嗎啡。 氧 化2021/7/18 星期日嗎啡的臨床用途及不良反應(yīng) 鎮(zhèn)痛作用強(qiáng)，小劑量至中等劑量可減輕持續(xù)性鈍痛，中至大劑量可減輕創(chuàng)傷或內(nèi)臟引起的銳痛，同時(shí)還有鎮(zhèn)靜、鎮(zhèn)咳、止瀉作用等。不良反應(yīng)較嚴(yán)重，連續(xù)使用可成癮，產(chǎn)生耐受性和依賴性，一旦停藥可產(chǎn)生戒斷癥狀，因此臨床應(yīng)用受限制。2021/7/18 星期日3位酚OH被醚化、?；?，活性及成癮性均下降 6位醇OH被醚化、酯化、

4、氧化成酮或去除，活性及成癮性均增加 78雙鍵被還原，活性及成癮性均增加N上取代基的引入對(duì)活性有較大的影響，可從激動(dòng)劑轉(zhuǎn)為拮抗劑 二、嗎啡的衍生物2021/7/18 星期日可待因Codeine 可待因的鎮(zhèn)痛作用是嗎啡的1/61/12，成癮性小，可作為中樞性鎮(zhèn)咳藥。2021/7/18 星期日口服后約有10%的可待因經(jīng)O-脫甲基代謝而生成嗎啡，因此鎮(zhèn)咳藥復(fù)方制劑中可待因的含量一般控制在5%。2021/7/18 星期日海洛因 Heroin 由于海洛因的親脂性強(qiáng)，易透過血腦屏障到達(dá)中樞，其活性是嗎啡的兩倍，但成癮性更為嚴(yán)重，被列為禁用的毒品。2021/7/18 星期日用烯丙基、環(huán)丙甲基、環(huán)丁甲基等不飽和

5、基團(tuán)或小環(huán)的基團(tuán)取代后，由激動(dòng)劑轉(zhuǎn)成為拮抗劑，如嗎啡拮抗劑納洛酮（Naloxone）等。 17位N上取代基的改造 2021/7/18 星期日 納洛酮Naloxone為阿片受體的完全拮抗劑，小劑量即能迅速逆轉(zhuǎn)嗎啡類藥物的作用，是研究阿片受體的理想工具藥，臨床上還用于嗎啡類藥物中毒后的解救。2021/7/18 星期日Synthetic Analgesics第二節(jié) 合成鎮(zhèn)痛藥2021/7/18 星期日結(jié)構(gòu)類型嗎啡烴類（布托啡諾 ）苯嗎喃類（噴他佐辛）哌啶類（鹽酸哌替啶）氨基酮類（鹽酸美沙酮 ）其它類 （曲馬朵 ）2021/7/18 星期日布托啡諾Butophanol 既是受體拮抗劑，也是受體激動(dòng)劑，

6、具有激動(dòng)-拮抗作用，稱為拮抗性鎮(zhèn)痛藥，其鎮(zhèn)痛作用約強(qiáng)于嗎啡5倍，成癮性小。一、嗎啡烴（喃）類（Morphinane）2021/7/18 星期日 噴他佐辛Pentazocine 第一個(gè)人工合成的非成癮性阿片類鎮(zhèn)痛藥，屬于拮抗性鎮(zhèn)痛藥，成癮性很小。其鎮(zhèn)痛作用為嗎啡的1/6，臨床用于減輕中度至重度疼痛。二、苯嗎喃類（Benzomorphane）2021/7/18 星期日三、哌啶類（Piperidines）4-苯基哌啶類4-苯胺基哌啶類。2021/7/18 星期日（一）4-苯基哌啶類其鹽酸鹽稱度冷?。―olatine）。為典型的受體激動(dòng)劑，鎮(zhèn)痛作用約為嗎啡的1/10，作用維持時(shí)間較短。成癮性等不良反應(yīng)

7、較嗎啡輕，但也不宜長(zhǎng)期使用。主要用于創(chuàng)傷、手術(shù)后、癌癥晚期等引起的劇烈疼痛。 哌替啶Pethidine2021/7/18 星期日N-烴化C-烴化水解酯化成鹽氯代鹽酸哌替啶的合成2021/7/18 星期日（二）4-苯胺基哌啶類芬太尼Fentanyl 受體激動(dòng)劑，為強(qiáng)效鎮(zhèn)痛藥，約為哌替啶的500倍，嗎啡的80倍。臨床用其枸櫞酸鹽。2021/7/18 星期日芬太尼的特點(diǎn)作用持續(xù)時(shí)間短（t1/2為240分鐘），成癮性較小。適用于各種劇痛如外科手術(shù)前后的鎮(zhèn)痛和腫瘤后期的鎮(zhèn)痛等。與麻醉藥合用作為輔助麻醉用藥。 2021/7/18 星期日 鹽酸美沙酮Methadone hydrochloride 左旋體鎮(zhèn)痛

8、作用強(qiáng)，右旋體作用極弱，供藥用的為其外消旋體。四、氨基酮類 Phenylpropylamines2021/7/18 星期日為受體激動(dòng)劑，其鎮(zhèn)痛作用與嗎啡相當(dāng)，可口服且作用時(shí)間長(zhǎng)，臨床可用于創(chuàng)傷、癌癥劇痛及外科手術(shù)后止痛。由于其耐受性、成癮性發(fā)生較慢，戒斷癥狀輕，可用做嗎啡、海洛因成癮的戒毒藥。 鹽酸美沙酮的特點(diǎn)2021/7/18 星期日 曲馬朵Tramadol阿片受體激動(dòng)劑。為強(qiáng)效鎮(zhèn)痛藥，作用迅速。短時(shí)間應(yīng)用時(shí)無呼吸抑制副作用，幾無成癮性，可替代嗎啡和哌替啶用于中重度、急慢性疼痛的止痛 。五、其它類型2021/7/18 星期日2021/7/18 星期日分子中具有一個(gè)平坦的芳環(huán)結(jié)構(gòu)，與受體中的平坦部位通過范德華力相互作用。有一個(gè)堿性中心，并在生理pH條件下大部分電離為陽離子，與受體表面的陰離子以靜電引力相結(jié)合。堿性中心和平坦的芳環(huán)處在同一平面上，而烴基部分（乙胺鏈部分）凸出于平面的前方，正好和受體的凹槽相適應(yīng)。2021/7/18 星期日三點(diǎn)結(jié)合模型一個(gè)負(fù)離子部位；一個(gè)適合芳環(huán)的平坦區(qū)；一個(gè)與烴基鏈相適應(yīng)的凹槽部位。2021/7/18 星期日思考題解熱鎮(zhèn)痛藥和麻醉性鎮(zhèn)痛藥的鎮(zhèn)痛作用有什么不同？試寫出嗎啡的化學(xué)結(jié)構(gòu)，并描述其立體構(gòu)型。嗎啡有哪些化學(xué)性質(zhì)？