中國(guó)制藥企業(yè)GMP現(xiàn)狀

1、中國(guó)制藥企業(yè)GMP現(xiàn)狀自藥品生產(chǎn)管理規(guī)范(98版)推出后，經(jīng)過(guò)10多年的施行，我國(guó)相當(dāng)多的制藥企業(yè)在執(zhí)行過(guò)程中由于受到技術(shù)條件、人員和資金等因素的限制，存在執(zhí)行不到位的情況，特別是無(wú)菌制劑生產(chǎn)企業(yè)普遍存在嚴(yán)重不符合GMP(98)的現(xiàn)象，主要問(wèn)題如下：嚴(yán)重存在注冊(cè)法規(guī)不符合情況。多個(gè)品種改變?cè)凶?cè)工藝，供應(yīng)商、工藝、處方量進(jìn)行變更，未取得國(guó)家注冊(cè)批準(zhǔn)，就進(jìn)行生產(chǎn)。部分原料藥沒(méi)有依照法定標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行全檢，部分內(nèi)控質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)低于國(guó)家法定標(biāo)準(zhǔn)。對(duì)委托生產(chǎn)和被委托生產(chǎn)沒(méi)有依照有關(guān)委托生產(chǎn)管理要求進(jìn)行生產(chǎn)質(zhì)量控制。如對(duì)委托生產(chǎn)的產(chǎn)品沒(méi)有進(jìn)行委托生產(chǎn)質(zhì)量審計(jì)、產(chǎn)品穩(wěn)定性考察、產(chǎn)品質(zhì)量回顧等管理，對(duì)接受委托生產(chǎn)沒(méi)

2、有在生產(chǎn)產(chǎn)品包裝設(shè)計(jì)上標(biāo)注生產(chǎn)地信息。求。現(xiàn)有生產(chǎn)和實(shí)驗(yàn)室設(shè)施的工藝布局、潔凈等級(jí)、生產(chǎn)設(shè)備不能滿足無(wú)菌產(chǎn)品現(xiàn)行法規(guī)要求。置。無(wú)菌生產(chǎn)車間無(wú)菌灌裝區(qū)域的工藝布局和潔凈等級(jí)不符合現(xiàn)行GMP規(guī)范要求。無(wú)菌生產(chǎn)車間無(wú)菌灌裝區(qū)域的灌裝至扎蓋傳送、扎蓋至貼簽之間傳送沒(méi)有設(shè)置緩沖裝置。能。無(wú)菌生產(chǎn)車間無(wú)菌生產(chǎn)區(qū)域與不同潔凈區(qū)、一般區(qū)直接的傳遞窗均不帶有凈化自凈功能。無(wú)菌生產(chǎn)車間多處的藥物和凈包裝材料操作和儲(chǔ)存暴露區(qū)域沒(méi)有層流保護(hù)，目前生產(chǎn)狀態(tài)下，層流的流速、氣流流向不能滿足潔凈等級(jí)要求。無(wú)菌原料藥生產(chǎn)車間物料稱量、混合、包裝等藥物暴露操作區(qū)域?qū)恿鞅Ｗo(hù)面積不夠，存在較大的污染可能。QC實(shí)驗(yàn)室微生物檢驗(yàn)區(qū)域緩

3、沖間沒(méi)有潔凈空氣送風(fēng)裝置，回風(fēng)方式不夠合理。注射水系統(tǒng)多處存在盲管的情況，沒(méi)有對(duì)回水水溫進(jìn)行監(jiān)測(cè)?？照{(diào)系統(tǒng)沒(méi)有防新風(fēng)倒灌措施和裝置。無(wú)菌生產(chǎn)控制要求到不到目前GMP要求無(wú)菌生產(chǎn)灌裝間、原料混合機(jī)容器沒(méi)有除熱源措施。現(xiàn)有更衣程序、潔凈工作服存在污染的風(fēng)險(xiǎn)，不符合無(wú)菌生產(chǎn)要求。進(jìn)入無(wú)菌灌裝區(qū)域的物料、工具、消毒液、清潔工具沒(méi)有有效的進(jìn)行除菌和滅菌處理。生產(chǎn)區(qū)域現(xiàn)有消毒、殺菌措施不能滿足無(wú)菌產(chǎn)品生產(chǎn)區(qū)域需要，對(duì)潔凈生產(chǎn)環(huán)境，沒(méi)有動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)的要求，消毒劑消毒效力、消毒效果沒(méi)有進(jìn)行相關(guān)驗(yàn)證。對(duì)灌裝生產(chǎn)區(qū)域沒(méi)有建立動(dòng)態(tài)環(huán)境控制要求，沒(méi)有對(duì)灌裝部位連續(xù)監(jiān)測(cè)塵埃粒子、塵降菌監(jiān)測(cè)，不能提供潔凈生產(chǎn)區(qū)域全年監(jiān)測(cè)區(qū)域

4、趨勢(shì)分析信息。無(wú)菌灌裝區(qū)域的高效完整性測(cè)試沒(méi)有使用DOP方法，不能提供有效的過(guò)濾器完整性驗(yàn)證測(cè)試數(shù)據(jù)。無(wú)菌灌裝工藝驗(yàn)證，不能有效提供各個(gè)灌裝規(guī)格、生產(chǎn)批量條件下無(wú)菌生產(chǎn)最大灌裝時(shí)間、生產(chǎn)人員數(shù)量的依據(jù)。現(xiàn)行文件系統(tǒng)不能滿足現(xiàn)行GMP要求，目前的文件系統(tǒng)在首次認(rèn)證后沒(méi)有再進(jìn)行完善,公司現(xiàn)行程序文件大多數(shù)文件內(nèi)容較為泛泛，程序內(nèi)容過(guò)于簡(jiǎn)單，對(duì)關(guān)鍵的控制環(huán)節(jié)缺乏明確的定義和說(shuō)明，未結(jié)合企業(yè)生產(chǎn)制品的特點(diǎn)，可操作性不強(qiáng)，存在程序文件與程序文件、程序文件與記錄文件不一致的現(xiàn)象。相關(guān)GMP認(rèn)證檢查記錄尚未建立或不完善。相當(dāng)多的崗位記錄文件設(shè)計(jì)過(guò)于簡(jiǎn)單，關(guān)鍵的生產(chǎn)、質(zhì)量信息沒(méi)有記載，普遍存在程序與記錄文件結(jié)

5、果不一致、記錄可追溯性差，填寫的內(nèi)容不夠詳盡的情況。GMP記錄存在歸檔不及時(shí)，記錄的系統(tǒng)性、追溯性較差，不能提供有效的GMP檢查的GMP記錄。如產(chǎn)品穩(wěn)定性試驗(yàn)計(jì)劃、報(bào)告均未建立。目前現(xiàn)有生產(chǎn)系統(tǒng)人員缺乏有效的培訓(xùn)，部分崗位人員缺乏必要的GMP意識(shí)、技能和知識(shí)。缺乏風(fēng)險(xiǎn)意識(shí)，對(duì)無(wú)菌生產(chǎn)法規(guī)基本要求，缺乏必要的基本常識(shí)。缺乏對(duì)GMP要求深刻理解，不能準(zhǔn)確理解GMP要求，在編制SOP、制訂糾正措施出現(xiàn)理解上的偏差。上述GMP執(zhí)行過(guò)程出現(xiàn)的問(wèn)題，是多種原因所致，其主要原因是：1）在市場(chǎng)經(jīng)濟(jì)環(huán)境背景下，經(jīng)濟(jì)利益第一，企業(yè)社會(huì)責(zé)任感不夠，企業(yè)執(zhí)行認(rèn)真程度不夠，抱著對(duì)付、走著看的心態(tài)執(zhí)行GMP；2）國(guó)內(nèi)制藥

6、工業(yè)及其配套產(chǎn)業(yè)水平不夠高，制藥配套的公用系統(tǒng)、工藝設(shè)備、檢測(cè)設(shè)備、環(huán)境控制裝置和監(jiān)測(cè)手段不能滿足制藥生產(chǎn)需要，需要進(jìn)口國(guó)外相關(guān)設(shè)備。3）GMP條款規(guī)定不具體，造成條款理解上的差異，98版GMP是一個(gè)法規(guī)的文件，不能編寫成一個(gè)指南性的文件，在加上國(guó)內(nèi)對(duì)GMP實(shí)施沒(méi)有行業(yè)協(xié)會(huì)的技術(shù)指導(dǎo)原則，導(dǎo)致國(guó)內(nèi)制藥企業(yè)在98年大規(guī)模實(shí)施GMP時(shí)，沒(méi)有技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)可循，導(dǎo)致廠房設(shè)計(jì)、設(shè)備設(shè)計(jì)、污染和交叉污染控制的手段都存在先天不足。4）目前國(guó)內(nèi)相關(guān)學(xué)術(shù)單位沒(méi)有建立完善的GMP理論研究體系，缺乏對(duì)GMP系統(tǒng)的研究，大學(xué)沒(méi)有相關(guān)的教育課程，導(dǎo)致企業(yè)缺乏必要的技術(shù)人員，加之制藥企業(yè)待遇普遍不高，對(duì)優(yōu)秀人才吸引力不夠，人

7、員流動(dòng)率高。5）目前藥品銷售市場(chǎng)較為混亂，藥品價(jià)格惡意競(jìng)價(jià)，導(dǎo)致生產(chǎn)成本接近或造出生產(chǎn)成本，致使企業(yè)在廠房設(shè)施、設(shè)備、生產(chǎn)過(guò)程控制、人員招聘等方面沒(méi)有能力進(jìn)行投入，使企業(yè)沒(méi)有持續(xù)發(fā)展的經(jīng)濟(jì)發(fā)展能力。2、企業(yè)對(duì)藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（專家修訂稿）幾點(diǎn)擔(dān)憂1）目前國(guó)內(nèi)制藥企業(yè)參差不起，認(rèn)證標(biāo)準(zhǔn)不夠統(tǒng)一，優(yōu)秀企業(yè)在GMP投入過(guò)大，導(dǎo)致產(chǎn)品價(jià)格沒(méi)有競(jìng)爭(zhēng)力，如果認(rèn)真執(zhí)行企業(yè)如果在貫徹新版GMP投入巨大的資金和人員，沒(méi)有合理的回報(bào)，對(duì)認(rèn)真實(shí)施的企業(yè)不夠公平。2）目前注冊(cè)管理與GMP認(rèn)證脫節(jié)，制藥普遍存在注冊(cè)工藝、注冊(cè)標(biāo)準(zhǔn)與實(shí)際生產(chǎn)不相符,但相關(guān)工藝變更手續(xù)過(guò)于繁瑣，數(shù)年前的申請(qǐng)遲遲沒(méi)有得到回復(fù)，合理的工藝變

8、更不能變更批準(zhǔn)，使企業(yè)難以做到誠(chéng)信生產(chǎn)。3）新版GMP對(duì)工藝控制進(jìn)行嚴(yán)格管理，目前制藥企業(yè)的真正風(fēng)險(xiǎn)是藥品研發(fā)遺留的問(wèn)題,而不是潔凈等級(jí)的提高。目前的企業(yè)研發(fā)力量薄弱，工藝研究歷史欠賬過(guò)多，而制訂工藝規(guī)程、實(shí)施工藝驗(yàn)證、生產(chǎn)過(guò)程控制都需要系統(tǒng)的工藝研究資料，目前在短時(shí)間難以完善，需要一個(gè)持續(xù)的改進(jìn)過(guò)程。4）本次GMP修訂，最大的變化要求是無(wú)菌制劑生產(chǎn)管理的要求，潔凈等級(jí)的變化主要是控制結(jié)果標(biāo)準(zhǔn)的明確，目前企業(yè)的潔凈室設(shè)計(jì)都不能達(dá)到動(dòng)態(tài)控制的要求，需要較多的工程改造實(shí)施。如果按照新版GMP實(shí)施，將造成企業(yè)實(shí)施中最大的困難是工藝設(shè)備控制污染和交叉污染的手段的實(shí)現(xiàn)，需要企業(yè)設(shè)置必要的清洗區(qū)域、清洗專

9、用設(shè)備，工藝設(shè)備實(shí)現(xiàn)CIP和SIP，這將導(dǎo)致企業(yè)需要更新工藝設(shè)備，增設(shè)公用系統(tǒng)管路，擴(kuò)大公用系統(tǒng)的能力，相當(dāng)多的設(shè)備，還購(gòu)買不到國(guó)產(chǎn)設(shè)備，只能購(gòu)置昂貴的進(jìn)口設(shè)備，這部分的資金投入遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于潔凈設(shè)施改造的費(fèi)用。5）本次GMP修訂，對(duì)軟件的要求大大加強(qiáng)，此部分的實(shí)施需要高素質(zhì)的人員才能符合要求,但目前大學(xué)培訓(xùn)課程、社會(huì)提高的GMP培訓(xùn)都無(wú)法滿足新版實(shí)施GMP的需求。另外對(duì)新版GMP實(shí)施還需要有一定時(shí)間的理解和文件的轉(zhuǎn)行，否則將使新版GMP實(shí)施流于形式。GMP認(rèn)證標(biāo)準(zhǔn)執(zhí)行的力度和尺度問(wèn)題。任何一個(gè)法律法規(guī)能否起到良好收效，最關(guān)鍵是執(zhí)行力的問(wèn)題。不管是98版GMP也好還是新版GMP也好，標(biāo)準(zhǔn)執(zhí)行的力度和尺度是否統(tǒng)一,直接影響GMP規(guī)范實(shí)施的效果和企業(yè)的積極性。目前我國(guó)實(shí)行的是國(guó)家和省級(jí)二級(jí)認(rèn)證體系，兩級(jí)認(rèn)證體系由于各方面原因，GMP檢查標(biāo)準(zhǔn)掌握尺度在不同地區(qū)