ANCA相關(guān)性血管炎的誘導(dǎo)緩解及維持治療進(jìn)展課件

1、ANCA相關(guān)性血管炎的誘導(dǎo)緩解及維持治療第1頁(yè)，共47頁(yè)。系統(tǒng)性血管炎命名分類(lèi)（Chapel Hill，1994）大血管巨細(xì)胞（顳）動(dòng)脈炎Takayasu動(dòng)脈炎中血管結(jié)節(jié)性多動(dòng)脈炎（經(jīng)典型結(jié)節(jié)性多動(dòng)脈炎）Kawasaki 病小血管韋格納肉芽腫病（Wegeners granulomatosis, WG）變應(yīng)性肉芽腫性血管炎（Churg-Strauss syndrome, CSS）顯微鏡下型多血管炎（Microscopic polyangiitis, MPA）過(guò)敏性紫癜原發(fā)性冷球蛋白血癥性血管炎皮膚白細(xì)胞碎裂性血管炎Arthritis Rheum 1994;37:187-192第2頁(yè)，共47頁(yè)。A

2、ntineutrophil cytoplasmic antibody-associated vasculitides. Joint Bone Spine 2007; 74: 427-35.第3頁(yè)，共47頁(yè)。Immune complex small vessel vasculitis過(guò)敏性紫癜冷球蛋白血癥性紫癜血清病性血管炎Goodpasture綜合征狼瘡性血管炎類(lèi)風(fēng)濕性脈管炎干燥綜合征性血管炎低補(bǔ)體血癥性蕁麻疹性血管炎Behcets病藥物誘導(dǎo)的免疫復(fù)合物性血管炎感染誘導(dǎo)的免疫復(fù)合物性血管炎第4頁(yè)，共47頁(yè)。ANCA-associated pulmonary lesionsMPA出血性毛細(xì)血管炎

3、Wegener壞死肉芽腫性炎癥Churg-Strauss嗜酸粒細(xì)胞增多性炎癥第5頁(yè)，共47頁(yè)。我國(guó)AASV的特點(diǎn)疾病構(gòu)成WG: 20.4%MPA: 79.1%CSS: 0.5%ANCA的靶抗原84% 識(shí)別MPO或PR3MPO:PR3（6.7:1)Xin G, et al. Clin Diagn Lab Immunol. 2004 ;11(3):559-62 Wang Y, et al. Exp Gerontol 2004;39:1401-1405Chen M, et al. Postgrad Med J 2005;81:723-727 第6頁(yè)，共47頁(yè)。ANCA associated vasc

4、ulitis Wegeners granulomatosisTriad: Nose, lung, kidney + other organsPR3MPO-ANCAMicroscopic polyangiitiskidney + other organsMPOPR3 ANCA Churg-strauss angiitis1/3 ANCA (+)MPOPR3 -ANCA第7頁(yè)，共47頁(yè)。如何診斷AASV ？ *臨床表現(xiàn)非特異性癥狀：發(fā)熱、乏力、體重下降：消耗性疾病多臟器受累 *病理學(xué)證據(jù)：金標(biāo)準(zhǔn) 免疫病理和電鏡Pauci-immune? 光鏡襻壞死新月體形成病變不平行 * ANCAP-ANCA/抗

5、MPO抗體、c-ANCA/抗PR3抗體：99%第8頁(yè)，共47頁(yè)。2007年英國(guó)風(fēng)濕病協(xié)會(huì)(BSR)成人AASV臨床治療指南A. 系統(tǒng)性血管炎特征性的癥狀和體征B. 至少包括以下一項(xiàng)： 血管炎和/或肉芽腫形成的組織學(xué)證據(jù) 血管炎特殊的間接證據(jù)C. 不能用其他診斷解釋的癥狀或體征BSR and BHPR guidelines for the management of adults with ANCA associated vasculitis. Rheumatology 2007; 46: 161516.血清學(xué)ANCA (cANCA/PR3 或者pANCA/MPO，其中任何一項(xiàng))陽(yáng)性診斷標(biāo)準(zhǔn)第9

6、頁(yè)，共47頁(yè)。AASV的治療方案誘導(dǎo)緩解 維持緩解 復(fù)發(fā)的認(rèn)識(shí)與防治治療三階段第10頁(yè)，共47頁(yè)。2007年，BSR治療指南中提出了AASV治療評(píng)估的偱證建議（從A級(jí)到C級(jí)），并指出治療應(yīng)根據(jù)病變范圍和病情嚴(yán)重程度分為三大類(lèi)型。第11頁(yè)，共47頁(yè)。局部/早期病變甲氨喋呤(MTX) 或環(huán)磷酰胺(CTX)治療MTX可能與更高的復(fù)發(fā)率相關(guān) (A級(jí)) 如果出現(xiàn)進(jìn)展或復(fù)發(fā)的跡象應(yīng)給予CTX治療(B級(jí))局部病變導(dǎo)致了局部損傷，應(yīng)給予CTX治療(C級(jí))第12頁(yè)，共47頁(yè)。 全身性/累及臟器的病變初始治療包括CTX和糖皮質(zhì)激素(A級(jí))CTX給予持續(xù)低劑量口服或靜脈沖擊治療(A級(jí))靜脈沖擊和口服治療在緩解率和復(fù)

7、發(fā)新增危險(xiǎn)度上沒(méi)有差異(A級(jí))CTX持續(xù)低劑量口服3月或靜脈沖擊3-6月后，如果病情達(dá)到緩解，均改為維持治療(A級(jí))第13頁(yè)，共47頁(yè)。 嚴(yán)重/危及生命的病變存在嚴(yán)重腎衰竭Creat500mol/l的患者應(yīng)給予CTX和糖皮質(zhì)激素治療，并輔以血漿置換治療(A級(jí))血漿置換可用于已危及生命的疾病(如肺出血) (C級(jí))第14頁(yè)，共47頁(yè)。 誘導(dǎo)緩解第15頁(yè)，共47頁(yè)。 緩解標(biāo)準(zhǔn)腎功能穩(wěn)定或改善血尿緩解無(wú)腎外血管炎活動(dòng)Arthritis Rheum 1997, 40:371380按照Birmingham血管炎活動(dòng)評(píng)分達(dá)到0分Arthritis Rheum 2001;44:912-20.第16頁(yè)，共47頁(yè)

8、。第17頁(yè)，共47頁(yè)。氨甲喋呤+強(qiáng)的松（局部/早期病變）指征：病情較輕、腎功能基本正?；蛘呖赡艹霈F(xiàn)CTX的毒副作用時(shí)。用法：初始劑量氨甲喋呤0. 3 mg/ (kgd) (每周不超過(guò)15 mg) ，以后每周增加2. 5 mg 至每周2025 mg。 禁忌：血肌酐178mol/L，因?qū)Ω闻K和骨髓毒性增加，不應(yīng)使用 。J Rheumatol. 2003;33(2):364-7. 第18頁(yè)，共47頁(yè)。MTXNORAM試驗(yàn)結(jié)果80402060100%Remission rate (6 months)CYCMTX90%94%80402060%Adverse events(Severe/life thre

9、atening)CYCMTX18%12%80402060100%Relapse rateCYC(15月)MTX(13月)70%47%J Rheumatol. 2003;33(2):364-7. 第19頁(yè)，共47頁(yè)。誘導(dǎo)緩解經(jīng)典方案（全身性/累及臟器的病變）Q J Med ,1997 , 90 :401 目前公認(rèn)的誘導(dǎo)緩解經(jīng)典方案為潑尼松加CTX治療潑尼松：起始治療予以相對(duì)高劑量1mg/(kg.d)口服(A級(jí))，療程至少一個(gè)月，病情緩解后逐漸減量; CTX：口服(1.52mg/(kg.d)，重癥可34mg /(kg.d)，或每月沖擊0.51g/m2，至少3月。77%在3個(gè)月內(nèi)獲得緩解，16%在3

10、-6月中獲得緩解，完全緩解的平均時(shí)間是12個(gè)月。偶爾有2年以上者。第20頁(yè)，共47頁(yè)。EUVAS CYCLOPS試驗(yàn)?zāi)康模罕容^CTX沖擊與口服的優(yōu)劣性質(zhì)：大型隨機(jī)對(duì)照、前瞻性國(guó)際試驗(yàn)結(jié)論：沒(méi)有生命和器官衰竭危險(xiǎn)時(shí)，CTX沖擊和口服療效相當(dāng)，復(fù)發(fā)率無(wú)差異，但沖擊治療累積劑量小，毒副作用少。Kidney Blood Press Res， 2005 ，28: 103誘導(dǎo)緩解階段，也可采用間斷CTX靜脈沖擊治療。第21頁(yè)，共47頁(yè)。Pulse IV (CYCLOPS) n=160EntryRenal vasculitis6 months azathioprineDaily oral CYC2 mg/k

11、gPulse CYC15 mg/kg10Study end18 monthsde Groot, ASN 2005第22頁(yè)，共47頁(yè)?！癈YCLOPS” IV cyclophosphamide regime 10 pulses of 15mg/kg2.5mg, 60 yr2.5mg, Creat3005mg, 70 yr第23頁(yè)，共47頁(yè)。CTX的時(shí)間問(wèn)題：How long強(qiáng)的松+ CTX6個(gè)月 VS強(qiáng)的松+ CTX12個(gè)月12個(gè)月CTX治療生存率高，復(fù)發(fā)率低，但是膀胱癌、出血性膀胱炎、不育的風(fēng)險(xiǎn)增加。Arthritis Rheum， 2003 ，49(1):93-100?第24頁(yè)，共47頁(yè)。肺

12、出血小動(dòng)脈纖維素樣壞死新月體性腎小球腎炎腎小球毛細(xì)血管襻纖維素樣壞死甲強(qiáng)龍5001000mg/d連用3天，13個(gè)療程N(yùn)ephrol Dial Transplant ,2000 ,15 :1593特殊情況第25頁(yè)，共47頁(yè)。血漿置換（嚴(yán)重/危及生命的病變）指征：合并抗GBM抗體陽(yáng)性、急性腎衰竭需要透析以及致命性肺出血的患者。J Am Soc Nephrol ,1999 ,10 :101A置換方式:第一周每天交換4L共5天，隨后方案依治療反應(yīng)而定。對(duì)于合并抗GBM腎炎的患者治療時(shí)間相對(duì)要延長(zhǎng) 。治療期間仍應(yīng)同時(shí)應(yīng)用免疫抑制劑。第26頁(yè)，共47頁(yè)。MEPEX試驗(yàn)歐洲多中心試驗(yàn)，血肌酐500mol/L

13、 的患者血漿置換（34L，共7次，兩周內(nèi)） VS甲強(qiáng)龍沖擊（1g/d，共3天）同時(shí)使用標(biāo)準(zhǔn)方案治療對(duì)于血肌酐500mol/L 的患者，血漿置換在促進(jìn)腎功恢復(fù)方面優(yōu)于甲基強(qiáng)的松龍 Curr Opin Rheumatol 13: 4855, 2001第27頁(yè)，共47頁(yè)。免疫球蛋白療法（ IVIg）適應(yīng)癥：感染、體弱等暫時(shí)無(wú)法應(yīng)用免疫抑制劑的血管炎患者 。常規(guī)劑量：0.4g/(kg.d) 5d 主要副作用：增加ARF的發(fā)生率，特別是既往有腎功能不全的患者發(fā)生ARF的概率更大。其它副作用：包括作用時(shí)間短，復(fù)發(fā)率高，費(fèi)用大，易傳播疾病等。 第28頁(yè)，共47頁(yè)。 維持緩解第29頁(yè)，共47頁(yè)。2007年BS

14、R治療指南建議在達(dá)到成功誘導(dǎo)緩解之后，CTX應(yīng)被撤停，換為毒性較低的硫唑嘌呤(AZA)或MTX治療(A級(jí))。霉酚酸酯(MMF)或來(lái)氟米特可用于不能耐受或?qū)ZA或MTX治療無(wú)效患者的備選方案(C級(jí))?；颊咴诓∏榫徑夂?，應(yīng)繼續(xù)維持治療至少24月(B級(jí))。第30頁(yè)，共47頁(yè)。硫唑嘌呤（AZA） 用法：AZA:1.52mg/(kgd)，維持2年。 Curr Opin Rheumatol，13: 4855, 2001環(huán)磷酰胺12個(gè)月治療加AZA維持 CTX 3個(gè)月治療加AZA 維持VS兩組在生存率、復(fù)發(fā)率、疾病活動(dòng)度和維持腎功方面無(wú)差異。CTX3月治療加AZA維持組副作用少，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。 及早

15、使用低毒的AZA對(duì)患者有好處 EUVAS CYCAZAREM 試驗(yàn)第31頁(yè)，共47頁(yè)。環(huán)磷酰胺vs.硫唑嘌呤治療AASV (EUVAS)的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)03691218CYCCYCAZAAZAInduction Remission Jayne, NEJM 2003第32頁(yè)，共47頁(yè)。N ENGL J Med,2003,349（1），36-44第33頁(yè)，共47頁(yè)。N ENGL J Med,2003,349（1），36-44第34頁(yè)，共47頁(yè)。試驗(yàn)結(jié)論 AZA可用于替代CTX 作為維持緩解的藥 物，其療效與CTX相當(dāng)， 不增加疾病 的復(fù)發(fā)率。 N Engl J Med,2003,349（1），36-

16、44第35頁(yè)，共47頁(yè)。 但Sanders等在隨訪(fǎng)后發(fā)現(xiàn)， 使用硫唑嘌呤替代 CTX的患者治療2年以后復(fù)發(fā)率開(kāi)始增加，與單用CTX的患者相比，5 年后的復(fù)發(fā)率有非常顯著地增加。N Engl J Med,2003,349（21），2072-3是否繼續(xù)低劑量長(zhǎng)期使用 硫唑嘌呤維持治療( 2 年) 其治療能否降低復(fù)發(fā)而又不增加藥物毒性？?第36頁(yè)，共47頁(yè)。因此， BSR治療指南中提出：Wegener肉芽腫或ANCA仍保持陽(yáng)性的患者應(yīng)繼續(xù)維持長(zhǎng)達(dá)5年的免疫抑制治療(C級(jí))。?第37頁(yè)，共47頁(yè)。霉酚酸酯（MMF）0.752.0g/d 1 YEARremission來(lái)氟米特維持治療時(shí)劑量2030 mg

17、/d，療效有待于大規(guī)模、前瞻性試驗(yàn)證實(shí)。 第38頁(yè)，共47頁(yè)。維持緩解 繼續(xù)應(yīng)用免疫抑制劑維持24 個(gè)月 小劑量的糖皮質(zhì)激素逐漸減量,避免副作用 推薦使用硫唑嘌呤對(duì)于已發(fā)展至依賴(lài)透析的腎衰竭患者，經(jīng)23個(gè)月免疫抑制藥物治療沒(méi)有恢復(fù)跡象時(shí)，應(yīng)避免過(guò)度地治療以減少死亡率。 維持治療第39頁(yè)，共47頁(yè)。Localized/early Creat 150mmol/lPred + MTX or CYC Taper AZA/MTXAssess extent of disease and severityGeneralized/Organ threatening Creat500mmol/lPred + C

18、YC+ Plasma exchangePred + CYCRemissionTherapy of AASVSwitch to AZA or MTX + Taper Pred第40頁(yè)，共47頁(yè)。復(fù)發(fā)的認(rèn)識(shí)與防治第41頁(yè)，共47頁(yè)。復(fù)發(fā)的認(rèn)識(shí) AASV患者即使采用經(jīng)典治療仍然呈現(xiàn)高復(fù)發(fā)率 (20%-46% )復(fù)發(fā)危險(xiǎn)因素: 單用激素 藥物減量太快 免疫抑制劑累積劑量不夠 第42頁(yè)，共47頁(yè)。復(fù)發(fā)的認(rèn)識(shí) 復(fù)發(fā)的早期實(shí)驗(yàn)室依據(jù)是ANCA滴度增加 BSR指南建議在對(duì)AASV復(fù)發(fā)的預(yù)測(cè)中不應(yīng)單獨(dú)強(qiáng)調(diào)ANCA的升高(B級(jí))第43頁(yè)，共47頁(yè)。 對(duì)大多數(shù)復(fù)發(fā)病例采用CTX并增加潑尼松劑量、靜脈注射甲基強(qiáng)的松龍或