亞選藥理藥理學(xué)106

1、1第六章 膽堿受體激動藥Cholinoceptor agonists2基本要求掌握乙酰膽堿的藥理作用掌握毛果蕓香堿的藥理作用、臨床應(yīng)用及不良反應(yīng)；了解膽堿受體激動藥的分類及各類代表藥3與膽堿受體結(jié)合并激動該受體，產(chǎn)生與ACh相似作用的藥物膽堿受體激動藥M樣作用：抑制心臟，擴張血管，內(nèi)臟平滑肌收縮、瞳孔縮小，腺體分泌增加等。N樣作用：神經(jīng)節(jié)興奮、骨骼肌收縮、腎上腺髓質(zhì)分泌增加等。4直接作用（受體）間接作用（抑制AChE ） M、N激動藥 乙酰膽堿 M 激動藥 毛果蕓香堿 N 激動藥 煙堿 易逆性 新斯的明 難逆性 有機磷膽堿受體激動藥分類5一、M、N膽堿受體激動藥該類藥作用與Ach相似，對M、N

2、膽堿受體均有激動作用。主要包括乙酰膽堿、氨甲酰膽堿等。6乙酰膽堿(Acetylcholine，ACh)1.M樣作用(小劑量iv)心血管抑制平滑肌收縮眼：縮瞳、調(diào)節(jié)痙攣腺體分泌增加71心血管系統(tǒng) （1）血管擴張作用：a.+M3-REDRF(NO) 平滑肌細胞松弛b. 激動交感神經(jīng)突觸前膜M1受體NA釋放（2）負性頻率（negative chronotropic effect） （3）減慢房室結(jié)和普肯耶纖維傳導(dǎo) 負性傳導(dǎo)（negative dromotropic effect） 8 （4）負性肌力作用（negative inotropic effect） （5）縮短心房不應(yīng)期 2胃腸道 -興奮 3

3、泌尿道-膀胱平滑肌蠕動，逼尿肌收縮，最大自主排空壓力增加，膀胱三角區(qū)和外括約肌舒張，排尿 4腺體分泌增加 5. 眼 ACh局部滴眼時，可致瞳孔收縮-近視92. N樣作用-劑量稍大許多器官受雙重支配表現(xiàn)優(yōu)勢效應(yīng) （+）N1-（+）N2- 骨骼肌興奮 過大劑量-神經(jīng)節(jié)從興奮抑制胃腸道、膀胱平滑肌收縮，腺體分泌心臟興奮、血管收縮、血壓 103. 中樞作用 外源性Ach不易通過腦屏障（BBB)，對中樞作用不明顯P60, 表6-111其它膽堿酯類醋甲膽堿口腔粘膜干燥癥卡巴膽堿腹氣脹、尿潴留、青光眼貝膽堿腹氣脹、胃動力缺乏癥、胃潴留12二、M膽堿受體激動藥13試問：若誤食了有毒的野蘑菇中毒后，可能出現(xiàn)哪些

4、癥狀，怎樣處理？1415毛果蕓香堿（pilocarpine) 直接激動M受體，產(chǎn)生M樣作用，對眼和腺體作用極為明顯。1、眼：縮瞳、降低眼內(nèi)壓、調(diào)節(jié)痙攣2、腺體：汗腺、唾液腺分泌明顯增加16（1) 縮瞳（48h）17縮瞳，虹膜向中心拉動，虹膜根部變薄，前房角間隙擴大，促進房水回流，眼內(nèi)壓降低。(2)降低眼內(nèi)壓18 (3)調(diào)節(jié)痙攣視近物清楚，遠物模糊 晶狀體睫狀肌環(huán) 狀 （MR）輻射狀（R） 懸韌帶睫狀肌晶狀體1920臨床應(yīng)用主要用于眼科1.外用于青光眼（1%2%滴眼）對閉角型療效好，擴大前房角間隙對開角型有效，擴大小梁網(wǎng)間隙，擴張鞏膜靜脈竇周圍小血管2.虹膜炎與擴瞳藥交替使用，防止虹膜與晶狀體粘

5、連注意滴眼時壓迫內(nèi)眥，避免藥物流入鼻腔后吸收。21毒蕈堿 中毒 阿托品 每隔30min肌內(nèi)注射12mg22第二節(jié) N受體激動藥煙堿（nicotine，尼古?。1 、 N2受體均為先興奮后抑制。無臨床應(yīng)用價值，有毒理學(xué)意義，亦作為工具藥使用。23思考題1、簡述毛果蕓香堿的藥理作用、作用機理和臨床應(yīng)用。2、何謂M樣作用？3、若誤食了有毒的野蘑菇中毒后，可能出現(xiàn)哪些癥狀？怎樣處理？24第七章 抗膽堿酯酶藥和膽堿酯酶復(fù)活藥25第一節(jié) 乙酰膽堿酯酶水解乙酰膽堿的過程 乙酰膽堿酯酶（acetylcholinesterase, AchE) 丁酰膽堿酯酶（pseudocholinesterase)乙酰膽堿

6、乙酰膽堿酯酶膽堿乙酸26乙酰膽堿膽堿酯酶乙酰膽堿-酶復(fù)合物結(jié)合陰離子部位絲氨酸組氨酸酯解部位膽堿酯酶水解Ach的過程:分三步組絲27膽堿復(fù)活的膽堿酯酶乙酸膽堿乙酰化膽堿酯酶裂解水解28第二節(jié) 抗膽堿酯酶藥作用機制: 膽堿酯酶抗膽堿酯酶藥復(fù)合物膽堿酯酶活性Ach M、N 樣作用分類:易逆性抗膽堿酯酶藥:新斯的明,毒扁豆堿難逆性抗膽堿酯酶藥:有機磷酸酯類29新斯的明膽堿酯酶氨基甲?；憠A酯酶新斯的明抑制膽堿酯酶的過程示意圖303-羥苯三甲銨二甲胺基甲酰化酶3-羥苯三甲銨膽堿酯酶二甲胺基甲酸31一、易逆性膽堿酯酶抑制藥 （一）易逆性抗AChE藥的一般特性【藥理作用】眼:縮瞳、調(diào)節(jié)痙攣、降低眼內(nèi)壓。胃

7、腸:促進胃腸收縮和胃酸分泌。骨骼肌興奮其他：增加腺體分泌，收縮細支氣管，心率、輸出量，血壓對中樞一般為先興奮后抑制，大量出現(xiàn)麻痹 原因： A、抑制膽堿酯酶 B、直接激動N2受體， C、促進運動神經(jīng)末梢釋放Ach。32【臨床應(yīng)用】1.重癥肌無力：新斯的明2.腹氣脹和尿潴留：新斯的明3.青光眼：毒扁豆堿4.競爭性神經(jīng)肌肉阻滯藥等中毒的解救：新斯的明、依酚氯銨5.阿爾茨海默?。核肆?.陣發(fā)性室上性心動過速：新斯的明33膽堿能危象過量應(yīng)用，使骨骼肌運動終板處有過多Ach堆積，致惡心、嘔吐、出汗、心動過緩、肌肉震顫或因持久去極化使肌麻痹。禁用于支氣管哮喘、機械性腸梗阻、泌尿道梗阻不良反應(yīng)及禁忌證34毒

8、扁豆堿(physostigmine,依色林，eserine) 叔胺化合物，易透過角膜及腦屏障，吸收后選擇性低，毒性大，易出現(xiàn)CNS中毒癥狀。與毛果蕓香堿比較：1. 刺激性強2. 起效快，作用強而持久3. pilocarpin有直接作用，eserine間接作用4. 用于青光眼注意：滴眼時需壓迫內(nèi)眥以免藥物順鼻淚管吸收35抗膽堿酯酶藥研究進展膽堿酯酶抑制劑可延遲乙酰膽堿的代謝分解，從而延長突觸后受體的興奮。另外，國內(nèi)研制的哈伯因（石杉堿甲），系我國學(xué)者從石杉屬植物千層塔中分離到的一種新生物堿，藥理實驗證明，本品具有很強的擬膽堿活性，是一種高效、可逆的膽堿酯酶抑制劑。目前用于臨床的有：他克林、多奈哌

9、齊、美曲磷酯36 1.殺蟲劑類：劇毒類:如內(nèi)吸磷和對硫磷；強毒類:如敵敵畏；低毒類:如敵百蟲、馬拉硫磷和樂果等。 2.戰(zhàn)爭毒劑類：沙林(sarin)、塔崩(tabun)和梭曼(soman)毒性大，是神經(jīng)毒氣，用作化學(xué)武器。 3.醫(yī)療用藥類：乙硫磷、異氟磷二、難逆性抗膽堿酯酶藥 有機磷酸酯類分類37 中毒機制:有機磷+AchE 酶失活 Ach 中毒癥狀.中毒數(shù)h.酶“老化”,難復(fù)活.一旦中毒,迅速搶救. 38急性中毒 輕癥：M樣癥狀為主；中度：兼有M 、N樣癥狀；重度：M、N樣癥狀及CNS癥狀。【中毒表現(xiàn)】391）M樣癥狀眼：瞳孔縮小、結(jié)膜充血、睫狀肌痙攣、眼眉痛、頭痛、視力模糊腺體：分泌、流涎

10、出汗，嚴重口吐白沫、大汗淋漓（汗，淚，呼吸腺，消化腺）呼吸系統(tǒng)：支氣管平滑肌收縮和腺體分泌增加，引起呼吸困難，嚴重時出現(xiàn)肺水腫。胃腸道：惡心嘔吐、腹瀉腹痛、大小便失禁心血管系統(tǒng)：心率、血壓；402 ） N樣癥狀骨骼?。篘2受體激動，肌震顫、抽搐，甚至肌肉強直痙攣 ，肌無力。嚴重者可因呼吸肌麻痹而死亡 神經(jīng)節(jié)興奮：心率 、血壓 3）CNS癥狀 表現(xiàn)為雙相性：興奮 抑制，表現(xiàn)為頭痛、煩躁不安、幻覺甚至抽搐、驚厥，進而轉(zhuǎn)入昏迷死亡。41臨床分型：輕度 M樣中度 M樣N樣重度 M樣N樣CNSAChE活性705030死亡 中毒致死的主要原因是呼吸道阻塞（支氣管平滑肌痙攣和呼吸道腺體分泌增多）、肺水腫和呼

11、吸肌麻痹及繼發(fā)性心血管功能障礙。死亡在中毒5min24h內(nèi)。42治療原則1.離開現(xiàn)場2.清除毒物：清洗；反復(fù)洗胃：2%NaHCO3溶液或1NaCl溶液 導(dǎo)瀉：MgSO4 注意：敵百蟲不用堿性溶液；對硫磷不用高錳酸鉀溶液3.解毒藥：阿托品（及早、足量、反復(fù)使用直至輕度阿托品化）膽堿酯酶復(fù)活藥43 慢性中毒多發(fā)生于長期接觸農(nóng)藥的人員，表現(xiàn)血中AchE活性持續(xù)明顯下降，表現(xiàn)不強烈，出現(xiàn)頭痛、乏力、失眠等神經(jīng)衰弱癥狀及腹?jié)q、多汗、偶見肌顫及瞳孔縮小。44第三節(jié) 膽堿酯酶復(fù)活藥作用1.使磷酰化膽堿酯酶復(fù)活2.與體內(nèi)游離的有機磷結(jié)合，防止膽堿酯酶磷?；炕饨饬锥ǖ幕瘜W(xué)結(jié)構(gòu)碘解磷定45碘解磷定復(fù)活膽堿酯酶過程示意圖復(fù)合物復(fù)活的膽堿酯酶磷?；饨饬锥柞；憠A酯酶復(fù)活的膽堿酯酶+PAM難46碘解磷定（pralidoxime iodide ，派姆 PAM）一.療效 1.對內(nèi)吸磷，馬拉硫磷，對硫磷療效好。 2.對敵百蟲，敵敵畏療稍差。 3.對樂果無效。性質(zhì)水溶性小，且不穩(wěn)定應(yīng)用中、重度有機磷酸酯類中毒471.迅速控