藥品注冊管理辦法的課件

1、新版藥品注冊管理辦法對仿制藥技術評價要求及案例分析主要內容一. 全球仿制藥產業(yè)的發(fā)展概況二. 對法規(guī)相關條款的解讀三. 對技術評價要求的認識四. 理順仿制藥研發(fā)思路 一.全球仿制藥產業(yè)的發(fā)展概況全球仿制藥產業(yè)的發(fā)展機遇公共衛(wèi)生政策的影響 醫(yī)改背景下，健康服務的購買方需要以合理的資源獲得最多的健康服務，作為發(fā)展中國家，仿制藥是公共衛(wèi)生政策的重要支撐大量專利藥專利到期 IMS的數據，到2015年，將有1600億美元規(guī)模的藥品專利過期 2015年全球藥品消費量將達1.1萬億美元，其中仿制藥至少占60%-70%的市場份額跨國制藥公司開始轉向仿制藥業(yè)務高價值專利藥專利集中到期全球暢銷藥專利集中到期 到2

2、010年，治療潰瘍、降壓調脂、抗菌、抗腫瘤等全球35種暢銷藥的專利將集中到期，市場預計銷售額達820億美元。 “重磅炸彈”藥物的研發(fā)速度遠低于專利產品的過期速度。今后幾年是藥品專利到期的高峰，2011-2015年預計將有770億美元銷售的專利藥到期全球仿制藥市場的發(fā)展趨勢 全球仿制藥市場發(fā)展迅速.在過去的十年中,市場增速是專利藥的兩倍以上.預計今年市場規(guī)模將超過1300億美元。 IMS預測未來五年內，仿制藥保持10-14%的增速。仿制藥在全球藥品市場的比重從2000年的7%，提高到目前的15%，預計到2015年將超過20%。全球2011年仿制藥銷售額超過1300億美元。仿制藥增長（11）是全球

3、藥品增長（4)的2倍多。 仿制藥銷售額 仿制藥增長 市場總增長全球仿制藥市場的發(fā)展趨勢 美國聯邦立法(Hatch一Waxman法案)扶持仿制藥產業(yè)，仿制藥占全美處方藥市場比例從2007年的63上升到2008年年底的67，是仿制藥消費大國之首 德國、英國的仿制藥占本國處方藥市場比例也已超過50 日本的仿制藥市場從2007年的3062億日元增至2010年的3597億日元(403億美元)，增加175 %中國仿制藥行業(yè)發(fā)展的機遇二. 對法規(guī)相關條款的解讀藥品注冊管理辦法國家食品藥品監(jiān)督管理局28號令2007年6月18日局務會審議通過2007年10月1日起執(zhí)行 建立健全藥品研制監(jiān)管與注冊品種核查相結合的

4、工作機制，強化現場檢查，遏制弄虛作假。規(guī)范審評要求，強調“新藥要有新療效，改劑型要體現臨床優(yōu)勢，仿制藥要與被仿制藥品一致”。利用審評審批政策鼓勵和支持創(chuàng)新，減少低水平重復，逐步形成科學合理、公正透明的藥品注冊管理體系，樹立藥品審評工作新形象，開拓藥品注冊工作新局面。 關于2009年藥品監(jiān)督管理工作的安排（吳湞）嚴格實施新藥品注冊管理辦法 過渡期品種集中審評工作方案 -國食藥監(jiān)辦2008128號 2008年03月28日 發(fā)布 化學藥品技術標準 多組分生化藥技術標準 化學藥品研究資料及圖譜真實性問題判定標準 -國食藥監(jiān)注2008271號 2008年06月03日 發(fā)布 新法規(guī)要義新藥要“新”仿制要“

5、同”改劑型要“優(yōu)”研究要“實” 實優(yōu)同新仿制藥的研究目標就是要達到和已上市產品的質量一致、臨床可替代。公眾需求決定研發(fā)方向 由有藥可用，到用好”藥，再到用高質量的“好”藥由開發(fā)藥，到開發(fā)“好”藥，再到開發(fā)高質量的“好”藥 公眾需求 研發(fā)方向 高質量藥 品“好”-選”好”品種高質量-科學研發(fā)，保證質量1. 新法規(guī)對仿制藥提出的新要求1）規(guī)范對被仿制藥品的選擇原則2）增加批準前生產現場的檢查3）按照申報生產的要求提供申報資料4）強調了對比研究5）強化了工藝驗證 第十二條仿制藥申請，是指生產國家食品藥品監(jiān)督管理局已批準上市的已有國家標準的藥品的注冊申請；但是生物制品按照新藥申請的程序申報。已有國家標

6、準的藥品申請仿制藥申請對象：已批準上市的非專利藥品、監(jiān)測期已過的藥品（國產、進口）； 范圍：中藥-9、化學藥品-6、生物制品15； 目的：規(guī)?；a，強調本地化，以實現“替代性”。1）規(guī)范對被仿制藥品的選擇原則第七十四條 仿制藥應當與被仿制藥具有同樣的活性成份、給藥途徑、劑型、規(guī)格和相同的治療作用。已有多家企業(yè)生產的品種，應當參照有關技術指導原則選擇被仿制藥進行對照研究。 基本原則： 等同性（藥學等效、生物學等效） 可替代性 擇優(yōu)性化學藥品仿制藥研究技術指導原則: 被仿制藥品選擇的原則-首選已進口原研發(fā)廠產品; 其次可考慮選用研究基礎較好、臨床應用較為廣泛的非原發(fā)廠產品。 原發(fā)廠產品經過系統的

7、非臨床與臨床研究，安全有效性得到確認。 進口時對人種差異進行了研究。2）增加批準前生產現場的檢查第七十七條 省、自治區(qū)、直轄市藥品監(jiān)督管理部門應當自受理申請之日起5日內組織對研制情況和原始資料進行現場核查，并應當根據申請人提供的生產工藝和質量標準組織進行生產現場檢查，現場抽取連續(xù)生產的3批樣品，送藥品檢驗所檢驗。樣品的生產應當符合本辦法第六十三條的規(guī)定。 強調抽樣的動態(tài)性 強調仿制藥批量生產與其實際生產條件的匹配性 強化生產現場檢查，其結果作為審評審批的重要依據第八十一條 國家食品藥品監(jiān)督管理局藥品審評中心依據技術審評意見、樣品生產現場檢查報告和樣品檢驗結果，形成綜合意見，連同相關資料報送國家

8、食品藥品監(jiān)督管理局，國家食品藥品監(jiān)督管理局依據綜合意見，做出審批決定。符合規(guī)定的，發(fā)給藥品批準文號或者藥物臨床試驗批件；不符合規(guī)定的，發(fā)給審批意見通知件，并說明理由。同時強調： - 可規(guī)模化的生產工藝 - 嚴格的質控措施 二者均是仿制藥注冊的關鍵。3）按照申報生產的要求提供申報資料第七十三條仿制藥申請人應當是藥品生產企業(yè)，其申請的藥品應當與藥品生產許可證載明的生產范圍一致。 申報前完成藥學研 究工作（包括中試放大與工藝驗證）化學藥品仿制藥研究技術指導原則: 仿制的原料藥在申報生產時，除提供確定后的生產工藝外，還應提供相關的工藝優(yōu)化和放大研究資料，以反映工藝優(yōu)化研究和放大試驗的基本情況。 質量研

9、究、穩(wěn)定性研究等均需要采用中試以上規(guī)模生產的樣品進行，以避免小試樣品的研究結果不能反映由于擴大規(guī)模帶來的質量、穩(wěn)定性的問題。保證大生產工藝與申報工藝一致。大生產樣品的質量與臨床研究用樣品的質量一致，臨床研究才有意義。化學藥品仿制藥研究技術指導原則: 制劑處方和工藝研究應達到工業(yè)化生產規(guī)模。申報資料中所提供的處方工藝應與實際生產的處方工藝一致，其詳細程度應能保證操作的可重現性。 質量研究、穩(wěn)定性研究等均需采用中試以上規(guī)模樣品進行。保證大生產工藝與申報工藝一致。大生產樣品的質量與臨床研究用樣品的質量一致，臨床研究才有意義。第二十九條 申請人獲得藥品批準文號后，應當按照國家食品藥品監(jiān)督管理局批準的生

10、產工藝生產。藥品監(jiān)督管理部門根據批準的生產工藝和質量標準對申請人的生產情況進行監(jiān)督檢查。注冊與上市后監(jiān)管的 統一， 保證產品質量的一致性。 4）強調了對比研究附件2要求： 應根據品種的工藝、處方進行全面的質量研究，按國家標準與已上市產品進行質量對比研究。無法按照國家標準與已上市產品進行質量對比研究的，應按照新藥的要求進行質量研究，必要時對國家藥品標準項目進行增訂和/或修訂。 判斷兩者質量是否一致的方法之一。 “對比研究”不等同于“對比檢驗”：項目應全面; 方法不僅限于原標準; 應經驗證。 5）強化了工藝驗證附件2要求： 資料項目8原料藥生產工藝的研究資料： 包括工藝流程和化學反應式、起始原料和

11、有機溶媒、反應條件（溫度、壓力、時間、催化劑等）和操作步驟、精制方法、主要理化常數及階段性的數據積累結果等，并注明投料量和收得率以及工藝過程中可能產生或引入的雜質或其他中間產物，尚應包括對工藝驗證的資料。 工藝驗證的目的：確保大生產時能始終如一地按照申報工藝生產出質量恒定的產品。 批量為生產規(guī)模。 與生產現場檢查一樣，保證工藝的一致性。資料項目8 制劑處方及工藝研究資料： 包括起始物料、處方篩選、生產工藝及驗證資料。 工藝驗證的目的：確保大生產時能始終如一地按照申報工藝生產出質量恒定的產品。 批量為生產規(guī)模。 與生產現場檢查一樣，保證工藝的一致性。2、過渡期品種集中審評對仿制藥的技術要求 按照

12、藥品注冊的法律法規(guī)、以技術指導原則和技術要求為依據，嚴格審評標準和要求，注重仿制產品的一致性 及質量控制的全面性。 仿制產品依據的上市藥品的臨床研究和應用信息是否科學、充分。 質量標準不能低于國內已批產的最高標準?？偟哪繕耍?引入仿制藥概念目的是強調仿制藥品與被仿制藥品的一致性（具有同樣的活性成份,給藥途徑，劑型，規(guī)格和相同的療效)，與國際上仿制藥的規(guī)則接軌; 引導申請人按照國際通行的研究方法，研制出高質量的仿制藥，為社會公眾提供“優(yōu)質優(yōu)價”而不是“低質低價”的仿制藥品; 提高技術要求，設置技術門檻，有效遏制仿制藥過多，過濫，低水平重復的現象。三. 對技術評價要求的認識簡介:美FDA對于仿制藥

13、的審批要求 FDA:仿制藥定義 仿制藥的申請: “ Abbreviated New Drug Application (ANDA)” 簡化的新藥申請 與原創(chuàng)藥是一致的，無論是在劑型、規(guī)格、給藥途徑、質量、藥效特征以及適應癥方面應是等同的。 一般不要求對其進行復雜及昂貴的動物試驗和臨床研究。 對其安全及有效性的要求卻更為的嚴格。就如同FDA在對仿制藥的宣傳材料中所說，“ We make it tough to become a generic drug in America so its easy for you to feel confident” 我們讓申報仿制藥變的困難來讓您更能對其使用充

14、滿信心。 美國FDA仿制藥概況美國目前非專利藥物的市場價值是330億美元，占全球非專利藥物市場的42%。直到2011年，非專利藥物在美國均將以兩位數增長。有關法規(guī)的修訂為仿制藥研制和獲準上市提供了法律保證。對首家生產和仿制非專利藥物（簡稱首仿藥），從政策上給與優(yōu)惠。如，首仿藥將享有六個月的獨家銷售權。 增加仿制藥審評新措施，改進審評程序，縮短審評時間，降低審評成本。擴展宣傳教育計劃，提高公眾對仿制藥的認知程度；提高合理用藥水平；促進仿制藥的科學研究。1. 體現在參比制劑的選擇上 參比制劑的選擇原則為 (1)“參比制劑”安全、有效性應合格。 一般應選擇國內已經批準上市相同劑型藥物中的原創(chuàng)藥，在無

15、法獲得原創(chuàng)藥時，也可選用上市主導產品作為參比制劑。但須提供相關質量證明（如含量、溶出度等檢查結果）及選擇理由。 (2)對于仿制藥所使用的參比制劑都有著硬性的規(guī)定。 FDA 在藥品制劑參比目錄中都規(guī)定了參比的藥品產品。以此來避免由于參比制劑使用的不同而可能導致的各仿制品之間發(fā)生顯著的差異。FDA建議所有準備開發(fā)仿制制劑的廠家在進行生物等效性研究前，都聯系仿制藥辦公室的生物等效研究部門，以確定適當的參比制劑。 2. 體現在對于cGMP的要求上 新發(fā)布的指導原則對于在仿制藥開發(fā)中所需進行的研究工作進行了細致嚴密的要求，如原料、制劑工藝、雜質、質量標準及生物利用度等項目都有相對應的指導原則。 要求加強

16、對于整個工藝流程、原輔料以及包裝、貯藏過程的控制和審查 。 在仿制藥的全部申報材料中，關于原料、生產過程、包裝和貯存等方面的材料占到了1/3 之多。 仿制藥品申請的數量1996年 3071997年 3301998年 3451999年 2962000年 3652001年 3202002年 3922003年 4792004年 6352005年 7772006年 8282007年 882最近六年中，申請增加數量超過158%平均每年800 例 (來源: （美）食品藥品監(jiān)督管理局 藥品評價和研究中心，2007,8,8）39 對仿制藥的注冊，審評即快又嚴格。 如84-93年FDA受理7289件仿制藥品，審

17、評后有約50%的品種獲的批準。 0105年FDA共批準仿制藥品1541個。 目前FDA每年批準約250件仿制藥品申請，約40-60%的申請因不符合要求而被退審。 新劑型: 在FDA批準的1541個仿制藥中,有143個屬于控釋劑 、緩釋劑、 口服混懸片及透皮釋藥等較先進的劑型,占總數的9.28%。 FDA仿制藥審評部門開發(fā)出一種新的仿制藥質量評估制度- 問答式的審評體系（QbR） 包含了重要的科學和法規(guī)審核問題, 其目的: 1)全面評定關鍵的配方和生產工藝變量 2)建立質量方面的法規(guī)規(guī)范 3)確定與產品生產和設計相關的風險水平問答式審評體系實施的目的幫助仿制藥審評部門有效地評估制劑的關鍵屬性，有

18、利于控制配方，生產工藝及參數，并建立與臨床功效相關的產品質量標準，準備完整統一的審評報告。幫助制藥企業(yè)了解仿制藥審評部門的審評標準，增加工作透明度。指導制藥企業(yè)把藥品質量源于設計的理念用于仿制藥開發(fā)，另外也有助于對仿制藥開發(fā)進行風險分析。原料藥CMC信息基本信息：如命名、結構、理化性質；生產信息：如生產工藝描述、工藝開發(fā)和控制、原料控制、工藝驗證和評估；原料藥和雜質結構確認；原料藥的質量控制：如質量標準、質量標準的制定依據、和分析方法的驗證；原料藥的標準品信息；包裝；原料藥的穩(wěn)定性。 基本信息QbR包括以下兩個問題： -原料藥的名稱、分子結構、分子式、分子量是什么？ -原料藥的下列理化性能是什

19、么？包括外觀、pKa值、晶型、溶解度、吸濕性、熔點、分配系數 、粒度 仿制藥品應與原研藥有一樣的原料藥成分，例如同種化合物的同種鹽或酯。 但允許有與原研藥有不同的晶型。如果已知原料藥有多種晶型存在，應列出所有晶型，并指出哪種晶型用于仿制藥物制劑。 另外, 藥物在不同pH值下的溶解度也非常重要，因為它會直接影響到生物利用度和生物等效性這些與藥物產品安全療效直接相關的性質。 生產信息 QbR包括以下兩個問題： -誰生產原料藥？ -在原料藥的生產過程中，原料藥的生產工藝和控制是什么？ 審評者評估仿制藥申請商所承諾的原料藥生產工藝 仿制藥申請商應提供: -原料藥合成路線，包括生產工藝、合成條件（包括溫

20、度，時間等）和工藝流程控制; -其中有關藥物關鍵質量特性的工藝步驟必須詳盡描述，其它步驟可以略微從簡; -每一步驟的生產規(guī)模、產量等信息都應提供; -還需指出在生產過程中是否有使用回收試劑和溶劑; 審評者需評估原料藥生產中所用的原材料、溶劑、試劑等，并了解每種材料用于哪個步驟和這些材料是否達到適合的質量標準。 制備工藝中一般應避免使用美國藥典中列出的第一類溶劑，控制使用的第二類溶劑。如果工藝中使用了第一類溶劑，需提供充分的研究資料或文獻資料以說明第一類溶劑在工藝中使用的不可替代性。 近年來，越來越多的合成廠家購買非常接近原料藥的藥物中間體，用一兩步反應獲得原料藥。 審評者要求合成廠家提供藥物中

21、間體的藥物管理檔案，或全部合成信息- 例如: 藥物中間體的合成路線，所用有機溶劑、雜質、流程控制方法等，以確保沒有意想不到的雜質出現在原料藥里。原料藥和雜質的結構確認 QbR包括以下兩個問題： -如何分析鑒定原料藥結構和性質？ -如何分析鑒定雜質結構和性質？關于原料藥的結構確證- 可用紅外光譜、核磁共振（氫譜、碳譜）、質譜，紫外光譜，元素分析等方法對骨架結構、構型、結晶水或結晶溶劑、晶型等各方面進行確證。 關注: 多晶型證據 -X-射線, 差熱掃描和文獻等關于潛在雜質的結構確證- 總結所有合成過程中產生的潛在的或實際存在的雜質 ID編號化學名稱分子結構 來 源 雜質A -結構A降解和工藝雜質

22、雜質B -結構B工藝雜質 雜質C -結構未知(HPLC相對保留時間工藝雜質(在穩(wěn)定性試驗/強降解試驗中雜質水平不增加)原料藥的質量控制 QbR包括以下幾個問題： -原料藥的質量標準是什么？ -質量標準包括了所有影響藥物制劑質量和生產工藝的藥物屬性測試嗎？ -質量標準中的分析方法適合其預定用途嗎？若有需要，是否經過驗證？可被接受標準限度的接受理由是什么？原料藥中有機雜質的標準限度一般基于： -美國藥典正文藥品名錄中的雜質標準限度； -ICH Q3A(R)； -DMF 中的原料藥雜質標準限度； -參比藥的原料藥雜質標準限度； -雜質是否會造成遺傳毒性。 對遺傳毒性雜質， 應采取比ICHQ3A(R)

23、更為嚴格的標準； 對代謝物，如沒有安全危險，其標準可以高于QT； 其它科學文獻包括歐盟藥典，英國藥典和日本藥典中的雜質標準限度；有關雜質的毒理學數據。原料藥中的殘留溶劑審評原則 -ICHQ3C雜質：殘留溶劑指南 -美國藥典USP章節(jié) -合成廠家的生產情況 如果原料藥測試中所用分析方法非美國藥典方法，要求提供驗證報告，包括方法特異性，線性范圍，重復性，系統精確性，不同儀器，不同分析時間，不同分析師操作時的精確性，方法穩(wěn)定性等的驗證。 如采用美國藥典方法無需驗證，但需核查。參比標準信息 QbR包括以下問題：原料藥的首要標準品是怎么認證的？如果該原料藥有藥典標準品，請?zhí)峁┧幍錁藴势贰Ｈ魶]有，應提供廠

24、家自定的內部標準品的質量標準及測試結果。廠家自定的內部標準品應具有高純度，結構性質被充分分析并確證。原料藥的包裝 QbR包括以下問題：什么樣的包裝用于原料藥的包裝和儲存？審評員會著重評估材料選擇的理由（如與原料藥的兼容性，或可用于避光避濕等), 以及材料是否符合藥典及其它法規(guī)標準。原料藥的穩(wěn)定性 QbR包括以下問題：什么樣的穩(wěn)定性研究實驗數據支持原料藥的貯存條件，重新測試日期和失效日期的選擇？原料藥的穩(wěn)定性對于制劑處方工藝設計，包裝材料、貯存條件的選擇至關重要。如果原料藥容易被氧化，應該考慮在制劑中入抗氧化劑等。原料藥的穩(wěn)定性實驗包括:影響因素試驗，加速試驗，長期試驗三類。在影響因素試驗中，測

25、定原料藥在各種極端條件下的穩(wěn)定性，如在光，濕，熱，酸，堿，過氧化氫，壓力等條件下。通過這些影響因素實驗，原料藥的降解機制和降解產物得以闡明，也為加速試驗、長期試驗條件的選擇提供了依據。根據加速試驗、長期試驗的數據，仿制藥生產商確定原料藥的貯存條件，重新測試日期和失效日期等。另外在DMF中，廠家應該承諾長期監(jiān)測原料藥的質量。 制劑CMC信息處方的組成制備工藝生產工藝的開發(fā)原輔料的控制制劑的質量控制對照品包裝材料穩(wěn)定性 QbR問題之一: 最終產品的成分和組成是什么?每種輔料的作用是什么? 需提供制劑處方中定性和定量的組成; 列出所有成分,不管它們是否在產品中出現; 說明各個成分的作用QbR問題之二

26、: 輔料是否超出FDA該給藥途徑非活性成分指南限度?檢查輔料是否超出G限度 -考慮藥品的給藥途徑 -按推薦的每日最大給藥劑量估算 證實輔料是否超出G限度QbR問題之三:該處方與參照藥的差異是否存在潛在的治療等效性問題? 建議處方組成與參照藥進行對比 描述差異 提供證據說明兩者間的差異不會影響藥品的安全性和有效性QbR問題之四:制劑生產過程中的單元操作有哪些?詳細的工藝流程包括: -單元操作 -設備 -物料進入點 -關鍵步驟確定 簡要敘述過程控制的方法QbR問題之五: 批處方是否能準確反映處方組成的合理性?如果不能,差異和理由是什么? 以表格形式列出不同生產階段產品的批處方組成 每批次和每劑量單

27、位的量 列出各成分執(zhí)行的質量標準QbR問題之六: 采用哪些中間過程控制措施確保各步反應成功?列出所有關鍵步驟及其工藝參數控制范圍。提供研究結果支持關鍵步驟確定的合理性以及工藝參數控制范圍的合理性。列出中間體的質量控制標準，包括項目、方法和限度，并提供必要的方法學驗證資料 QbR問題之七:輔料的技術規(guī)范是什么?是否符合預期的功能?提供輔料的來源、相關證明文件以及執(zhí)行標準 -如輔料系采用官方的標準(如:USP),則技術規(guī)范應基于藥典專論 -對起關鍵作用或特定分級的輔料需附加技術規(guī)范加以控制 如供注射給藥途徑用的輔料，需提供精制工藝選擇依據、詳細的精制工藝及其驗證資料、精制前后的質量對比研究資料、精

28、制產品的注射用內控標準及其起草依據。QbR問題之八: -制劑的質量標準是什么? -質量標準包括了所有影響藥物制劑質量和生產工藝的藥物屬性測試嗎？ -質量標準中的分析方法適合其預定用途嗎？若有需要，是否經過驗證？可被接受標準限度的接受理由是什么？ 如具有放行標準和貨價期標準, 應分別進行說明。QbR問題之九: 生產步驟(單元操作)如何與藥品質量相關? 關鍵因素影響示例表 原料藥 藥物層 包 衣 包 裝 純度 高 雜質 高 高溶出度 高 高 高穩(wěn)定性 高QbR問題之十: 什么是藥品穩(wěn)定性研究支持建議的貨架期和貯存條件?總結所進行的穩(wěn)定性研究的樣品情況,包括:批號、考察條件、包裝材料等說明考察指標(

29、包括:采用的分析方法及其驗證資料)和考察結果，并提出貯存條件和有效期。 新版藥品注冊管理辦法 基本特點- 被仿制藥品經過系統評價，具有較全面的安全、有效性信息； 通過“藥學等效”、“生物學等效”的措施，實現安全性、有效性信息的橋接，進而實現“替代”; 通過工藝驗證可保證相應規(guī)模生產工藝的耐用性和重現性，使產品質量保持一致性;強調:藥學等效性 仿制過程其實是保證所研究產品與上市產品質量等同的過程- .原料藥 理化性質的一致性：粒度、晶型、結晶水等 雜質種類和限度一致性 .制劑 處方工藝、雜質種類和限度的一致性 注意非常規(guī)制劑的質量等同性 目的: 研究并生產出具有相同臨床價值的替代藥品提升藥品技術

30、審評要求以法規(guī)為依據，以科學為標準，科學審評，嚴格控制風險 加快構建藥物研究技術指導原則體系步伐 按照科學技術方法和標準，對國際公認并遵循的指導原則的研究與篩選，并科學地借鑒、引入。 先翻譯后轉化，有計劃分步驟推進近百個 嚴格生物等效性試驗方法學的研究，加強有效性評價 加強安全性評價 加強研發(fā)過程監(jiān)督 充分利用生產現場檢查、研制現場核查等技術監(jiān)督措施，加強過程控制和監(jiān)督督。 針對共性問題統一審評標準，確保同品種審評的一致性。 在仿制藥中開展通用技術文件（CTD）格式申報資料提交研究，對于規(guī)范研發(fā)、規(guī)范審評以及與國際接軌具有促進和提升作用。四.理順仿制藥研發(fā)思路重點問題之一. 密切結合臨床要求把

31、握選題、立項的合理性-仿制基礎的可靠性 誤導:已在國外上市已在國內上市 -成為產品的立題依據 成了“基本安全、有效”的代名詞專注之一: 已批準上市藥品的國家(地區(qū))以及上市的年代 -由于藥品研發(fā)水平,審評標準的不均衡性,不同國家批準藥品上市的條件有可能存在很大的差異; -早年研發(fā)的藥品,其獲準生產上市的支持性數據可能不足 , 特別是在未實施GLP 、 GCP前,研究數據的科學性、規(guī)范性、可靠性較差;例1.富馬酸XXXX注射液 咪唑類缺血性腦血管疾病改善藥，可改善腦功能，抑制腦梗死形成；改善腦缺血后的腦電波及恢復錐體束功能 1991年在韓國上市 僅有1篇文獻報道例2. 注射用頭孢XX 一代頭孢,

32、 對各種革蘭氏陽性菌和革蘭氏陰性菌有良好的療效,用于呼吸系統、泌尿系統、胃腸道感染及婦科、腹膜、皮膚、軟組織和整形外科感染的治療。 德國默克公司于1979年研發(fā)成功 后八十年代末僅在韓國及東南亞等國上市 專注之二: 支持國外上市藥品的臨床研究數據 需要進行全面的資料查詢: -原創(chuàng)公司 -藥理毒理研究資料 -藥理作用機制研究資料 -該藥品上市前、后的臨床研究資料,包括藥代動力學、藥效學、量效關系、療效和安全性的臨床研究數據,特別是符合GCP要求的隨機、對照臨床試驗資料,包括安慰劑對照試驗、陽性對照試驗的研究結果,統計分析問題,安全、有效性的結論注意: -個案報道 - 小樣本量的臨床觀察 - 專家

33、報告 不能作為藥品是否安全、有效的支持資料專注之三: 適應癥問題 - 全面了解適應癥 應獲得國外上市藥品的說明書; - 明確臨床治療地位 需通過多種途徑方式,全面了解有關適應癥的現有治療藥物臨床研究的發(fā)展趨勢或方向,目前臨床認可及優(yōu)先推薦的藥物; - 進行優(yōu)勢比較 應與同適應癥的現有治療藥物進行全面的比較,了解仿制藥品有何優(yōu)勢和特點,是否能滿足臨床的某個需求,明確研發(fā)的價值;實例1. 注射用鹽酸米諾環(huán)素 上市于上世紀70年代初; 不良反應發(fā)生率高(11.783.3%); 作為治療某些感染的“孤兒藥”:僅在口服劑量無法達到或不能耐受時腸外使用,避免快速給藥 目前,在已有較多安全、高效抗感染藥物供

34、選擇,部分國家該品種已撤市的情況下,再仿制的必要性?實例2. 氟氯西林鈉阿莫西林 (1:1)膠囊 原研: 意大利ESSETI公司 進口注冊證號為X930045 有粉針劑（0.5g和1.0g）和膠囊（250mg和500mg）二種劑型 收載于英國藥典 氟氯西林鈉/阿莫西林復方制劑在開發(fā)初期的立題依據： 氟氯西林鈉-耐酸耐酶，可殺滅產-內酰胺酶金黃色葡萄球菌等革蘭陽性菌； 阿莫西林-廣譜青霉素，對多數革蘭陽性菌及某些革蘭陰性菌有抗菌作用。 二者組成復方為利用氟氯西林殺滅產-內酰胺酶細菌的作用以及阿莫西林較為廣泛的抗菌譜，旨在氟氯西林抑制-內酰胺酶的基礎上充分發(fā)揮阿莫西林的抗菌活性。 因國內外抗生素多

35、年臨床使用和其他原因的變遷- 革蘭陽性球菌中已出現氟氯西林鈉的耐藥菌株，故該品抑酶活性遠不如現有常用的-內酰胺酶抑制劑高。 自從國際上開發(fā)出-內酰胺酶抑制劑（如克拉維酸、舒巴坦、 他唑巴坦）后，氟氯西林和青霉素類抗生素組成的復方更已成為臨床非主流處方。CDE審評的結論: 1、對于仿制國內外已上市該類品種的注冊申請- 藥學方面 應參考國內外新版藥典中收載的質量標準，對申報藥品及其使用的原料藥進行全面詳細的質量研究；盡可能與原研品種進行雜質和制劑學特性的對比研究。 臨床方面 應充分調研該品種的上市背景和目前的臨床使用情況，以作為研發(fā)依據。臨床試驗不宜簡單套用注冊分類3或注冊分類6的要求，而應針對組

36、方立題和品種特點設計合理的臨床試驗方案，如： （1）入選標準應有明確規(guī)定，如病種的選擇，應根據組方特點決定是否為產-內酰胺酶細菌引起感染的病例。 （2）對照藥：建議選擇目前臨床廣泛應用、公認有效的抗菌特點類似藥物作為對照藥。 （3）療效分析：因抗菌藥物主要反映致病菌導致感染的療效情況，故建議在ITT和PP分析基礎上，需進一步分析有細菌學證據人群的療效。為該組方的臨床實際適用范圍和治療價值的評價提供數據支持。 2. 對于已完成臨床試驗或已上市的品種，將根據其前期研究情況，以適宜的方式告知申請人繼續(xù)開展相關臨床研究，為后續(xù)評價提供信息。 3. 在該類復方制劑的臨床適用范圍、治療價值和組方合理性的評

37、價數據尚不十分充分的情況下，根據藥品注冊管理辦法和相關審評原則，不支持目前繼續(xù)開發(fā)該類復方的新劑型和新規(guī)格。專注之四: 被仿產品的研發(fā)動態(tài) 隨著臨床用藥時間的延長; 暴露人群的增加; 后續(xù)臨床試驗的進一步發(fā)展; 重點觀察: -無明顯療效 -較大的毒性 -撤市 實例1: 硫辛酸注射液 德國STADA Pharm GmbH進口 說明書中輔料：苯甲醇、乙二胺、丙二醇 苯甲醇：局部麻醉作用，提高iv im耐受性 -系60年代處方 80年代修改處方 乙二胺鹽被氨基丁三醇鹽替代，刪除苯甲醇，降低丙二醇用量（最終取消了丙二醇） 新處方制劑極大提高了局部耐受性 工藝改進：控制注射用水中氧含量，充氮氣 國內仿制

38、產品采用60年代已被淘汰的處方 實例2: 羥乙基淀粉系列產品 羥乙基淀粉是目前臨床應用廣泛的血容量擴容劑，臨床上主要用于失血性、創(chuàng)傷性、感染性和中毒性休克等治療。 羥乙基淀粉制劑至今已經歷了三代產品： 第一代-羥乙基淀粉40/羥乙基淀粉20 第二代-羥乙基淀粉200/0.5 第三代-羥乙基淀粉130/0.4表. 三代產品主要參數 羥乙基淀粉20羥乙基淀粉40羥乙基淀粉200/0.5羥乙基淀粉130/0.4分子量20,00040,000200,000130,000取代度0.9（0.8-1.3）0.9（0.8-1.3）0.5（0.43-0.55）0.4（0.38-0.45）C2/C6比-5.08.

39、0濃 度666，106適應癥改善微循環(huán)擴容、改善微循環(huán)擴容擴容擴容效力50 %100 %100130時 效1h4h48h半衰期20天20天34h4h變態(tài)反應高高低低血 液抑制凝血抑制凝血稀釋稀釋羥乙基淀粉40/羥乙基淀粉20 存在的問題: 1.半衰期很長。燒傷等患者在應用后，藥物在組織間隙存留時間長，組織滲透壓長時間處于高滲而造成組織水腫長時間存在，導致一系列問題如感染、局部微循環(huán)障礙等； 2.大量使用易造成腎功能損害； 3.變態(tài)反應發(fā)生率較高； 4.抑制凝血功能等。 CDE審評的結論: 在當前已有更為安全有效的產品的情況下，羥乙基淀粉40/羥乙基淀粉20制劑已經不適宜繼續(xù)在臨床使用。 請研究

40、單位在進行相關產品研究開發(fā)時慎重考慮。 SFDA: 2012年新動向 調整審評審批策略- 一方面,建立優(yōu)先審評領域,將審評審批力量重點傾斜,提高審評審批質量和效率;另一方面,通過開展上市價值評估和藥物經濟學評價,引導企業(yè)理性申報。 探索建立藥品上市價值評估制度,對已有多家生產且不具備上市價值的品種,不予批準;藥品審評中心公布化藥已有批準文號與在審品種信息 發(fā)布日期： 中心網站發(fā)布此數據旨在希望研發(fā)者了解擬研發(fā)立項品種的批準與申報信息，全面考慮擬研發(fā)品種的臨床可及性需求，減少由于信息缺失導致研發(fā)的盲目性，避免社會資源的浪費。 重點問題之二 參比制劑的選擇應規(guī)范 鑒于我國尚未建立類似美國的橙皮書制

41、度，仿制藥對比研究用參比制劑(即:對照品)的選擇就成了關鍵問題。 CDE: 仿制藥藥學對比研究用對照品的選擇原則： （1）如果原研企業(yè)產品已經進口中國，應首選已進口或本地化生產的原研產品； （2）如果無法獲得原研產品，可以采用質量優(yōu)良的在發(fā)達國家上市的藥品，如在ICH成員國上市的同品種，即美國、歐盟或日本等國的同品種仿制產品。如果上述國家產品已經進口中國，可采用進口品。 （3）如果無法獲得符合上述要求的對照品，則應在充分考慮立題合理性的前提下，采用多家國內上市的主流產品，進行深入的對比研究，所申報產品的質量應能達到其中最優(yōu)產品的質量。 （4）如果確實無法獲得符合要求的已上市對照品，在充分考慮立

42、題合理性的前提下，應按照新藥研究的技術要求進行相應的研究。注冊分類三的藥品 應設法獲得國外已上市的原研產品，首先對其進行全面的分析測試，了解與掌握該目標藥品的質量概況（Quality Target Product Pro）與關鍵質量屬性（Critical Quality Attribute，CQA），然后有針對性地設計與研發(fā)出相應的仿制品，并與原研產品進行全面的質量對比研究，證明自行研發(fā)的三類新藥的質量與國外的上市產品是一致的。 如果無法獲得國外已上市的原研產品，則只能按照創(chuàng)新藥的研究思路與技術要求進行研究。注冊分類四的藥品 研發(fā)時除了要按規(guī)定與已上市藥品進行相應的藥理學對比研究外，藥學方面還

43、應與國內已上市的原研產品進行全面的對比研究，既要證明改鹽后的產品在某些關鍵性質（如穩(wěn)定性等）上具有明顯的優(yōu)勢，還要證明其他的質量與原鹽類藥物是完全一致的 注冊分類五的藥品 在藥學研究中應注意與原劑型藥品進行必要的質量對比研究，以證明采用新技術后，改劑型藥品確實能達到法規(guī)所要求的提高了藥品的質量與安全性，例如，提高了藥品的純度。 此時，對照品的選擇同樣應遵循上述仿制藥的原則要求。重點問題之三. 強化“過程控制”與“質量源于設計”理念的引入 注意:在藥品設計與研制中突出全程控制質量源于設計: 通盤考慮、篩選優(yōu)化、放大驗證、確定目標-藥品及工藝過程控制: 科學可行的制備工藝(GMP、SOP); 有效

44、的中間體的質量控制方法檢驗控制: 藥品質量標準(檢驗驗證, 終端控制) 對于原料藥生產工藝 特別關注-化學藥品技術標準規(guī)定 - 由于原料藥的質量對制劑的質量有重要影響，原料藥生產的過程控制又是原料藥質量控制的重要組成部分，為保證原料藥和制劑的質量，需要對原料藥的生產工藝進行充分的研究并制定詳細、可靠的過程控制方法，主要包括： 對起始原料、試劑和溶劑的質量控制； 對制備中間體的質量控制； 對工藝條件和工藝參數的選擇、優(yōu)化和控制等；關注之一. 對特殊起始原料的控制 實例1. 羥乙基淀粉系列產品(羥乙基淀粉200/0.5、130/0.4原料藥及制劑 ) 原料藥: 制備工藝-以支鏈玉米淀粉為起始原料，

45、經過水解、羥乙基化、精制制得 起始原料的控制： 對玉米淀粉的來源和質量均應關注。建議通過比較完善的供應商審計工作，確定玉米淀粉的供應商，并盡量固定供應商。 建議關注: -農藥殘留情況 -重金屬情況 -支化度情況（建議控制在95%以上）， 應在國家標準基礎上制定起始原料玉米淀粉的內控質量標準。 實例2：多組分生化藥-依諾肝素鈉依諾肝素鈉是一種低分子肝素鈉鹽，它通過對豬腸粘膜肝素的芐基酯衍生物進行堿解聚而獲得。 制備工藝- 豬腸粘膜肝素肝素季銨鹽肝素芐酯堿解聚 酸中和醇沉淀精制脫色脫水干燥成品 -應嚴格按照多組分生化藥注射劑技術審評基本要求，從動物源頭開始: - 控制源頭（原材料），包括動物的種屬

46、、健康狀況、飼養(yǎng)環(huán)境（封閉飼養(yǎng)）、年齡、采集時間和采集方法等 - 研究合宜的提取純化方法，注意動物源性病毒的滅活工藝及驗證。- 制訂原材料的質量標準 注意: 雜質控制指標要明確。除應符合EP7.0和中國藥典2010年版二部肝素鈉的質量要求外，還應按照國家局國食藥監(jiān)辦2008142號文關于進一步加強肝素鈉藥品質量檢驗工作的通知中的要求，采用經過充分驗證的分析方法檢測多硫酸軟骨素，制定合理的限度指標，并提供測定結果。 當肝素中含有過多高分子雜質，如硫酸軟骨素、乙酰肝素或硫酸皮膚素等就會對肝素的解聚順序等制備過程造成不利影響，而這些雜質可以硫酸皮膚素為指標性物質進行控制，含量應低于2.0%。實例3.

47、采用外購的專用中間體 專用中間體-外購的化工產品 a.將原批準工藝的前面步驟轉到聯營企業(yè)，由聯營企業(yè)按原工藝制得粗品或最后一步中間體后，再由申報單位通過精制或一兩步反應制得成品； b.購買其他公司按化工產品生產的中間體，再由申報單位按后續(xù)工藝完成原料藥的制備； c.委托其他企業(yè)生產中間體，再由申報單位按后續(xù)工藝完成原料藥的制備。 美國FDA要求 要用這樣的化合物進行原料藥的合成，必須以藥品主卷（DMF）的形式，提供其質量控制數據、雜質種類及含量等信息。 對原料藥合成路線長短的相關要求 FDA認為- 在制備工藝中，擬定的起始原料應當與原料藥的最后中間體間隔多步反應； 并且，在間隔的反應中應當有分

48、離純化的中間體。 這樣可以有效降低由于起始原料之前的制備工藝變更可能對原料藥質量帶來的負面影響。 應當注意- 一個反應可能包括多個純化步驟，但應當視為一步反應。 如果工藝中對最后中間體進行分離純化處理，那么合成最后中間體的反應可以看作一步反應，而游離酸（或游離堿）與鹽之間的相互轉化則不應看作一步反應。 歐盟要求- 至少有一步化學反應（不包括成鹽或精制）是在申報的企業(yè)生產， 并且要在起始原料中確定一個關鍵原料，該原料也應在符合GMP條件的車間進行生產。化學藥品技術標準規(guī)定- 對于未按照上述原則開展相關研究工作，且未做出合理說明并提供科學合理依據的下列注冊申請，經專家審評會議討論確認后將不予批準：

49、 -采用市售原料藥粗品精制制備原料藥 -采用市售游離酸/堿經一步成鹽、精制制備原料藥 且未提供充分、詳細的粗品或游離酸/堿生產工藝和過程控制資料的特別注意: 對于合成步驟較少，所用起始原料的結構復雜、合成和質控難度大的品種- 應提供充分、詳細的起始原料生產工藝和過程控制資料。 關注之二: 對關鍵中間體的質量控制 提供的資料應能夠表明如何通過研究確定了關鍵中間體、一般中間體，如何通過對中間體的不同控制實現過程控制，從而更好的保證終產品的質量 包括中間體的純化方法、內控質量標準、檢驗結果、對雜質譜的分析實例. 恩替卡韋 恩替卡韋 (entecavir, 商品名:博路定)是由百時美施貴寶公司研發(fā)的一

50、種核苷類抗乙肝藥物。 該藥于2005年3月29日在美國上市。 2005年11月30日獲準進口中國。 終產品中存在3個手性中心,可能存在的8個異構體- 需要結合工藝中的過程控制來綜合控制終產品的光學純度，重點對關鍵中間體中的立體異構體雜質進行檢測，監(jiān)測并控制外消旋化的可能性。 采用反相柱結合手性柱對可能存在的8個異構體進行了制備與分析。關鍵中間體1: 提供了立體異構體雜質(對照品法)的詳細分析方法與驗證資料; 非對映異構體限度: 1.0% (3批樣品實測值均為: 0.1%) 對映異構體限度:3.0% (3批樣品實測值為: 2.15 、2.12 、2.09 %); 關鍵中間體4: 非對映異構體限度

51、: 1.0%(3批樣品實測值為: 0.66、0.88 、0.84%); 關鍵中間體10: 非對映異構體限度: 0.5%(3批樣品實測值為: 0.17、0.18 、0.18%);關注之三: 對關鍵工藝條件和工藝參數的控制與驗證 通常以 “質量風險分析”的方式對工藝進行優(yōu)化與驗證 -關鍵工藝參數的評估以及可接受的操作范圍; -輔料原料藥包裝材料質量標準的評估及其對產品質量的潛在影響; -每個工藝步驟的評估,可能影響產品質量的工藝步驟的確定以及可接受操作范圍的制定; 原料藥生產中的關鍵工藝過程包括：（1）有相變的步驟，如溶解、結晶、過濾、離心等；（2）引起化學反應的步驟；（3）改變溫度或pH的步驟；

52、（4）多種原料混合及引起表面積、粒度、堆密度或均勻性發(fā)生變化的步驟；（5）引入或除去一些關鍵雜質的步驟等。關鍵的工藝參數 參數 溫度 時間 氧壓 二氧化碳壓 所用介質或溶劑 所用催化劑的類型,純度和量 攪拌器的類型和速度 試劑比例 試劑純度 試劑的加入順序和速度 結果 產率和純度 產率和純度 產率和純度 產率和純度 產率和純度 產率和純度 粒度分布 顆粒形狀 催化劑的效能 產率, 純度和晶型 涉及用微生物發(fā)酵技術制備藥物的技術審評要點 : 源頭控制（菌種來源、鑒定、保藏） 發(fā)酵工藝的過程控制（培養(yǎng)基的配方和主要原材料，并盡可能提供代謝曲線和產物變化曲線） 分離純化工藝的過程控制 涉及動植物提取

53、的化學原料藥審評要點 : 動植物原材料的來源及質量控制 提取工藝研究及過程控制 實例1. 羥乙基淀粉200/0.5原料藥及制劑研究需關注的問題 原料藥1、制備工藝 以支鏈玉米淀粉為起始原料，經過水解、羥乙基化、精制制得。 關鍵工藝步驟和工藝參數1）水解過程的控制： 關鍵工藝參數包括: 漿液濃度、反應體系中酸濃度、反應溫度、反應時間等等，應結合具體制備工藝對關鍵工藝參數和工藝參數的控制范圍進行系統的研究。 分子量的控制是監(jiān)測水解反應進程的重要指標。建議通過研究分子量和特性粘數之間的對應關系，確定采用特性粘數控制反應進程的可行性。 2）羥乙基化過程的控制： 可通過控制物料量、堿量、羥乙基化劑量來控

54、制取代度和取代方式， 反應的溫度和時間也與反應是否完全密切相關，應結合具體制備工藝進行系統的研究。 由于羥乙基淀粉200/0.5是通過水解、羥乙基化過程獲得的一系列分子量產品的混合物，制備過程的控制情況決定了產品質量情況，所以建議將生產過程及生產過程的控制作為其質量標準的附件，一并用于終產品質量的控制。實例 2多組分生化藥-依諾肝素鈉藥學研究的基本要求工藝關鍵點: -肝素季銨鹽制備時, 銨鹽試劑的選擇及投料量配比; -肝素芐酯的制備中酯化程度的控制等，可通過測定肝素芐酯或酯化產生的苯甲醇的含量來進行監(jiān)控等; - 解聚的力度控制. 確定解聚用堿濃度、溫度、時間、物料比的范圍和要求，以便監(jiān)控產品的

55、分子量及其分布、末端結構和生物活性的變化; -精制、脫色的方法選擇，程度的控制等;注意: 作為大分子多組分混和物類仿制藥，在起始原料來源和質量控制之后，經過優(yōu)化篩選的、固定的工藝過程也是產品質量恒定的決定性因素。所以本品的工藝研究和驗證必須到位, 并以最優(yōu)的方式固化生產過程 對于制劑處方工藝 特別關注- 化學藥品技術標準規(guī)定 - 以下情況不予批準： 1處方設計明顯不合理， 或研究工作存在重大缺陷，且后續(xù)質量研究、穩(wěn)定性研究以及安全性、有效性研究已經提示藥品質量、穩(wěn)定性、安全性和有效性方面存在隱患或問題的，或申報處方與實際處方不一致的；2處方中所用輔料存在安全性隱患的；3工藝設計明顯不合理，也未

56、提供科學可信的試驗結果予以支持的；4注射劑無菌/滅菌工藝的無菌保證水平不符合化藥藥品注射劑基本技術標準規(guī)定的；5制劑的制備規(guī)模（以省級食品藥品監(jiān)督管理部門出具的研制現場檢查報告表中所列三批樣品的規(guī)模為準）過小，無法證明是否可以進行工業(yè)化放大生產的。 關注之一: 藥用輔料選用基本原則（1）必需是前提（2）所用輔料的種類及用量應盡可能少（3）盡可能采用常用輔料（4）特別注意:注射劑-應采用符合注射規(guī)格的輔料 輔料選用依據調研分析擬用輔料理化性質與合理用量范圍調研分析藥物與擬用輔料之間、不同輔料之間的相容性，了解已經明確存在的輔料與輔料間、輔料與藥物間的相互作用避免處方設計時選擇存在不良相互作用的輔

57、料超出常規(guī)用量且無文獻支持（需安全性評價） 特別注意: 靜脈注射劑- 處方中加入抗氧劑、抑菌劑、穩(wěn)定劑和增溶劑等 眼用制劑- 處方中加入防腐劑等 可能影響產品安全性和有效性的輔料應視具體情況進行定量檢查,并列入穩(wěn)定性考察項。實例1: 注射用鹽酸溴己新 本品所用輔料吐溫80非已批準上市的注射級輔料，且未對其進行精制并制訂供注射用內控標準，提供的資料也不能證明輔料質量得到有效控制。 建議不予批準。 增溶劑：可有效消除注射液藥液的混蝕或乳光，使藥液澄明（中藥注射劑常用）常用量0.5%-1%，主要應用于im注射，iv慎用靜脈注射iv：a、急性超敏反應可能水解釋出油酸組胺釋放急性超敏反應（犬發(fā)生率5%4

58、0%） 低血壓、支氣管痙攣、面部潮紅、皮疹、呼吸困難、心動過速、發(fā)燒、寒戰(zhàn)吐溫80不同動物對吐溫的敏感性差異很大 Beagle 犬敏感性最強，（劑量降低至0.02 %吐溫80 ,以4 ml/kg 體積給予時,動物仍然會出現很明顯的過敏反應癥狀）豚鼠敏感性次之，2 %吐溫80 給豚鼠1 ml/只靜脈注射后出現生身體歪斜，嗜睡等明顯癥狀，5 %吐溫80 豚鼠均出現耳朵發(fā)紫、步態(tài)不穩(wěn)、身體歪斜,側臥、嗜睡等非常明顯的癥狀；小鼠靜脈注射劑量吐溫80 最高達1 %:10 ml/kg 未見明顯過敏反應癥狀;恒河猴靜脈按1 ml/kg 體積給予5 %的吐溫80 也未見明顯異常臨床反應癥狀;b、外周神經毒性

59、可能聚乙烯類雜質可能會造成囊狀細胞的退化外周神經毒性 c、抗腫瘤效應：油酸抑制體內過氧化物的產生干擾腫瘤細胞的生長（多西他賽等）d、抑制P糖蛋白活性影響藥物轉運e、少有發(fā)現肝毒性及腎、肺等不良反應高濃度、大劑量使用應關注！各國藥典對吐溫80的質量控制(部分項目)項目CP2005BP2004EP4USP28JP環(huán)氧乙烷1ppm1ppm二氧六環(huán)10ppm10ppm2-氯乙醇10ppm乙二醇和二甘醇0.25%熱原用于靜脈注射, 須檢查熱原脂肪酸含量肉豆寇酸5.0%棕櫚酸16.0%棕櫚油酸8.0%硬脂酸6.0%油酸58.0-85.0%亞油酸5=18.0%亞麻酸4.0%油酸不得少于60.0%, 含量為標

60、示量的90.0-110.0%要求: 注射用吐溫80的質量標準,在CP2005的基礎上,建議參照BP2004和EP4增加以下項目: 1) 增加二氧六環(huán)、環(huán)氧乙烷、2-氯乙醇、乙二醇和二甘醇總量的檢查, 限度分別為:1ppm 、10ppm 、 10ppm 0.25%。采用GC法; 2) 增加含量測定:油酸含量限度建議為:不得少于60.0%, 對所含的其他脂肪酸予以必要的控制,具體限度和項目可參考BP2004。采用GC法; 3) 對顏色進行控制:顏色過深可能與雜質有關 (如不同脂肪酸殘基混入, 高分子量高聚物的產生, 降解產物等) ;實例2: 注射用xxxx輔料 :聚乙烯吡咯烷酮（PVP） -達到增