獸醫(yī)藥理學(xué)腎上腺皮質(zhì)激素

1、第十九章 腎上腺皮質(zhì)激素來源與分類 腎上腺皮質(zhì)激素是上腺皮質(zhì)分泌的各種類固醇（甾體Steroids）的總稱。按其主要生理功能可分為兩類：鹽皮質(zhì)激素，是由腎上腺皮質(zhì)球狀帶分泌的，以醛固酮和脫氧皮質(zhì)酮為代表，主要調(diào)節(jié)水鹽代謝。這一類在臨床上實(shí)用價值不大。糖皮質(zhì)激素，是腎上腺皮質(zhì)束狀帶分泌的，以可的松和氫化可的松為代表，主要影響糖和蛋白質(zhì)代謝，而對水鹽代謝影響較小。糖皮質(zhì)激素在藥理上具有很強(qiáng)的抗炎等多方面的作用，臨床上應(yīng)用廣泛，通常所稱皮質(zhì)激素即指這類激素。糖皮質(zhì)激素的生成與分泌受促腎上腺皮質(zhì)激素（ACTH）的調(diào)節(jié)。如圖19-1。根據(jù)對天然皮質(zhì)激素化學(xué)結(jié)構(gòu)的研究，我國已能利用國產(chǎn)原料（薯蕷皂甙元等）

2、人工合成一系列皮質(zhì)激素類藥物，都顯著增強(qiáng)其抗炎等作用，而減弱了水鹽代謝的副作用。構(gòu)效關(guān)系腎上腺皮質(zhì)激素的基本結(jié)構(gòu)是類固醇（甾核）。構(gòu)效關(guān)系如下：C3酮基、C4-5的雙鍵和C17二碳側(cè)鍵是保持生理活性所必需。糖皮質(zhì)激素與鹽皮質(zhì)激素的主要區(qū)別是：糖皮質(zhì)激素C17有羥基，C11有氧或羥基；鹽皮質(zhì)激素C17無羥基，C11無氧或雖有氧但與C18氧合（醛固酮）。C1-2引入雙鍵（如潑尼松及氫化潑尼松）其糖代謝作用和抗炎作用增強(qiáng)4-5倍，水鹽代謝明顯減弱。在氫化潑尼松C9上加氟，C16上加甲基（如地塞米松、倍他米松）其抗炎作用明顯加強(qiáng)，水鹽潴留大為減弱。若C9、C6同時引入氟，C16、C17接以縮丙酮（如膚

3、氫松），抗炎作用和水鈉潴留都明顯加強(qiáng)，主要外用于皮膚局部抗炎。（圖19-2）體內(nèi)過程糖皮質(zhì)激素制劑內(nèi)服均易由胃腸道吸收，出現(xiàn)作用較快。一次給藥作用可維持8-12h，肌肉注射是最常用的給藥方法。一次肌注能維持12-24h。關(guān)節(jié)囊、滑膜腔等局部給藥其作用可維持一周，且全身作用很小。氫化可的松吸收后，大部分（90）與血漿蛋白結(jié)合，其中80與皮質(zhì)激素轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白（CGB）結(jié)合，約10與血漿白蛋白結(jié)合。小部分（約10）以游離型在靶器官發(fā)揮作用。結(jié)合部分可隨游離部分的代謝而釋出，維持血中水平。人工合成的皮質(zhì)激素與轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白（CBG）結(jié)合率極低，其血漿濃度比氫化可松高5-6倍，它們活性強(qiáng)大與此有關(guān)。皮質(zhì)激素的分布

4、，以肝中含量為最高，腎、脾含量較少。它們主要在肝臟C4-5雙鍵被還原降解失活。約大部分降解產(chǎn)物與葡萄糖醛酸及硫酸結(jié)合，從尿中排出。氫化可的松半衰期少于2h，而人工合成品因改變，不易受肝酶作用而失洛，在血漿清除率較低，半衰期可達(dá)3-5h，因此它們在體內(nèi)能維持較長時間和有強(qiáng)大作用。作用糖皮質(zhì)激素的作用廣泛而復(fù)雜，且隨劑量不同而異。生理劑量的皮質(zhì)激素為維持機(jī)體正常機(jī)能活動所必需。起生理需要的大劑量則呈現(xiàn)以下多方面的藥理作用。1.抗炎作用：皮質(zhì)激素具有很強(qiáng)的抗炎作用（表19-1）。對各種致炎因素（如細(xì)菌性、化學(xué)性、機(jī)械性和免疫性的）引起的炎癥反應(yīng)均有明顯的抑制作用。屬于非特異性抗炎、但不抗菌。對炎癥各

5、階段都抑制：能減輕炎癥早期滲出、水腫、毛細(xì)知管擴(kuò)張、白細(xì)胞浸潤和吞噬反應(yīng)，從而緩解紅、腫、熱、痛等癥狀；在炎癥后期也能纖維母細(xì)胞增生和肉芽組織形成，減輕瘢痕和粘連。但必須指出，炎癥反應(yīng)本是機(jī)體的一種防御功能，因此抑制炎癥的同時也降低機(jī)體的防御功能，可致感染的擴(kuò)散，延遲傷口愈合。其抗炎機(jī)理尚未完全闡明，一般認(rèn)為與下列因素有關(guān)。（1）穩(wěn)定溶酶體膜，減少溶酶體內(nèi)水解酶的釋放，還能阻止磷脂酶A2的激活，從而抑制致炎物質(zhì)5-羥色胺、策反激肽以及前列腺素的形成。（圖12-2）（2）提高血管對兒茶酚胺類的敏感性，使血管收縮，小血管張力提高，使局部充血減輕并減少滲出；同時，能增加肥大細(xì)胞顆粒的穩(wěn)定性，減少組織

6、胺的釋放，從而減輕并減少滲出；同時，能增加肥大細(xì)胞顆粒的穩(wěn)定性，減少組織胺的釋放，從而減輕血管擴(kuò)張并降低血管通透性，同樣減少漢出，減輕腫痛。（3）抑制炎癥細(xì)胞向炎癥部位的募集。糖皮質(zhì)激素有阻止中性白細(xì)胞、單核細(xì)胞和巨噬細(xì)胞向炎癥部位募集作用，這可能是其抗炎作用的主要機(jī)制之一。（4）皮質(zhì)激素能直接抑制肉芽組織中纖維母細(xì)胞DNA的合成，阻礙其分裂和增生，減少膠原沉積，減輕炎癥組織的粘連和瘢痕。因抑制肉芽組織的形成，故妨礙傷口愈合。2.免疫抑制作用：糖皮質(zhì)激素對免疫過程的許多環(huán)節(jié)都有抑制作用。（圖19-3）如：抑制巨噬細(xì)胞對抗原的吞噬與處理；破壞或減少參與免疫活動的淋巴細(xì)胞；大劑量時可能抑制免疫母細(xì)

7、胞的增殖、漿細(xì)胞合成抗體以及致敏淋巴細(xì)胞的產(chǎn)生；干擾補(bǔ)體參與免疫反應(yīng)；基于抗炎作用對于免疫反應(yīng)引起的炎癥有較強(qiáng)的抑制作用。3.抗內(nèi)毒素與退熱作用：皮質(zhì)激素能提高機(jī)體對細(xì)菌內(nèi)毒素的耐受力，減輕各種內(nèi)毒素對機(jī)體的損害。實(shí)驗證明，它可保護(hù)機(jī)體耐受500倍內(nèi)毒素的致死量，但不能中和內(nèi)毒素，也不能防御外毒素對機(jī)體的損害。此外，它還直接作用于下丘腦體溫調(diào)節(jié)中樞，降低其對致熱原的敏感性；并能穩(wěn)定溶酶體膜，減少內(nèi)熱原的釋放，因而有良好的退熱作用，緩解毒血癥狀，改善一般病況。4.抗休克作用：這除與抗炎、免疫抑制和抗毒作用密切相關(guān)外，可能尚有下列因素：(1)大劑量的皮質(zhì)激素可阻斷-受體，使痙攣收縮和血管擴(kuò)張和興奮

8、心臟收縮。(2)降低血管對某些縮血管活性物質(zhì)（如5-羥色胺、血管緊張素等）的敏感性，解除血管痙攣，改善微循環(huán)，增加回心血量，改善休克狀態(tài)。(3)穩(wěn)定溶酶體膜，防止酸性蛋白水解酶的釋放。減少心肌抑制因子（MDF）的形成，防止由其引起的心肌收縮力減弱，從而阻斷休克形成的惡性循環(huán)。但皮質(zhì)激素對已經(jīng)形成的MDF無破壞作用，故在晚期使用效果不佳。5.對代謝的影響：是皮質(zhì)激素生理劑量的效應(yīng)，但長期過量應(yīng)用會引起代謝紊亂而導(dǎo)致產(chǎn)生不良反應(yīng)。（圖19-4）(1)糖代謝：使血糖升高和肝糖元增加，這是對糖元異生酶系的激活，而促進(jìn)糖元異生。同時抑制外周組織細(xì)胞對葡萄糖的攝取和利用，因而有時可出現(xiàn)糖尿。（2）蛋白質(zhì)代

9、謝：促進(jìn)肝外組織蛋白質(zhì)分解和抑制蛋白質(zhì)的合成，血中氨基酸與非蛋白氮增多，形成負(fù)氮平衡。長期大量應(yīng)用，可致肌肉萎縮，生長停滯，傷口愈合遲緩。（3）脂肪代謝：皮質(zhì)激素以脂肪的影響還不十分清楚，但它引起的糖元異生作用能促進(jìn)脂肪的分解代謝，從而使體脂貯存發(fā)生轉(zhuǎn)移。（4）水鹽代謝：糖皮質(zhì)激素對水下邊代謝的影響與醛固酮相仿，但微弱得多。它也能促進(jìn)遠(yuǎn)曲小管對Na+的重吸收和K+的排出。長期在量應(yīng)用也可引起水鈉潴留、水腫及失鉀。另外，還有抗維生素D作用，減少小腸對鈣的吸收，促進(jìn)鈣、磷排泄，造成骨質(zhì)疏松。合成的糖皮質(zhì)激素其水鈉潴留作用很弱或基本消失。應(yīng)用糖皮質(zhì)激素類藥物在獸醫(yī)臨床上應(yīng)用較廣，一般可用于下列各種疾

10、病。1.各種急性炎癥：如關(guān)節(jié)炎、腱鞘炎以及各種非特異性眼炎（結(jié)膜炎和虹膜睫炎）等，一般多局部用藥，能迅速消除炎癥。2.自身免疫性疾病和過敏性疾?。海?）自身免疫性疾?。簩∪?、關(guān)節(jié)風(fēng)濕病，特別是風(fēng)濕病急性期效果較好。（2）過敏性疾?。喝缡n麻疹、血清病、支氣管哮喘、過敏性皮炎、蹄葉炎、藥物治療反應(yīng)和嚴(yán)重輸血反應(yīng)等，可采用皮質(zhì)激素作輔助治療。3.嚴(yán)重毒血癥疾?。喝缰卸拘苑窝?、中毒性痢疾、腹膜炎、產(chǎn)后子宮炎以及各種幾血癥，可迅速緩解癥狀，有助于病畜渡過危險期，但必須配合有效的抗菌藥物。4.抗休克：如中毒性休克、過敏性休克、創(chuàng)傷性休克等均有一定的有利影響。以早期大劑量短時間應(yīng)用為宜。抗休克必須采取綜合

11、性措施，皮質(zhì)激素只能起輔助作用。5.代謝性疾?。簩εＭY、羊妊娠毒血癥均有顯著療效。6.引產(chǎn)：近年來皮質(zhì)激素開始用于母畜引產(chǎn)。對于懷孕后期的母畜給予地塞米松，牛、羊、豬一般可在48h內(nèi)分娩，使母畜產(chǎn)仔同期化，達(dá)到同期分娩，利于生產(chǎn)管理。不良反應(yīng)及注意事項藥理劑量的皮質(zhì)激素長期應(yīng)用可出現(xiàn)一些不良反應(yīng)：1.類腎上腺皮質(zhì)功能亢進(jìn)癥：這是長期過量應(yīng)用糖皮質(zhì)激素引起的水鹽、糖、蛋白質(zhì)和脂肪代謝紊亂的結(jié)果。表現(xiàn)已如上述（圖19-4）。一般不需特殊治療，停藥后癥狀可逐漸消失，必要時可對癥治療。2.誘發(fā)或加重感染：長期使用糖皮質(zhì)激素可使機(jī)體防御能力降低，易誘發(fā)細(xì)菌感染，甚至使體內(nèi)潛在性或局部的感染擴(kuò)散。故一

12、般感染性疾病不宜用皮質(zhì)激素治療。3.停藥后的不良反應(yīng)：（1）腎上腺皮質(zhì)功能不全：長期大量應(yīng)用皮質(zhì)激素，通過負(fù)反饋?zhàn)饔?，抑制丘腦下部和垂體前葉，減少促皮質(zhì)素（ACTH）的釋放，導(dǎo)致腎上腺皮質(zhì)萎縮和機(jī)能不全。突然停藥后腎上腺皮質(zhì)不能立即復(fù)恢正常分泌，出現(xiàn)精神沉郁、肌無力、低血糖和低血壓等癥狀，故須緩慢停藥，必要時用ACTH治療，以促進(jìn)腎上腺皮質(zhì)機(jī)能恢復(fù)。（2）反跳現(xiàn)象：某些疾病使用激素治療后，癥狀完全控制或部分緩解，突然停藥后原病復(fù)發(fā)或惡化，稱為反跳現(xiàn)象。這并非腎上腺皮質(zhì)機(jī)能不全。此時可恢復(fù)激素治療，癥狀緩解后再緩慢停藥。禁忌癥無有效抗菌藥物治療的感染、骨軟癥、骨折、創(chuàng)傷修復(fù)期、妊娠期、疫苗接種期

13、以及變態(tài)反應(yīng)診斷期禁用，角膜潰瘍亦不用，各種手術(shù)后慎用。醋酸可的松CortisoniAcetas又名皮質(zhì)素。為白色結(jié)晶粉末，不溶于水。為糖皮質(zhì)激素中作用較弱的一種，水鈉潴留的副作用又較強(qiáng)。進(jìn)入體內(nèi)后很快轉(zhuǎn)變?yōu)闅浠傻乃啥a(chǎn)生作用。小動物內(nèi)服片劑，易吸收、顯效快。其混懸液肌注吸收慢，作用維持24h，較多用于局部炎癥的治療。氫化可的松Hydrocortisonum又名皮質(zhì)醇。作用與可的松基本相似而略強(qiáng)，臨床上多以其靜注制劑用于中毒性感染。休克等危急病例?；鞈乙杭∽r作用較弱。局部應(yīng)用療效較好。醋酸潑尼松PrednisoniAcetas又名強(qiáng)的松、去氫可的松。為人工合成皮質(zhì)激素。其抗炎作用較天然皮質(zhì)

14、激素強(qiáng)4-5倍，抗過敏作用亦較強(qiáng)。其水鈉潴留副作用比可的松小。進(jìn)入體內(nèi)后轉(zhuǎn)化為氫化潑尼松而起作用。本品主要供內(nèi)服用。氫化潑尼松Perednisolonum又名強(qiáng)的松龍。為人工合成。作用與潑尼松基本相似而略強(qiáng)。本品可供靜注、肌注、乳室注入，應(yīng)用也比潑尼松廣泛。地塞米松Dexamethasonum又名氟美松、氟甲強(qiáng)的松龍。為人工合成品，其磷酸鈉鹽易溶于水。本品抗炎等作用比潑尼松吏為顯著，而其水鈉潴留副作用基本消失，應(yīng)用同其他皮質(zhì)激素。應(yīng)用較廣，有取代其他合成皮質(zhì)激素的趨勢。據(jù)報道，用于牛的同步分娩有較好效果。膚輕松Fluocinolonum又名仙乃樂。是目前外用皮質(zhì)激素中抗炎作用最強(qiáng)的一種合成制劑

15、，其作用為氫化可的松100倍，故其外用軟膏濃度甚低（0.025）即有顯著作用。主要外用于各種皮膚炎癥，如濕疹、接觸性皮炎、脂溢性皮炎等。制劑醋酸可的松注射液為混懸液，用時搖勻。規(guī)格：10ml：250。肌注：馬、牛0.5-1.5g；豬0.1-0.2g；羊0.025-0.05g；犬0.05-0.2g，1d分2次注射。每日或隔日注射，一般1-2周為一療程，對嚴(yán)重病例可酌情加大劑量。氫化可的松注射液規(guī)格：2ml:10mg；5ml:25mg；10ml:50mg;20ml:100mg.肌注、靜注或靜滴（以5葡萄糖500ml混勻）。馬、牛0.2-0.5g;豬、羊0.02-0.08g。關(guān)節(jié)腔內(nèi)注入：馬、牛50-100mg，每天1次。醋酸氫化可的松注射液為混懸液，供局部用。規(guī)格：5ml:125mg。乳房內(nèi)注入，每乳室20-40mg。關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射:馬、牛50-250mg，4-7d注射1次。眼膏含0.5，每支2g，供眼科外用。醋酸潑尼松片劑：5mg，內(nèi)服1d量：牛0.2-0.4g；豬、羊首次0.02-0.04g，維持量0.005-0.01g。氫化潑尼松注射液規(guī)格：2ml:10mg。肌注、靜注或靜滴（以5葡萄糖500ml混勻）：馬、牛0.05-0.15g；豬