難治性腎病綜合征研究進(jìn)展

1、關(guān)于難治性腎病綜合征的研究進(jìn)展第一張，PPT共五十一頁，創(chuàng)作于2022年6月難治性腎病綜合征 RNS 是指糖皮質(zhì)激素抵抗、依賴和經(jīng)常復(fù)發(fā)的腎病綜合征。1Refractorynephrotic syndrome (RNS)1 郝靜,袁偉杰.難治性腎病綜合征的病因及治療研究進(jìn)展J.中國中西醫(yī)結(jié)合腎病雜志,2013,14(6):553-555.第二張，PPT共五十一頁，創(chuàng)作于2022年6月 激素抵抗型 （SRNS） 激素依賴型 （SDNS） 常復(fù)發(fā)型 （FRNS）RNS 2SRNS 規(guī)范使用潑尼松 1mg/(kgd) 治療8周后不緩解者。SDNS GC治療后緩解，減量過程中復(fù)發(fā)，或停藥2周后復(fù)發(fā)。F

2、RNS 緩解后，6個月內(nèi)復(fù)發(fā)2次，1年內(nèi)復(fù)發(fā)3次者。2 李學(xué)旺.慢性腎臟疾病的臨床常見問題.北京:中華醫(yī)學(xué)電子音像出版社,2007,43-47.具體分型第三張，PPT共五十一頁，創(chuàng)作于2022年6月流行病學(xué)特征國內(nèi)： RNS 約占 PNS 的 3050%。1國外： FRNS 41.6%; SDNS 39.5%; SRNS 18.7%。3 10% RNS ESRD within 10 years。41 郝靜,袁偉杰.難治性腎病綜合征的病因及治療研究進(jìn)展J.中國中西醫(yī)結(jié)合腎病雜志,2013,14(6):553-555.3 Al Salloum AA,Muthanna A,Bassrawi R.et

3、 al.Long-termoutcomeof the difficultnephrotic syndromeinchildren. Saudi J Kidney Dis Transpl. 2012; 23(5): 965-72. 4 Mekahli D, Liutkus A, Ranchin B, Yu A, Bessenay L, Girardin E, et al. Long-term outcome of idiopathic steroid-resistant nephritic syndrome: a multicenter study. Pediatr Nephrol 2009;

4、24: 1525-32. 第四張，PPT共五十一頁，創(chuàng)作于2022年6月常見病因RNS 病因足細(xì)胞相關(guān)基因及編碼蛋白GC 受體及相關(guān)基因激素治療不規(guī)范RNS 病理類型并發(fā)癥第五張，PPT共五十一頁，創(chuàng)作于2022年6月足細(xì)胞相關(guān)基因及編碼蛋白腎小球濾過膜圖示研究動態(tài)： GBM Podocyte 腎小球濾過膜最后一道屏障“足細(xì)胞及足突裂孔膜”與蛋白尿產(chǎn)生關(guān)系極為密切。第六張，PPT共五十一頁，創(chuàng)作于2022年6月足細(xì)胞相關(guān)基因及編碼蛋白研究證實：足細(xì)胞相關(guān)蛋白編碼基因的異常與 RNS 發(fā)病相關(guān)。5 相關(guān)基因 編碼蛋白NPHS1、 NPHS2ACTN4、CD2APWT1、 TRPC6nephrin

5、、 podocinCD2AP、 WT1-actinin-4、5 Kestila M, Lenkkeri U, Mannikko M, et al. Positionally cloned gene for a novel glomemlar protein-nephrin-is mutated in congenital nephrotic syndrome. Mol Cell, 1998, 1(4): 575-582. 第七張，PPT共五十一頁，創(chuàng)作于2022年6月常見病因RNS 病因足細(xì)胞相關(guān)基因及編碼蛋白GC 受體及相關(guān)基因激素治療不規(guī)范RNS 病理類型并發(fā)癥第八張，PPT共五十一頁，創(chuàng)

6、作于2022年6月GC 受體及相關(guān)基因GC 作用過程圖第九張，PPT共五十一頁，創(chuàng)作于2022年6月GC 受體及相關(guān)基因已有研究證實 GR 水平與 NS 治療效果呈正相關(guān)。66 Bray PJ, Du B, Mejia VM, et al. Glucocorticoid resistance caused by reduced expression of the glucocorticoid receptor in cells from human vascular lesions. Arterioscler Thromb Vasc Biol, 1999, 19(5): 1180-1189.

7、NR3C1突變GR分子結(jié)構(gòu)和功能異常GC抵抗或耐藥。7P-糖蛋白（P-gp170）表達(dá)尚未發(fā)揮作用的 GC 轉(zhuǎn)運(yùn)至細(xì)胞外細(xì)胞內(nèi) GC 濃度 GC抵抗。87 van Rossum EF, Roks PH, de Jong FH, et al. Characterization of a promoter polymorphism in the glucocorticoid receptor gene and its relationship to three other polymorphisms. Clin Endocrinol, 2004, 61(5): 573-581. 8 Stachow

8、skl J, Zanker CB, Runowski D, et al. Resistance to therapy in primary nephmtic syndrome: Effect of MDR1 gene activity. POL Merkuriusz Lek, 2000, 8(46): 218-221. 第十張，PPT共五十一頁，創(chuàng)作于2022年6月常見病因RNS 病因足細(xì)胞相關(guān)基因及編碼蛋白GC 受體及相關(guān)基因激素治療不規(guī)范RNS 病理類型并發(fā)癥第十一張，PPT共五十一頁，創(chuàng)作于2022年6月RNS 病理類型 腎臟病理表現(xiàn)為重度系膜增生性腎小球腎炎（MsPGN）、局灶節(jié)段性腎

9、小球硬化（FSGS）、膜性腎病（MN）、膜增生性腎炎（MPGN）的 NS 往往對激素反應(yīng)差，易形成 RNS。99 王超, 羅月中. 成人原發(fā)性腎病綜合征激素敏感性與病理類型和中醫(yī)證型關(guān)聯(lián)性研究J. 新中醫(yī), 2012,44(1):51-53.第十二張，PPT共五十一頁，創(chuàng)作于2022年6月常見病因RNS 病因足細(xì)胞相關(guān)基因及編碼蛋白GC 受體及相關(guān)基因激素治療不規(guī)范RNS 病理類型并發(fā)癥第十三張，PPT共五十一頁，創(chuàng)作于2022年6月激素治療不規(guī)范 激素劑量不足； 激素減量過快； 激素維持時間不夠； 激素使用方法不當(dāng)； 患者依從性差。重度浮腫者靜脈給藥；肝功能不全甲基潑尼松龍；注意藥物間相互作

10、用。第十四張，PPT共五十一頁，創(chuàng)作于2022年6月常見病因RNS 病因足細(xì)胞相關(guān)基因及編碼蛋白GC 受體及相關(guān)基因激素治療不規(guī)范RNS 病理類型并發(fā)癥第十五張，PPT共五十一頁，創(chuàng)作于2022年6月并發(fā)癥感 染深靜脈血栓形成急性腎損傷蛋白質(zhì)及脂質(zhì)代謝紊亂繼發(fā)性甲狀腺功能減退各種感染均可導(dǎo)致 NS 患者對激素不敏感，形成 RNS。多見于MN, ALB20g/L, 影響腎臟血液循環(huán)，藥物到達(dá)腎臟組織有限。腎臟血液循環(huán)急劇下降，藥物到達(dá)腎臟組織有限。腎組織局部高度水腫，影響腎臟血液循環(huán)；加重腎組織損傷，影響腎臟微循環(huán)。導(dǎo)致 GR下降，形成 RNS。1 郝靜, 袁偉杰. 難治性腎病綜合征的病因及治療

11、研究進(jìn)展J. 中國中西醫(yī)結(jié)合腎病雜志, 2013,14(6):553-555.第十六張，PPT共五十一頁，創(chuàng)作于2022年6月RNS 的治療一般治療對癥治療主要藥物治療休息、高熱量、低鹽(23g/d)、適當(dāng)限水，適量優(yōu)質(zhì)蛋白飲食(0.81.0gkg-1d-1) 。利尿消腫、控制血壓、降脂、抗凝等。GC、CTX、CsA、MMF、FK506等 。第十七張，PPT共五十一頁，創(chuàng)作于2022年6月RNS 治療指南 2012年6月發(fā)表的改善全球腎臟病預(yù)后組織（KDIGO）指南對初發(fā)、復(fù)發(fā)、激素依賴和激素抵抗型腎病綜合征患者的激素使用劑量、療程及一線免疫抑制劑的選擇給予了建議。第十八張，PPT共五十一頁，

12、創(chuàng)作于2022年6月RNS 個體化治療方案 MCNS FSGS MNIgAN MPGN第十九張，PPT共五十一頁，創(chuàng)作于2022年6月微小病變（MCNS） 治療效果最好的NS，是兒童NS最常見類型，在成人NS中占1015%。10兒童：75%完全緩解；(50%于2周內(nèi)) 10%SRNS；(50%ESRD)成人：25%于1216周完全緩解; 10%SRNS；10 Waldman M, Crew RJ, Valeri A et al. Adult minimal-change disease: clinical characteristics, treatment and outcomes. Cli

13、n J Am Soc Nephrol, 2007, 2(3): 445-453. 部分FSGS者因腎活檢時未檢測到病變部位可被誤診為MCD。第二十張，PPT共五十一頁，創(chuàng)作于2022年6月MCNS 治療指南成人頻復(fù)發(fā)、激素依賴MCNS: 建議口服CTX, 22.5mg/kg-1d-1, 共8周(2C) 。使用CTX后仍復(fù)發(fā)和希望保持生育能力的患者建議使用鈣調(diào)節(jié)磷酸酶抑制劑(CNI) (CsA 35 mgkg-1d-1或他克莫司0.050.15mgkg-1d-1) (2C) 。不能耐受GC, CTX, CNI 的 MCNS: 建議使用MMF 5001000mg/次，每日2次 (2D) 。第二十一

14、張，PPT共五十一頁，創(chuàng)作于2022年6月RNS 個體化治療方案 MCNS FSGS MNIgAN MPGN第二十二張，PPT共五十一頁，創(chuàng)作于2022年6月局灶節(jié)段性腎小球硬化（FSGS） 對GC反應(yīng)較差，單純規(guī)范GC治療成人FSGS，45%完全緩解，10%部分緩解，45%無反應(yīng)。 適當(dāng)延長GC使用時間到達(dá)16周，則可提高完全緩解率。 GC與CTX合用，能使對GC有反應(yīng)者50%達(dá)到完全緩解；對GC抵抗者，15%能完全緩解，10%部分緩解。2 李學(xué)旺.慢性腎臟疾病的臨床常見問題.北京:中華醫(yī)學(xué)電子音像出版社,2007,43-47.第二十三張，PPT共五十一頁，創(chuàng)作于2022年6月FSGS 治療

15、指南頻復(fù)發(fā) FSGS: 參照頻復(fù)發(fā)MCNS 的處理方案 (2D) 。激素抵抗型 FSGS: 推薦給予CsA 35 mgkg-1d-1或，至少46個月，如果部分緩解或完全緩解建議繼續(xù)CsA治療至少12個月，隨后緩慢減量(2D) 。對于不能耐受CsA的患者，以高劑量的地塞米松聯(lián)合MMF治療(2C) 。第二十四張，PPT共五十一頁，創(chuàng)作于2022年6月CsA 在 FSGS成人激素抵抗型 FSGS: 最有效的藥物是CNI。CsA能顯著提高臨床緩解率，其降低蛋白尿的作用除通過免疫抑制機(jī)制外，還依賴于穩(wěn)定腎小球足細(xì)胞骨架結(jié)構(gòu)的特殊機(jī)制。但主要缺陷是停藥后復(fù)發(fā)率高，且慢性腎毒性顯著。1111 Oh J, B

16、eckman J, Bloch J, et al. Stimulation of the calcium sensing receptor stabilizes the podocyte cytoskeleton, improves cell survival, and reduces toxin induced glomerulosclesosis. Kidney Int, 2011, 80(5): 483-492. 第二十五張，PPT共五十一頁，創(chuàng)作于2022年6月FSGS 治療指南 FSGS分原發(fā)和繼發(fā)性，繼發(fā)性FSGS的病因包括家族性、病毒性、藥物相關(guān)性、腎小球肥大或高濾過介導(dǎo)的適應(yīng)性

17、結(jié)構(gòu)功能變化、淋巴瘤、血栓性微血管病等。 繼發(fā)性FSGS與原發(fā)性相比在對治療的反應(yīng)、療效方面與原發(fā)FSGS不同，因此指南建議對FSGS患者，需進(jìn)行全面評估以排除繼發(fā)性FSGS。第二十六張，PPT共五十一頁，創(chuàng)作于2022年6月RNS 個體化治療方案 MCNS FSGS MNIgAN MPGN第二十七張，PPT共五十一頁，創(chuàng)作于2022年6月膜性腎病（MN）早期療效尚可， 期后完全緩解率較低。2MN，是否需要治療？ 未治療的MN：5%20%可自動緩解；2540%可部分緩解（24-uPro2g）；4年10%ESRD；5年20% ESRD。 2成人NS中最常見類型，約占2040%。1212 Kimu

18、ra M, Toyoda M, Kobayashi K, et al. A retrospective study on the efficacy of corticosteroid therapy in membranous nephropathy patients. Intern Med, 2007, 46: 1641-1645. 2 李學(xué)旺.慢性腎臟疾病的臨床常見問題.北京:中華醫(yī)學(xué)電子音像出版社,2007,43-47.第二十八張，PPT共五十一頁，創(chuàng)作于2022年6月MN 治療指南 對于以烷化劑及激素為基礎(chǔ)的初始治療無效者，建議給予一種CNI (2C)；對于以CNI為基礎(chǔ)的初始治療無效

19、者，建議給予烷化劑及激素(2C)。 復(fù)發(fā)的治療建議：采用原先達(dá)到緩解的治療方案治療(2D)；如果采用6個月的GC、烷化劑方案作為初始治療者，建議重復(fù)此方案一次治療復(fù)發(fā)。 部分難治性MN：可嘗試多靶點(diǎn)治療方案，以提高臨床緩解率。第二十九張，PPT共五十一頁，創(chuàng)作于2022年6月RNS 個體化治療方案 MCNS FSGS MNIgAN MPGN第三十張，PPT共五十一頁，創(chuàng)作于2022年6月IgA腎?。↖gAN） 轉(zhuǎn)歸個體差異大，既往報道10年腎存活率為81%87%。表現(xiàn)為NS者，10年腎存活率較之更低。1313 Donadio JV, Grande JP. IgA nephropathy. N

20、Engl J Med, 2002; 347(10): 738-748. 病變輕微者，對激素敏感，但多數(shù)表現(xiàn)為激素抵抗，易發(fā)展為RNS。第三十一張，PPT共五十一頁，創(chuàng)作于2022年6月723 例IgA腎病中，51例（7.1%）表現(xiàn)為NS。14IgA腎綜 VS IgA 非腎綜，臨床、病理特征及療效對比，5年隨訪。中山大學(xué)附屬第一醫(yī)院14 楊念生, 武慶慶, 杜勇, 等. 表現(xiàn)為腎病綜合征的IgA腎病病理特征及其與預(yù)后的關(guān)系J.中國實用內(nèi)科雜雜志,2005,25(8):722-724.第三十二張，PPT共五十一頁，創(chuàng)作于2022年6月51例IgA腎綜Lee氏分級第三十三張，PPT共五十一頁，創(chuàng)作于

21、2022年6月 IgA腎綜組血壓、血肌酐、甘油三酯、血膽固醇值均顯著高于非腎綜組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義。 激素有效者，大多為Lee氏分級較低的患者。級的IgA腎病綜合征，激素有效率約為50%。 呈腎綜的IgA腎病腎小球病理改變中腎小球指數(shù)和新月體比較嚴(yán)重。14 楊念生, 武慶慶, 杜勇, 等. 表現(xiàn)為腎病綜合征的IgA腎病病理特征及其與預(yù)后的關(guān)系J.中國實用內(nèi)科雜雜志,2005,25(8):722-724.第三十四張，PPT共五十一頁，創(chuàng)作于2022年6月兩組5年腎存活率對比第三十五張，PPT共五十一頁，創(chuàng)作于2022年6月IgAN 治療指南 不推薦激素聯(lián)合 CTX 或硫唑嘌呤治療 IgAN，除非

22、為新月體 IgA 伴腎功能快速下降者 (2D)。 對于GFR30ml/min者，除非為新月體IgA腎病伴腎功能快速下降者，不建議使用免疫抑制劑 (2C)。 不建議使用MMF治療IgAN (2C)。未闡述難治性IgAN的治療方案。第三十六張，PPT共五十一頁，創(chuàng)作于2022年6月北大一院近期報道小劑量GC聯(lián)合TAC治療難治性 IgAN 有效。15IgAN 治療 相關(guān)報道15 Zhang Q, Shi S. Tacrolimus improves the proteinuria remission in patients with refractory IgA. Am J Nephrol, 201

23、2, 35(2): 312-320. 第三十七張，PPT共五十一頁，創(chuàng)作于2022年6月RNS 個體化治療方案 MCNS FSGS MNIgAN MPGN第三十八張，PPT共五十一頁，創(chuàng)作于2022年6月膜增生性腎小球腎炎（MPGN）大部分患者表現(xiàn)為激素抵抗，10年內(nèi)約50%發(fā)展為ESRD。1616 Cansick JC, Lennon R, Cummins CL, et al. Prognosis, treatment and outcome of childhood mesangiocapillary glomerulonephritis. Nephrol Dial Transplant,

24、 2004, 19(11): 2769-2777. 第三十九張，PPT共五十一頁，創(chuàng)作于2022年6月MPGN 治療指南指南中未闡述激素抵抗型MPGN的治療方案。現(xiàn)尚無明確有效的免疫抑制治療方案，也無應(yīng)用CTX、CsA等的相關(guān)循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。第四十張，PPT共五十一頁，創(chuàng)作于2022年6月 相關(guān)報道TAC聯(lián)合GC成功治療激素抵抗型MPGN的個案報道。17MMF聯(lián)合GC治療激素抵抗型MPGN顯著減少蛋白尿，改善腎功能。1817Gulati S, Prasad N, Sharma RK, et al. Taerolimus: a new therapy for steroid-resistant nephrotic symdrome in children. Nephrol Dial Transplant, 2008, 23(7): 910-913. 18 袁敏, 鄒建州, 徐少偉, 等.嗎替麥考酚酯聯(lián)合糖皮質(zhì)激素治療激素抵抗特發(fā)性膜增殖性腎小球腎炎J. 中華腎臟病雜志,2008,24(11):787-791.MPGN 治療第四十一張，PPT共五十一頁，創(chuàng)作于2022年6月中醫(yī)藥對RNS的研究概況西醫(yī)學(xué)對RNS的研究概況