不對稱催化在立體有機(jī)化學(xué)中的應(yīng)用

1、不對稱催化在立體有機(jī)化學(xué)中的應(yīng)用XX ： X 艷彩專業(yè)：有機(jī)化學(xué)學(xué)號： 2012022129不對稱催化反響是使用非外消旋手性催化劑進(jìn)展反響的， 僅用少量手性催化劑， 可將大量前手性底物對映選擇性地的轉(zhuǎn)化為手性產(chǎn)物， 具有催化效率高、 選擇性高、催化劑用量少、對環(huán)境污染小、本錢低等優(yōu)點(diǎn)。經(jīng)過40 年的研究，不對稱催化已開展成合成手性物質(zhì)最經(jīng)濟(jì)有效的一種方法。不對稱催化領(lǐng)域最關(guān)鍵的技術(shù)是高效手性催化劑的開發(fā)， 因?yàn)槭中源呋瘎┦谴呋错懏a(chǎn)生不對稱誘導(dǎo)和控制作用的源泉。 美國孟山都公司的 Knowles 和德國的Homer在1968年分別發(fā)現(xiàn)了使用手性磷一錯(cuò)催化劑的不對稱催化氫化反響，從此不對稱催化反

2、響迅速開展。 近幾十年來手性配體的開發(fā)是不對稱催化領(lǐng)域最為關(guān)注的焦點(diǎn)，并已合成出上千種手性配體，其中 BINAP 和 (DHQD)2PHAL 等已實(shí)現(xiàn)工業(yè)化應(yīng)用，對映選擇性已到達(dá)或接近100，在氫化、環(huán)氧化、環(huán)丙烷化、烯烴異構(gòu)化、氫氰化、氫硅烷化、雙烯加成、烯丙基烷基化等幾十種反響中取得成功， 同時(shí)在均相催化劑負(fù)載化、 水溶性配體固載化等研究中也取得了突出成果。以下是不對稱催化研究的一些進(jìn)展和實(shí)例：一、手性磺酰二胺配合物催化芳香酮的不對稱氫轉(zhuǎn)移研究進(jìn)展不對稱氫轉(zhuǎn)移反響的高活性和高選擇性， 引起了研究者對不同體系下不對稱氫轉(zhuǎn)移反響機(jī)理的廣泛研究。 反響機(jī)理的說明不僅對理解催化反響過程、 手性傳遞

3、與手性識別的本質(zhì)至關(guān)重要，而且對新催化劑的設(shè)計(jì)合成有重要的指導(dǎo)作用。隨著研究的深入， 手性磺酰二胺配合物已從學(xué)術(shù)研究開展到工業(yè)生產(chǎn)應(yīng)用， 但只有少數(shù)的該類催化劑在工業(yè)上得到應(yīng)用。芳香酮的不對稱氫轉(zhuǎn)移反響具有廣闊的開展前景。 一方面， 它提供了一種手性醇類化合物的制備方法, 具有重要的理論研究意義。另一方面，手性芳香醇是重要的醫(yī)藥、農(nóng)藥、香料等精細(xì)化工中間體，也是全合成的重要砌塊。隨著工業(yè)需求的增加， 少數(shù)的手性磺酰二胺類配合物在工業(yè)上得到了應(yīng)用， 但是產(chǎn)物光學(xué)選擇性上的提高經(jīng)常被催化劑的活性所抵消， 使得工業(yè)化生產(chǎn)難以實(shí)現(xiàn)。 迄今為止，在工業(yè)應(yīng)用規(guī)模上，已經(jīng)使用RuCl( TsDPEN ) (

4、 pcymene作為催化劑來制備多種藥物中間體及農(nóng)用化學(xué)品。二、手性胺鹽催化的a -不飽和酮的不對稱環(huán)氧化反響研究進(jìn)展光學(xué)純的環(huán)氧化物是一類重要的有機(jī)合成中間體， 催化不對稱環(huán)氧化反響那么是獲得此類手性化合物最簡捷、 最有效的方法。 目前既可用含金屬的配合物催化劑也可使用無金屬的有機(jī)催化劑催化此類反響。 和前者相比， 有機(jī)催化劑一般價(jià)廉易得，而且在反響中不使用有毒的過渡金屬而成為手性催化技術(shù)研究的熱點(diǎn)。 已應(yīng)用于不對稱環(huán)氧化反響的有機(jī)催化劑 如手性酮催化劑、 聚氨基酸催化劑及手性季錢鹽類催化均取得良好的催化效果。2008年，List和Deng等分別報(bào)道了手性胺在不對稱環(huán)氧化反響中的應(yīng)用，也取得

5、了很好的催化效果。三、脯胺酸及其衍生物催化的不對稱Michael加成反響Listd組在2001年首次用脯氨酸作催化劑研究了不對稱Michael成反響。以DMSO 為溶劑進(jìn)展催化反響，獲得了較好的收率，但是選擇性卻很差。這與之前報(bào)道的脯氨酸催化的不對稱 Aldol反響相比，e.e值明顯降低。隨后，2002年Endersd組對該反響進(jìn)展了進(jìn)一步的探索。在篩選L.脯氨酸用量時(shí)，發(fā)現(xiàn)反響中實(shí)際起催化作用的是溶解于溶劑DMSO中的L.脯氨酸，為此于體系中參加一定量甲醇或以甲醇為溶劑來增大L.脯氨酸的溶解度，同時(shí)加大催化劑的用量，該反響的e.e能夠提高到57%,但是反響時(shí)間大大延長。Leyd小組用脯氨酸衍

6、生的四氮晚為催化劑進(jìn)展的不對稱Michael反響，不僅克制了脯氨酸需要使用大極性的 DMSO溶劑，而且還使e.e值明顯提高。研究說明，四氮唾環(huán)上H的酸性和脯氨酸的酸性相當(dāng)，仍然是一個(gè)雙功能型的催化劑。Wang等人以脯氨酸為原料合成了系列含氟的四氫叱咯磺酰胺，這種催化劑優(yōu)點(diǎn)之一是可以從反響體系中利用氟固柱提取回收，回收后反復(fù)使用六次而不影響催化活性和選擇性。另外它可以在水中進(jìn)展催化反響，產(chǎn)物收率高達(dá)98%, e.e.及95%及50:1的d.e值。yieM,up Tn 9ali 匕。他 I(I rBarbas小組以脯氨酸為原料合成的催化劑，在三氟乙酸存在下，研究二取代的醛的不對稱Michael加成

7、反響。得到了含有季碳中心的Michael加成產(chǎn)物隨后又合 成了以下配體，其中以21為催化劑，以三氟乙酸為添加劑，以大西洋的水為溶劑催化環(huán)己酮和硝基苯乙烯，底物轉(zhuǎn)化率大于99%,以很高白產(chǎn)率和91%的e.e.值及96:4的d.e值得到產(chǎn)物。Polomo小組最近報(bào)道了醛與硝基苯乙烯之間的對映選擇性加成反響。他們設(shè)計(jì)、合成了 4一羥基叱咯烷衍生物催化劑。4位的輕基對催化劑的活性起到了至關(guān)重要的作用，使催化劑量在該類反響中第一次降低到 5mo1%,而且反響可以放大至4 20mmol的規(guī)模，催化劑可以通過酸、堿倒置后萃取回收再利用，遺憾的是 該催化劑對酮的效果很差。Alonse小組以脯氨酸和氨基醇為原料

8、合成了酰胺類催化劑,催化3-戊酮與硝基苯乙烯之間的Michael反響效果不錯(cuò)，在NMP中，20mol%的催化劑量，可以獲得高產(chǎn)率，中等到好的對映選擇性和非對映選擇性， 試驗(yàn)說明，酰胺鍵和羥基 對催化劑獲得高活性和選擇性十分重要，兩者和硝基通過氫鍵作用，起到了活化 和立體控制作用Vieario等人直接用市售脯胺醇為催化劑進(jìn)展了不對稱Micbael加成反響,以醛和特殊的硝基乙烯為反響物，獲得了較理想的結(jié)果。四、手性磷酸不對稱催化不對稱有機(jī)小分子催化是指用催化量的手性有機(jī)分子加速不對稱有機(jī)化學(xué)反響。盡管有機(jī)小分子催化已經(jīng)出現(xiàn)了將近一個(gè)世紀(jì)，但是沒有引起有機(jī)化學(xué)家的關(guān)注。直到本世紀(jì)初，List報(bào)道了脯

9、氨酸催化的丙酮與醛的分子間直接 Adol 反響和MacMillan報(bào)道了苯丙氨酸衍生的二級胺催化的不對稱Diels-Alder反響以后，有機(jī)小分子催化的不對稱反響研究才真正復(fù)蘇。此后，有機(jī)小分子催化的反響類型不斷涌現(xiàn)、催化劑種類和活化模式不斷豐富、反響底物 X圍不斷擴(kuò)大、 反響結(jié)果不斷提高，逐漸成為了當(dāng)代有機(jī)化學(xué)研究的熱點(diǎn)。有機(jī)小分子催化主要集中在烯胺催化、亞胺正離子催化、硫月尿催化、磷酸催化、相轉(zhuǎn)移催化和卡賓催化等研究方向。下面將簡要總結(jié)手性磷酸催化的不對稱反響：手性Lewis酸催化的不對稱反響已經(jīng)被廣泛地研究，然而手性Br?nsted酸催化劑的研究一直沒有得到足夠的重視。BrB最初是主要用

10、來催化水解、酯化和縮醛的合成。1998年，Jacobsenf艮道了手性硫月尿催化劑催化的不對稱Strecker反響。2003年，Rawal報(bào)道了 TADDOL催化的不對稱Hetero-Diels-Alder反響。 2004年，Akiyama和Terada分別報(bào)道了手性磷酸催化的不對稱Mannich反響，從此以后以手性磷酸為代表的中等強(qiáng)度手性Br?nsted酸逐漸開展成為一類用途廣泛的有機(jī)小分子催化劑， 實(shí)現(xiàn)了一系列重要的不對稱C-C 鍵形成反響。 相對于Lewis酸催化劑，Br?nsted催化劑有如下優(yōu)點(diǎn)：穩(wěn)定、易儲存、制備方便而且容易回收、對環(huán)境友好，催化反響時(shí)條件簡單、溫和，適合大規(guī)模的合

11、成。手Br?nsted酸催化劑分為兩種類型：1中性的Br?nsted酸，如硫胭和TADDOL ；2強(qiáng)Br?nsted酸，如BINOL衍生物和磷酸。最常用的手性磷酸為 BINOL衍生 的磷酸二酯，其具有以下特性：1)磷羥基上的質(zhì)子具有較強(qiáng)酸性，作為Br?nsted酸活化親電底物； 2) 磷氧雙鍵上的氧具有Lewis 堿性，通過氫鍵形式活化親核底物。 3) 改變3,3-位取代基可以調(diào)節(jié)催化劑的立體環(huán)境，從而調(diào)控催化劑的手性誘導(dǎo)能力。手性磷酸催化呷口朵的 Aza-Friedel-Craft反響研究的相對較多。Terada課題組 報(bào)道了 Boc保護(hù)的烯胺和叫W朵的 Friedel-Craft反響，Bo

12、c保護(hù)的烯胺在酸性條件 下異構(gòu)化為亞胺， 然后和吲哚在手性磷酸催化下發(fā)生加成反響。 周其林課題組報(bào)道了在磷酸作用下為芳基烯胺和呷咪的Friedel-Craft反響，得到含有季碳手性中 心的吲哚衍生物。 游書力課題組報(bào)道了磺酰亞胺與吲哚的不對Friedel-Craft 反響， 高選擇性地生成手性吲哚衍生物。List報(bào)道了手性磷酸催化的色胺衍生物和醛的不對稱 Pictet-Spengler反響， 在色胺氨基的 優(yōu)位置引入兩個(gè)酯基，提高了反響中原位生成的亞胺的活性，從 而使反響順利進(jìn)展。Hiemstra課題組報(bào)道了亞胺正離子參與的不對稱 Pictet-Spengler反響。在色胺氨基上引入硫取代基作

13、為反響物，與醛脫水形成亞 胺正離子，亞胺正離子與手性磷酸根負(fù)離子形成正負(fù)離子對，然后發(fā)生不對稱環(huán)化反響。COEt8月*R2 = alky1. ArylHRi alky aryl1dm (20 ml%)R2 NzO4： -30 ElQELNH Mup tc 唯照L28 R30-07% ee, 77.00% yied11j (5HCI _* PhSH*Akiyama課題組又報(bào)道了一例反電子的 Aza-Diels-Alder反響。在手性磷酸作用下，烯醇硅醴與芳香亞胺反響得到手性四氫唾咻，非對映選擇性和對映選擇性 都很高。2009年，Zhu課題組開展了磷酸催化的 Cbz保護(hù)的烯酰胺與芳香亞胺的 Aza-Diels-Alder反響Povarov 反響如下:N OHOR+1,1r (10 mol%)toluene,-10 41aCORH H 1.40M 人1.3987-97% ee, 59-95% yieldArNH/ NHCbz1.2b (1。mol%men。1.41CH2OIs. 0%NHCbzH 1.42通過a -鄧飽和酮和苯肌發(fā)生縮合反響原位制備,成是不對稱催化反響中的第一步,也是最關(guān)鍵的一步。這些吸引了無數(shù)科學(xué)家的92=99% e