齊魯醫(yī)學(xué)庫欣綜合征

1、精品醫(yī)學(xué)文檔 精品醫(yī)學(xué)文檔 精品醫(yī)學(xué)文檔 庫欣綜合征本詞條由 HYPERLINK t _blank 好大夫在線 特約專家 提供專業(yè)內(nèi)容并參與編輯 竇京濤（主任醫(yī)師） 解放軍總醫(yī)院內(nèi)分泌科 庫欣綜合征（Cushings Syndrome，CS）又稱皮質(zhì)醇增多癥(hvpercortisolism)或柯興綜合征，1921年美國神經(jīng)外科醫(yī)生Harvey Cushing 首先報(bào)告。本征是由于多種病因引起腎上腺皮質(zhì)長期分泌過量皮質(zhì)醇所產(chǎn)生的一組癥候群，主要表現(xiàn)為滿月臉、多血質(zhì)外貌、向心性肥胖、痤瘡、紫紋、高血壓、繼發(fā)性糖尿病和骨質(zhì)疏松等。由于長期應(yīng)用外源性腎上腺糖皮質(zhì)激素或飲用大量含酒精飲料也可以引起類似

2、庫欣綜合征的臨床表現(xiàn)，且均表現(xiàn)為高皮質(zhì)醇血癥，故將器質(zhì)性病變引起的稱為內(nèi)源性庫欣綜合征；外源性補(bǔ)充或酒精所致稱為外源性、藥源性或類庫欣綜合征。目 錄1 HYPERLINK /link?url=buuY0zxTcM3CKRJl2TFIye2SXOcOfxEJiKZwTfehrXO0aZKXZN0uXT8yis_rfyXQMbsF2OtWIHEPmdhR5G9Ika l 1#1 發(fā)病率及死亡率2 HYPERLINK /link?url=buuY0zxTcM3CKRJl2TFIye2SXOcOfxEJiKZwTfehrXO0aZKXZN0uXT8yis_rfyXQMbsF2OtWIHEPmdhR5G

3、9Ika l 2#2 臨床表現(xiàn)3 HYPERLINK /link?url=buuY0zxTcM3CKRJl2TFIye2SXOcOfxEJiKZwTfehrXO0aZKXZN0uXT8yis_rfyXQMbsF2OtWIHEPmdhR5G9Ika l 3#3 疾病檢查3.1 HYPERLINK /link?url=buuY0zxTcM3CKRJl2TFIye2SXOcOfxEJiKZwTfehrXO0aZKXZN0uXT8yis_rfyXQMbsF2OtWIHEPmdhR5G9Ika l 3_1#3_1 篩查對象3.2 HYPERLINK /link?url=buuY0zxTcM3CKRJl2

4、TFIye2SXOcOfxEJiKZwTfehrXO0aZKXZN0uXT8yis_rfyXQMbsF2OtWIHEPmdhR5G9Ika l 3_2#3_2 定性檢查3.3 HYPERLINK /link?url=buuY0zxTcM3CKRJl2TFIye2SXOcOfxEJiKZwTfehrXO0aZKXZN0uXT8yis_rfyXQMbsF2OtWIHEPmdhR5G9Ika l 3_3#3_3 病因檢查或定位診斷4 HYPERLINK /link?url=buuY0zxTcM3CKRJl2TFIye2SXOcOfxEJiKZwTfehrXO0aZKXZN0uXT8yis_rfyXQ

5、MbsF2OtWIHEPmdhR5G9Ika l 4#4 影像學(xué)檢查5 HYPERLINK /link?url=buuY0zxTcM3CKRJl2TFIye2SXOcOfxEJiKZwTfehrXO0aZKXZN0uXT8yis_rfyXQMbsF2OtWIHEPmdhR5G9Ika l 5#5 異位ACTH綜合征病灶定位的特殊檢查6 HYPERLINK /link?url=buuY0zxTcM3CKRJl2TFIye2SXOcOfxEJiKZwTfehrXO0aZKXZN0uXT8yis_rfyXQMbsF2OtWIHEPmdhR5G9Ika l 6#6 特殊人群的檢查7 HYPERLINK

6、 /link?url=buuY0zxTcM3CKRJl2TFIye2SXOcOfxEJiKZwTfehrXO0aZKXZN0uXT8yis_rfyXQMbsF2OtWIHEPmdhR5G9Ika l 7#7 疾病治療1發(fā)病率及死亡率 HYPERLINK /link?url=buuY0zxTcM3CKRJl2TFIye2SXOcOfxEJiKZwTfehrXO0aZKXZN0uXT8yis_rfyXQMbsF2OtWIHEPmdhR5G9Ika l # o 編輯本段 丹麥的數(shù)據(jù)顯示庫欣綜合征（CS）的年發(fā)病率為2/100萬人；西班牙報(bào)告年發(fā)病率為2.5/100萬人，患病率為39/100萬人；美國

7、密爾沃基地區(qū)調(diào)查結(jié)果為5/100萬人；庫欣綜合征診治指南年發(fā)病率平均為23/100萬人。本征可發(fā)生于任何年齡，成人多于兒童，女性多于男性， 男女比例約為1:35。 國內(nèi)尚缺乏大規(guī)模流行病學(xué)數(shù)據(jù)。在某些特殊人群如2型糖尿病、高血壓病、骨質(zhì)疏松、多囊卵巢綜合征、不孕/不育和腎上腺意外瘤患者中，亞臨床庫欣綜合征的比例較高。 HYPERLINK /picview/1585905/1585905/0/4034970a304e251fd69aa543a786c9177f3e531f.html t _blank HYPERLINK /picview/1585905/1585905/0/4034970a304

8、e251fd69aa543a786c9177f3e531f.html o 查看圖片 t _blank a滿月臉 b水牛背 c腹部紫紋CS患者的死亡率較正常人群高4倍，因其最常見的并發(fā)癥為高血壓、糖尿病、骨質(zhì)疏松及代謝綜合征，這些并發(fā)癥顯著增加了心、腦血管疾病的危險(xiǎn)性，導(dǎo)致CS患者的大多數(shù)死因?yàn)樾?、腦血管事件或嚴(yán)重感染。上世紀(jì)早期嚴(yán)重高皮質(zhì)醇血癥患者的存活時(shí)間中位數(shù)為4.6年，1952年研究報(bào)告5年存活率為50%。近年研究發(fā)現(xiàn)，當(dāng)高皮質(zhì)醇血癥緩解后，其標(biāo)準(zhǔn)化的死亡率（SMR）與年齡匹配的普通人群相當(dāng)，術(shù)后生活質(zhì)量顯著提高，但所有癥狀不一定完全緩解，隨訪15年發(fā)現(xiàn)，成功手術(shù)組生活質(zhì)量較同年齡和同性

9、別正常組比較降低；而治療后仍存在持續(xù)性中度皮質(zhì)醇增多癥的患者，與普通人群相比，SMR增加3.85倍。表1 庫欣綜合征的病因分類及比率一、內(nèi)源性庫欣綜合征1. ACTH(促腎上腺皮質(zhì)激素)依賴性庫欣綜合征垂體性庫欣綜合征（庫欣?。┐贵wACTH腺瘤垂體ACTH細(xì)胞癌垂體ACTH細(xì)胞增生65-75%異位ACTH綜合征 10-15%異位CRH綜合征罕見2. ACTH非依賴性庫欣綜合征腎上腺腫瘤腎上腺皮質(zhì)腺瘤10-20%腎上腺皮質(zhì)腺癌2-3%ACTH非依賴性大結(jié)節(jié)增生（ACTH independent Macronodular Adrenal Hyperplasia，AIMAH）2-3%原發(fā)性色素結(jié)節(jié)性

10、腎上腺?。≒rimary Pigmented Nodular Adrenal Disease，PPNAD）罕見二、外源性庫欣綜合征1. 假庫欣綜合征（Pseudo-Cushings syndromes）大量飲酒抑郁癥肥胖2. 藥源性庫欣綜合征2臨床表現(xiàn) HYPERLINK /link?url=buuY0zxTcM3CKRJl2TFIye2SXOcOfxEJiKZwTfehrXO0aZKXZN0uXT8yis_rfyXQMbsF2OtWIHEPmdhR5G9Ika l # o 編輯本段 CS臨床表現(xiàn)多樣，缺乏特異性。一些癥狀體征相對典型，常見癥狀和體征及出現(xiàn)頻率見表2和表3。少數(shù)癥狀和體征具有鑒

11、別診斷意義，如皮膚瘀斑、多血質(zhì)、近端肌無力、大于1cm的皮膚紫紋和兒童體重增加并伴有生長發(fā)育停滯；其它由皮質(zhì)醇增多所致的乏力、抑郁、肥胖、糖尿病、高血壓或月經(jīng)不規(guī)律等也常見于普通人群中，因此，CS與非CS患者的臨床表現(xiàn)有部分重疊。所以當(dāng)臨床表現(xiàn)比較典型時(shí)，CS易被診斷，但非典型患者的診斷則有一定難度。1表2 庫欣綜合征臨床特征及其臨床意義癥狀體征易重疊的臨床特征庫欣綜合征非典型的特征（普通人也可見）抑郁水牛背高血壓庫欣綜合征較典型的特征（敏感性相對高）皮膚瘀斑多血質(zhì)貌近端肌無力皮紋（特別是紫紅色并且寬于1cm）兒童體重增加伴生長減緩乏力滿月臉腎上腺意外瘤體重增加肥胖脊椎骨質(zhì)疏松背痛鎖骨上脂肪墊

12、多囊卵巢綜合征食欲改變皮膚變薄2型糖尿病注意力不集中肢端水腫低鉀血癥性欲下降痤瘡腎結(jié)石記憶力下降多毛或女性脫發(fā)異常感染失眠皮膚傷口不愈合易激惹月經(jīng)失調(diào)兒童不正常的生殖器男性化兒童生長遲緩兒童身材矮小兒童假性性早熟或青春期延遲表3庫欣綜合征主要癥狀和體征出現(xiàn)頻率癥狀或體征頻率(%)癥狀或體征頻率(%)向心性肥胖7997紫紋5171多血質(zhì)5094水腫2860糖耐量受損3990背痛、病理性骨折4050乏力及近端肌病2990多飲、多尿2544高血壓7487腎結(jié)石1519心理異常3186色素沉著4 16皮膚瘀斑2384頭痛0 47女子多毛6481突眼0 33月經(jīng)稀少或閉經(jīng)5580皮膚真菌感染0 30陽痿

13、5580腹痛0 21痤瘡、皮膚油膩26803疾病檢查 HYPERLINK /link?url=buuY0zxTcM3CKRJl2TFIye2SXOcOfxEJiKZwTfehrXO0aZKXZN0uXT8yis_rfyXQMbsF2OtWIHEPmdhR5G9Ika l # o 編輯本段 篩查對象對疑診庫欣綜合征的患者，應(yīng)仔細(xì)詢問近期內(nèi)有無使用腎上腺糖皮質(zhì)激素病史，除外醫(yī)源性（藥源性）CS綜合征的可能。高危需進(jìn)行庫欣綜合征篩查的人群：年輕患者出現(xiàn)骨質(zhì)疏松、高血壓等與年齡不相稱的臨床表現(xiàn)；具有CS的臨床表現(xiàn)，且進(jìn)行性加重，特別是有典型癥狀如肌病、多血質(zhì)、紫紋、瘀斑和皮膚變薄的患者；體重增加而身高

14、百分位下降，生長停滯的肥胖兒童；腎上腺意外瘤患者。2定性檢查1. 初步篩查：根據(jù)國際庫欣綜合征診斷指南，對懷疑CS的患者，應(yīng)進(jìn)行至少一項(xiàng)下述試驗(yàn)。（1）24小時(shí)尿游離皮質(zhì)醇測定（24 hour Urine Free Cortisol，24h UFC）1970年開始將UFC測定用于CS診斷，因測定的是游離態(tài)的皮質(zhì)醇，故不受皮質(zhì)醇結(jié)合球蛋白（Cortisol Binding Globulin，CBG）的濃度影響。正常上限波動范圍為220330nmol/24h(80120ug/24h)，超過304nmol/24h（110ug/24h）即可判定為升高。推薦使用各實(shí)驗(yàn)室的正常上限做為陽性標(biāo)準(zhǔn)。（2）午夜

15、唾液皮質(zhì)醇測定: 因唾液中只存在游離狀態(tài)的皮質(zhì)醇，并與血中游離皮質(zhì)醇濃度平行，且不受唾液流率的影響，故唾液皮質(zhì)醇水平的晝夜節(jié)律改變和午夜皮質(zhì)醇低谷消失是CS患者較穩(wěn)定的生化改變。午夜超過7.5nmol/L(0.27ug/dl)，清晨超過26.7nmol/L(1.0ug/dl)即可診斷。但各實(shí)驗(yàn)室應(yīng)建立自己的正常值范圍。（3）午夜1mg地塞米松抑制試驗(yàn)（Dexamethasone suppression test，DST）:正常人服藥后血清皮質(zhì)醇水平小于50nmol/L (1.8g/dl)。以往切點(diǎn)值定為95%、特異性約80%；若切點(diǎn)值升至5g/dl (140nmol/l)，其特異性95%，敏感

16、性降低。2. 經(jīng)典小劑量DST（Low dose dexamethasone suppression test， LDDST）口服地塞米松0. 5mg，每6小時(shí) 1次，連續(xù)2天，即2mg/天48小時(shí)，服藥前留24h尿測定基礎(chǔ)UFC，測定基礎(chǔ)血清皮質(zhì)醇，服藥第二天留24h尿測定UFC，服藥后測定血清皮質(zhì)醇，進(jìn)行比較。對于體重40kg的兒童，地塞米松劑量調(diào)整為30g/kg/d，分次給藥。正常人口服地塞米松第二天，24hUFC 27 nmol/24h (10g/24h)；血清皮質(zhì)醇40kg的兒童。病因檢查或定位診斷當(dāng)CS定性診斷確立后，則需進(jìn)行CS病因檢查或定位診斷。國際庫欣綜合征診斷指南建議重復(fù)上

17、述1-2項(xiàng)試驗(yàn)，異常者行地塞米松-CRH聯(lián)合試驗(yàn)或午夜血清皮質(zhì)醇測定。兩項(xiàng)試驗(yàn)結(jié)果陰性者，不建議行進(jìn)一步檢查。1. 地塞米松CRH聯(lián)合試驗(yàn)：試驗(yàn)前日晚23：00時(shí)口服1.5mg地塞米松，試驗(yàn)日14：00始建立靜脈通道，患者靜臥最少30分鐘， 15：00靜脈注射100ug CRH，14：0017：00期間，每隔15分鐘分別取血測定ACTH和皮質(zhì)醇水平。ACTH瘤病人不受地塞米松抑制，在注射CRH后1530min，血ACTH比基線升高3550%，1545 min皮質(zhì)醇升高1420%。如結(jié)果陽性提示為庫欣?。划愇籄CTH綜合征患者低弱反應(yīng)，但偶有呈陽性反應(yīng)者；腎上腺性CS患者通常對CRH刺激無反應(yīng)、

18、其ACTH和皮質(zhì)醇水平不升高。2. 血清皮質(zhì)醇晝夜節(jié)律檢測：CS患者血清皮質(zhì)醇晝夜節(jié)律發(fā)生改變，但檢測血清皮質(zhì)醇晝夜節(jié)律需要患者住院48 h或更長時(shí)間，以避免因住院應(yīng)激而引起假陽性反應(yīng)。檢查時(shí)需測定8AM、4PM和午夜0AM的血清皮質(zhì)醇水平，但午夜行靜脈抽血時(shí)必須在喚醒患者后13分鐘內(nèi)完成并避免多次穿刺的刺激，或通過靜脈內(nèi)預(yù)置保留導(dǎo)管采血，以盡量保持患者于安靜睡眠狀態(tài)。幼兒的皮質(zhì)醇濃度低谷可在午夜前出現(xiàn)。對臨床高度懷疑CS，但UFC水平正常且可被小劑量地塞米松（DST）抑制的患者，如睡眠狀態(tài)下0AM血清皮質(zhì)醇1.8ug/dl（敏感性100%，特異性20%）或清醒狀態(tài)下血清皮質(zhì)醇7.5ug/dl

19、（敏感性96%，特異性87%）則提示CS的可能性較大。除上述兩種定位檢查外，國際上部分國家和地區(qū)，包括我國在內(nèi)還進(jìn)行其他幾種試驗(yàn)，但未被國際庫欣診斷指南推薦：3. 血漿促腎上腺皮質(zhì)激素（Adrenocoticotropin，ACTH）濃度： 測定ACTH可用于CS患者的病因診斷，即鑒別ACTH依賴性和ACTH非依賴性CS。如8:009:00AM的ACTH20 pg/ml (4 pmol/l)則提示為ACTH依賴性CS。4. 大劑量DST：目前有幾種大劑量DST的方法：1）口服地塞米松2mg，Q6h，服藥兩天，即8mg/天2天的經(jīng)典大劑量DST，于服藥前和服藥第二天測定24h尿UFC；2）單次口

20、服8mg地塞米松的過夜大劑量DST；3）靜脈注射地塞米松47mg的大劑量DST法；后兩種方法于用藥前、后測定血清皮質(zhì)醇水平進(jìn)行比較。該檢查主要用于鑒別庫欣病和異位ACTH綜合征，如用藥后24hUFC或血皮質(zhì)醇水平被抑制超過對照值的50%則提示為庫欣病，反之提示為異位ACTH綜合征。大劑量DST診斷庫欣病的敏感性為6080%，特異性較高；如將切點(diǎn)定為抑制率超過80%，則特異性近100%。大劑量腎上腺糖皮質(zhì)激素能抑制8090%庫欣病的垂體腺瘤分泌ACTH，而異位ACTH綜合征對此負(fù)反饋抑制不敏感。但某些分化較好的神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤如支氣管類癌、胸腺類癌和胰腺類癌可能會與庫欣病類似，對此負(fù)反饋抑制較敏感

21、。而腎上腺性CS的皮質(zhì)醇分泌為自主性，且ACTH水平已被明顯抑制，故大劑量地塞米松不能抑制升高的皮質(zhì)醇水平。5. 促腎上腺皮質(zhì)激素釋放激素(CRH)興奮試驗(yàn)：靜脈注射合成的羊或人CRH 1g/kg或100g，于用藥前(0min)和用藥后每隔15分鐘(15、30、45、60、120min) 直至12小時(shí)分別取血測定ACTH和皮質(zhì)醇水平。取決于所使用的CRH類型（人或羊）、用于判斷的指標(biāo)（ACTH比基線升高3550%，而皮質(zhì)醇升高1420%）和判斷的時(shí)間 (ACTH：1530min; 皮質(zhì)醇,：1545 min)。如結(jié)果陽性提示為庫欣??；而腎上腺性CS患者通常對CRH無反應(yīng)、其ACTH和皮質(zhì)醇水平

22、不升高。6. 去氨加壓素（DDAVP）興奮試驗(yàn)：DDAVP是V2和V3-血管加壓素受體激動劑，靜脈注射10g，于用藥前及用藥后取血測定血ACTH和皮質(zhì)醇水平，其取血時(shí)間間隔同CRH興奮試驗(yàn)。應(yīng)用DDAVP后血皮質(zhì)醇升高20%，血ACTH升高35%則判斷為陽性。3-44影像學(xué)檢查 HYPERLINK /link?url=buuY0zxTcM3CKRJl2TFIye2SXOcOfxEJiKZwTfehrXO0aZKXZN0uXT8yis_rfyXQMbsF2OtWIHEPmdhR5G9Ika l # o 編輯本段 1. 鞍區(qū)磁共振顯像（MRI）： 推薦對所有ACTH依賴性CS患者進(jìn)行垂體增強(qiáng)MRI

23、或垂體動態(tài)增強(qiáng)MRI。該檢查可顯示60%庫欣病患者的垂體腺瘤；對臨床表現(xiàn)典型及各項(xiàng)功能試驗(yàn)均支持庫欣病診斷的患者，如檢出垂體病灶（6mm）則可確診，不需再做進(jìn)一步檢查。但在正常人群中MRI檢出垂體瘤的比例亦有10%，判斷結(jié)果時(shí)需注意。MRI對垂體病變的敏感性較CT明顯增高。 HYPERLINK /picview/1585905/1585905/0/e4dde71190ef76c6b0acba909d16fdfaaf51670a.html t _blank HYPERLINK /picview/1585905/1585905/0/e4dde71190ef76c6b0acba909d16fdfaa

24、f51670a.html o 查看圖片 t _blank a 正常雙腎上腺平掃 b正常雙腎上腺增強(qiáng)掃描2. 腎上腺影像學(xué)檢查：腎上腺影像學(xué)包括B超、CT、MRI檢查，對診斷ACTH非依賴性CS患者有很重要的意義。推薦首選雙側(cè)腎上腺CT薄層（23mm）增強(qiáng)掃描，有條件的醫(yī)院可行三維重建以更清晰地立體顯示腎上腺病變的形態(tài)。3. 雙側(cè)巖下竇插管取血（Bilateral Inferior Petrosal Sinus Sampling，BIPSS）：BIPSS是創(chuàng)傷性介入檢查。經(jīng)股靜脈、下腔靜脈插管至雙側(cè)巖下竇后，可應(yīng)用數(shù)字減影血管成像術(shù)證實(shí)插管位置是否正確和巖下竇解剖結(jié)構(gòu)是否正常。在靜脈注射羊或人C

25、RH（1g/kg 或100 g）前和后第3、5 min時(shí)（必要時(shí)可至10min）在雙側(cè)巖下竇、外周靜脈同時(shí)取血，并放入預(yù)冷的EDTA試管，置入冰水中立即送檢，待測定ACTH。ACTH依賴性CS患者如臨床、生化、影像學(xué)檢查結(jié)果不一致或難以鑒別庫欣病或異位ACTH綜合征時(shí)，建議行 HYPERLINK /picview/1585905/1585905/0/738b4710b912c8fc968ab776fc039245d688210b.html t _blank HYPERLINK /picview/1585905/1585905/0/738b4710b912c8fc968ab776fc039245

26、d688210b.html o 查看圖片 t _blank c雙腎上腺增粗平掃 d雙腎上腺大結(jié)節(jié)增強(qiáng)BIPSS以鑒別ACTH來源。巖下竇（IPS）與外周（P）血漿ACTH比值在基線狀態(tài)2和CRH刺激后3則提示庫欣病，反之則為異位ACTH綜合征。5異位ACTH綜合征病灶定位的特殊檢查 HYPERLINK /link?url=buuY0zxTcM3CKRJl2TFIye2SXOcOfxEJiKZwTfehrXO0aZKXZN0uXT8yis_rfyXQMbsF2OtWIHEPmdhR5G9Ika l # o 編輯本段 1. 胸部影像學(xué)檢查：約90%的異位ACTH腫瘤在肺或縱隔內(nèi)，因此胸部x線、薄層

27、CT掃描等影像學(xué)檢查有助于發(fā)現(xiàn)臨床疑診異位ACTH綜合征的胸部原發(fā)腫瘤。2. 生長抑素受體掃描：異位ACTH綜合征腫瘤有表達(dá)豐富的生長抑素受體，故生長抑素受體顯像可用于異位ACTH綜合征的腫瘤定位，但111In-奧曲肽生長抑素受體顯像對異位ACTH綜合征腫瘤定位的敏感性為3080% 。3. 正電子發(fā)射體層掃描（Positron Emission Tomography，PET）：PET用于CS的研究較少，且存在爭議。在一項(xiàng)17名患者中進(jìn)行18F-FDG-PET檢查的研究并未顯示優(yōu)于其它常規(guī)檢查；應(yīng)用11C5-HTP, 11C2-DOPA標(biāo)記可能會提高PET的診斷準(zhǔn)確性的設(shè)想也未被證實(shí)。6特殊人群

28、的檢查 HYPERLINK /link?url=buuY0zxTcM3CKRJl2TFIye2SXOcOfxEJiKZwTfehrXO0aZKXZN0uXT8yis_rfyXQMbsF2OtWIHEPmdhR5G9Ika l # o 編輯本段 1. 妊娠：對于孕婦的初步檢查推薦應(yīng)用UFC，而不推薦地塞米松抑制試驗(yàn)。2. 癲癇：抗癲癇藥物可能會增加地塞米松清除率，對于服用此類藥物的患者不推薦使用地塞米松抑制試驗(yàn)，而代以血、唾液或尿皮質(zhì)醇測定。3. 腎功能衰竭：對于嚴(yán)重腎功能衰竭的患者在初步檢查時(shí)建議應(yīng)用1mg過夜地塞米松抑制試驗(yàn)而不是UFC。4. 周期性庫欣：對于懷疑周期性庫欣的患者推薦使用UF

29、C或午夜唾液皮質(zhì)醇而不是DST。5. 腎上腺意外瘤：對于懷疑有輕度CS的患者建議使用1mgDST或午夜皮質(zhì)醇57疾病治療 HYPERLINK /link?url=buuY0zxTcM3CKRJl2TFIye2SXOcOfxEJiKZwTfehrXO0aZKXZN0uXT8yis_rfyXQMbsF2OtWIHEPmdhR5G9Ika l # o 編輯本段 （一）ACTH依賴性CS的治療1. 緩解和治愈標(biāo)準(zhǔn)：（1）治療目標(biāo)：癥狀和體征改善，激素水平及生化指標(biāo)恢復(fù)正?；蚪咏＃L期控制防止復(fù)發(fā)。ACTH依賴性CS病因多樣，需要多學(xué)科（內(nèi)分泌科、神經(jīng)外科、泌尿外科、胸外科、放療科等）配合，制定個(gè)體

30、化的治療方案，一線首選垂體ACTH腺瘤或異位ACTH瘤切除術(shù)，二線治療包括根治性手術(shù)、放射治療、藥物治療及雙側(cè)腎上腺切除術(shù)。（2）緩解和治愈標(biāo)準(zhǔn)：庫欣病的首選治療方法是由經(jīng)驗(yàn)豐富的神經(jīng)外科醫(yī)師進(jìn)行選擇性經(jīng)蝶或經(jīng)顱垂體腺瘤切除術(shù)，患者術(shù)后可能出現(xiàn)激素撤退癥狀，需補(bǔ)充生理劑量的腎上腺糖皮質(zhì)激素直到下丘腦-垂體-腎上腺（HPA）軸恢復(fù)正常；對于癥狀嚴(yán)重者，可短期靜脈內(nèi)使用超生理劑量的腎上腺糖皮質(zhì)激素治療。建議在術(shù)后第一周內(nèi)停用腎上腺糖皮質(zhì)激素或改用小劑量地塞米松，測定上午的血清皮質(zhì)醇濃度以評估手術(shù)效果（表5）。如停用激素，必須密切觀察病人是否出現(xiàn)腎上腺皮質(zhì)功能不全癥狀。表4 術(shù)后血皮質(zhì)醇、24hUF

31、C水平與術(shù)后緩解的關(guān)系血清皮質(zhì)醇（8AM）24hUFC是否緩解2mg/dl(50nmol/l)5mg/dl (140nmol/l)持續(xù)6周高于正常值上限需要進(jìn)一步評價(jià)是否緩解，復(fù)發(fā)率增高。2. 庫欣病的外科治療：首選經(jīng)蝶垂體腺瘤摘除術(shù)或垂體切除術(shù)。庫欣病多數(shù)由單個(gè)ACTH分泌瘤引起，彌漫性增生很少見，最佳方案是由有經(jīng)驗(yàn)的神經(jīng)外科醫(yī)生選擇手術(shù)途徑施行腺瘤摘除術(shù)。 由神經(jīng)外科專家選擇手術(shù)途徑施行腺瘤摘除術(shù)的垂體微腺瘤病人，術(shù)后緩解率為6590%、復(fù)發(fā)率5年為510%、10年為1020%；年齡小(25歲)的病人復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)高、垂體大腺瘤或腫瘤侵入硬腦膜者手術(shù)成功率較低。大腺瘤病人的術(shù)后緩解率65%，復(fù)發(fā)

32、率高達(dá)1245%，而且復(fù)發(fā)時(shí)間（16個(gè)月）較微腺瘤病人(49個(gè)月)早。3. 對手術(shù)后未能緩解疾病患者的處理：對于首次手術(shù)失敗或術(shù)后復(fù)發(fā)的病例，可采取再次手術(shù)、放療、雙側(cè)腎上腺切除術(shù)等方法治療。（1）外科治療：術(shù)后如有殘存腫瘤可再次手術(shù)，但成功率較低；而再次腺瘤摘除術(shù)或垂體切除術(shù)引起垂體功能不全的風(fēng)險(xiǎn)較大，分別為5%，50%。如殘存腫瘤可經(jīng)由影像學(xué)檢查發(fā)現(xiàn)，則再次手術(shù)的成功率增高。一旦明確有殘存腫瘤，即應(yīng)再次進(jìn)行手術(shù)；但因首次手術(shù)后，血清皮質(zhì)醇水平仍可繼續(xù)下降，故再次手術(shù)前需要觀察4-6周以評估手術(shù)是否必要。（2）放射治療：分次體外照射治療或立體定向放射治療在35年內(nèi)可使約5060%病人的高皮質(zhì)

33、醇血癥得到控制；但均可能在短期控制后復(fù)發(fā)，分次體外照射治療和立體定向放療后垂體功能不全的發(fā)生率相似，故需進(jìn)行長期隨訪。垂體照射后再次發(fā)生腫瘤的風(fēng)險(xiǎn)為l2%。（3）雙側(cè)腎上腺切除術(shù)：雙側(cè)腎上腺切除術(shù)是快速控制高皮質(zhì)醇血癥的有效方法；泌尿外科醫(yī)生采用腹腔鏡微創(chuàng)腎上腺切除術(shù)可減少患者的手術(shù)創(chuàng)傷；但手術(shù)會造成永久性腎上腺皮質(zhì)功能減退而終身需用腎上腺糖皮質(zhì)激素及鹽皮質(zhì)激素替代治療。由于術(shù)后存在發(fā)生Nelson綜合征的風(fēng)險(xiǎn)，術(shù)前需常規(guī)進(jìn)行垂體MRI掃描和血漿ACTH水平測定以確定是否存在垂體ACTH腺瘤。4. 庫欣綜合征的藥物治療作用于下丘腦-垂體的神經(jīng)遞質(zhì)：如賽庚啶、溴隱亭、奧曲肽等，多數(shù)藥物作用缺乏特

34、異性，效果一般。生長抑素類似物（奧曲肽等）可以有效抑制ACTH分泌，但長期療效有待于觀察。見表6。類固醇合成抑制劑: 可抑制皮質(zhì)醇合成，但對腫瘤無直接治療作用，也不能恢復(fù)HPA軸的正常功能。常用藥物見表7；甲吡酮和酮康唑的療效和耐受性較好，故較常用；但酮康唑可輕度短暫升高肝酶及可致男性性功能減退，甲吡酮可致女性多毛；故男性可先用甲吡酮，女性宜選用酮康唑。米托坦 (O，PDDD)有特異的抗腎上腺作用，能長期有效控制大多數(shù)ACTH依賴性庫欣病人的癥狀，但藥物起效慢，有消化和神經(jīng)系統(tǒng)的不良反應(yīng)，須嚴(yán)密監(jiān)測藥物濃度。表5. 作用于下丘腦-垂體的神經(jīng)遞質(zhì)藥物的特點(diǎn)主要作用部位作用機(jī)制日用量主要不良反應(yīng)利

35、血平reserpine中樞去甲腎上腺素再攝取阻滯劑0.52mg低血壓、抑郁賽庚啶cyproheptadine中樞血清素拮抗劑612mg嗜睡、頭暈、增加食欲、口干、排尿障礙甲麥角林metergoline中樞多巴胺受體激動劑、血清素拮抗劑812 mg嗜睡、頭暈、增加食欲、口干、排尿障礙丙戊酸鈉Sodium valproate中樞-氨基丁酸氨基轉(zhuǎn)移酶抑制劑0.41.2g脫發(fā)、凝血障礙、肝臟或者胰腺損害溴隱亭bromocriptine腺垂體多巴胺受體激動劑520m g惡心、嘔吐、頭痛、低血壓奧曲肽octreotide腺垂體生長抑素類似物300ug（皮下）血糖升高、腹瀉、惡心表6抑制腎上腺皮質(zhì)合成類固醇

36、藥物的特點(diǎn)作用部位作用機(jī)制日用量主要不良反應(yīng)鄰對氯苯二氯乙烷(米托坦O，P-DDD)腎上腺皮質(zhì)3-羥脫氫酶阻滯劑，誘導(dǎo)束狀帶、網(wǎng)狀帶壞死24g惡心、嘔吐、腹瀉、皮疹、腦部癥狀、高膽固醇血癥氨魯米特（ami n o g lu te t h in ide）腎上腺皮質(zhì)3-羥脫氫酶及11-羥化酶阻滯劑0.51g惡心、嗜睡、皮疹、肌病美替拉酮（甲吡酮，metyrapone）腎上腺皮質(zhì)11-羥化酶阻滯劑0.44g腸胃不適、頭痛、眩暈、皮疹、高血壓、低鉀血癥酮康唑（ketoconazole）腎上腺皮質(zhì)垂體前葉細(xì)胞色素P450依賴性酶主要11-羥化酶阻滯劑0.21.8g惡心、腹瀉、搔癢、頭痛、轉(zhuǎn)氨酶升高、性功能減低依托咪酯（etomidate）腎上腺皮質(zhì)垂體前葉細(xì)胞色素P450依賴性酶主要11-羥化酶阻滯劑可靜脈滴注，起效快2.53mg肌痙攣、嗜睡、低血壓糖皮質(zhì)激素受體拮抗劑米非司酮(RU486): 有拮抗腎上腺糖皮質(zhì)激素的作用及抑制21-羥化酶的活性，適用于無法手術(shù)的患者以緩解CS的精神神經(jīng)癥狀；每天劑量522mg/kg，長期應(yīng)用可致血ACTH水平升高，少數(shù)病人發(fā)生類Addison病樣改變，男性患者出現(xiàn)陽痿、乳腺增生。 （二）腎上腺性庫欣的治療1. 腎上腺皮質(zhì)腺瘤的治療：首選手術(shù)切除腫瘤，腎上腺皮質(zhì)腺瘤術(shù)后因下丘腦垂體軸的長期抑制，會出現(xiàn)明顯的腎上腺皮