兒科-免疫性疾病

1、第九章免疫性疾病第一節(jié)概述免疫（immunity）是機(jī)體的生理性保護(hù)機(jī)制，其本質(zhì)為識別自身，排除異己；具體功能包括防御感染，清除衰老、損傷或死亡的細(xì)胞，識別和清除突變細(xì)胞。免疫功能失調(diào)可致異常免疫反應(yīng)，既變態(tài)反應(yīng)、自身免疫反應(yīng)、免疫缺陷和發(fā)生惡性腫瘤。免疫系統(tǒng)和免疫反應(yīng)（一）免疫系統(tǒng)免疫系統(tǒng)由免疫器官、免疫細(xì)胞和免疫分子組成。1免疫器官胸腺和骨髓屬于中樞免疫器官，為免疫細(xì)胞成熟分化的部位；脾臟、全身淋巴結(jié)和粘膜淋巴組織是周圍免疫器官，為成熟T和B淋巴細(xì)胞定居和發(fā)生免疫應(yīng)答的場所。2免疫細(xì)胞包括造血干細(xì)胞、淋巴細(xì)胞、單核吞噬細(xì)胞、粒細(xì)胞、紅細(xì)胞、肥大細(xì)胞和血小板等。全部免疫細(xì)胞均在骨髓微環(huán)境中由

2、多能造血干細(xì)胞（stemcells,SC）分化發(fā)育而來。在特殊細(xì)胞因子的誘導(dǎo)下，SC向不同的細(xì)胞系分化發(fā)育（圖91）。注：SC骨髓多能干細(xì)胞，BM骨髓，Plet血小板，CFU集落形成因子，PMN中性粒細(xì)胞，M屮單核巨噬細(xì)胞，SL淋巴干細(xì)胞，ProB原B細(xì)胞，PreB前B淋巴細(xì)胞，BB淋巴細(xì)胞，Plasma漿細(xì)胞，THYRUM胸腺，Epi上皮細(xì)胞，PT前T淋巴細(xì)胞，TT淋巴細(xì)胞，CTL細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞，THlI型輔助性T細(xì)胞，TH2II型輔助性T細(xì)胞，紅細(xì)胞生成素，血小板生成素，單核細(xì)胞一粒細(xì)胞集落形成因子，粒細(xì)胞集落形成因子，單核細(xì)胞集落形成因子，胸腺素SC定向發(fā)育為淋巴干細(xì)胞（SL）后，一

3、部分SL在骨髓微環(huán)境中分化發(fā)育為原B細(xì)胞、前B細(xì)胞（出現(xiàn)細(xì)胞漿u鏈），最終成熟為B細(xì)胞（出現(xiàn)細(xì)胞膜IgM），離開骨髓進(jìn)入血循環(huán)和外周淋巴器官。另一部分SL離開骨髓，隨血循環(huán)達(dá)到胸腺，在胸腺微環(huán)境中分化為原胞（CD4/CD8雙陰性）、前T細(xì)胞（CD4/CD8雙陽性），最終成熟為T細(xì)胞（CD3陽性，CD4或CD8單陽性）。CD4+T細(xì)胞的功能為調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)，故稱輔助性T細(xì)胞（TH）。分泌干擾素一丫（IFN-丫），白細(xì)胞介素（IL）-2者為TH1細(xì)胞，分泌IL-4、IL-5、IL-6、IL-8和IL-9者為TH2細(xì)胞。CD8+細(xì)胞的主要功能是殺傷抗原，稱為細(xì)胞毒性T細(xì)胞（CTL）。免疫分子免疫細(xì)胞通

4、過合成、分泌和表達(dá)免疫分子及其受體發(fā)揮其生物活性作用。這些分子包括細(xì)胞膜分子（如抗原識別受體分子BCR和TCR、主要組織相容性分子以及共刺激分子CD40-CD40配體和CD28-CD80/86等）和可溶性分子（如免疫球蛋白、補(bǔ)體、各種細(xì)胞因子）和趨化因子（粘附分子及其受體）等。（二）免疫反應(yīng)免疫應(yīng)答是免疫細(xì)胞對抗原分子的識別、使之活化和分化、發(fā)揮效應(yīng)的過程，可分四個階段（圖9-2）?？乖蔬f階段單核吞噬細(xì)胞，特別是樹突狀細(xì)胞（DC）的重要功能是將抗原信息呈遞給TH細(xì)胞，因而又稱為抗原呈遞細(xì)胞（antigenpresentingcells,APC）。APC吞噬、分解抗原，通過主要組織相容抗原（M

5、HC）復(fù)合物與TH細(xì)胞表面接受抗原的受體(Tcellreceptor,TCR)結(jié)合，將抗原信息傳入T細(xì)胞。APC還分泌細(xì)胞因子IL-1、IL-6、腫瘤壞死因子(TNF)-a和IL-12等以調(diào)節(jié)和擴(kuò)大免疫和炎癥反應(yīng)。淋巴細(xì)胞增殖階段T細(xì)胞接受抗原信息和IL-1協(xié)同刺激后被活化，并通過IL-2自分泌途徑開始增殖。I型DC(DCI型)分泌足夠IL-12,誘導(dǎo)TH0細(xì)胞向TH1細(xì)胞分化，分泌的IFN-y激活CD8+T細(xì)胞(CTL)和自然殺傷細(xì)胞(NK),直接消滅抗原。II型DC(DCII)不分泌足夠IL-12,TH0細(xì)胞在IL-4誘導(dǎo)下，向TH2細(xì)胞分化，輔助B細(xì)胞免疫球蛋白(Ig)的合成和轉(zhuǎn)換。不成

6、熟DC誘導(dǎo)TH0分化為TH3細(xì)胞，分泌轉(zhuǎn)化生長因子-0(TNF-p),經(jīng)IL-10處理的DC則誘導(dǎo)TH0分化為I型調(diào)節(jié)性T細(xì)胞(Tri)。TH3和Tri細(xì)胞的功能與抑制我免疫反應(yīng)和發(fā)生免疫耐受有關(guān)。3免疫效應(yīng)階段細(xì)胞免疫：是感染早期和抗腫瘤最重要的防御機(jī)制。CTL觸發(fā)靶細(xì)胞凋亡；NK殺傷病毒和腫瘤。IFN丁促進(jìn)CTL和NK活性，IFNa和IFN0對抗微生物。體液免疫：參與感染后期的防御機(jī)制。循環(huán)免疫球蛋白(1g)和抗體：具有中和抗體和抗毒素作用?？贵w與病原形成免疫復(fù)合物有利于吞噬、調(diào)理功能。分泌型IgA:可防止微生物定植?？贵w依賴性細(xì)胞毒性細(xì)胞(ADCC):不需補(bǔ)體參與，可直接殺傷抗原。補(bǔ)體作

7、用：補(bǔ)體活化的產(chǎn)物C3a、C5a和C4a誘導(dǎo)肥大細(xì)胞脫顆粒。C3a和CSa促進(jìn)白細(xì)胞趨化性。C4b具有中和病毒的作用。C5a誘導(dǎo)膜攻擊復(fù)合物，可溶解細(xì)胞。C3b是重要的調(diào)理素。中性粒細(xì)胞：其趨化、吞噬和細(xì)胞內(nèi)殺菌功能依賴于體液因子的調(diào)節(jié)，包括補(bǔ)體分子、細(xì)胞因子和特異性抗體。免疫反應(yīng)的結(jié)果是消滅病原微生物，同時亦造成炎癥損傷。IL6、IL1和TNF促使內(nèi)皮細(xì)胞、成纖維細(xì)胞、嗜堿細(xì)胞等分泌大量炎癥因子，TH2細(xì)胞分泌的細(xì)胞因子和補(bǔ)體的活化中間產(chǎn)物均是強(qiáng)烈的炎癥因子，造成炎癥反應(yīng)。4淋巴細(xì)胞凋亡致病微生物被清除后，大量淋巴細(xì)胞通過凋亡形式死亡，使其數(shù)量回復(fù)到免疫應(yīng)答前的水平，少數(shù)存活的淋巴細(xì)胞成為記

8、憶淋巴細(xì)胞。記憶淋巴細(xì)胞再次遇到相應(yīng)致病微生物時，發(fā)生即刻免疫反應(yīng)，是機(jī)體重要的抗感染機(jī)制。異常免疫反應(yīng)如若免疫細(xì)胞和免疫分子異常，可發(fā)生異常的免疫反應(yīng)：免疫功能亢進(jìn)，發(fā)生炎癥性、過敏性和自身免疫性疾病。反之，免疫功能低下，則發(fā)生免疫缺陷病和腫瘤。淋巴細(xì)胞凋亡不足可致淋巴系統(tǒng)腫瘤和自身免疫性疾病，淋巴細(xì)胞凋亡甚則發(fā)生免疫缺陷病。，臨床醫(yī)學(xué)研究的目的是維持適當(dāng)?shù)拿庖叻磻?yīng)和淋巴細(xì)胞凋亡，避免過度的炎癥反應(yīng)，以保持機(jī)體的恒定。小兒免疫系統(tǒng)發(fā)育特點(diǎn)小兒免疫狀況與成人明顯不同，導(dǎo)致兒童疾病的特殊性。傳統(tǒng)認(rèn)為小兒時期，特別是新生兒期免疫系統(tǒng)不成熟。實(shí)際上，出生時免疫器官和免疫細(xì)胞均已相當(dāng)成熟，免疫功能低下

9、可能為未接觸抗原，尚未建立免疫記憶之故。單核巨噬細(xì)胞新生兒單核細(xì)胞發(fā)育已完善，但因缺乏輔助因子，其趨化、粘附、吞噬、氧化殺菌、GCSF、IL8、IL6、IFNy、IL12和抗原提呈能力均較成人差。新生兒期接觸抗原或過敏原的類型和劑量不同直接影響單核巨噬細(xì)胞，特別是DC的免疫調(diào)節(jié)功能，將影響新生兒日后的免疫狀態(tài)。（二）中性粒細(xì)胞受分娩的刺激，出生后12小時外周血中性粒細(xì)胞計數(shù)較高，72小時后漸下降，繼后逐漸上升達(dá)成人水平。由于儲藏庫空虛，嚴(yán)重新生兒敗血癥易發(fā)生中性粒細(xì)胞減少。新生兒趨化和粘附分子Mac1（CDllbCDl8、CDl0、CDl3和CD33）表達(dá)不足，以未成熟兒和破腹產(chǎn)者為著。未成熟

10、兒中性粒細(xì)胞FcRIIi表達(dá)下降，出生后2周才達(dá)到成人水平。中性粒細(xì)胞暫時性低下是易發(fā)生化膿性感染的原因。（三）T淋巴細(xì)胞及細(xì)胞因子1成熟T細(xì)胞占外周血淋巴細(xì)胞的80，因此外周血淋巴細(xì)胞計數(shù)可反映T細(xì)胞數(shù)量。圖92免疫應(yīng)答示意圖注：Ag抗原，Ab抗體，MO單核巨噬細(xì)胞（APC,DC）,TT淋巴細(xì)胞，THO初始T細(xì)胞，THl1型T輔助細(xì)胞，TH2II型T輔助細(xì)胞，TH3III型輔助性T細(xì)胞,Trl調(diào)節(jié)性T細(xì)胞，BB細(xì)胞，PMN中性粒細(xì)胞，CTL細(xì)胞毒性T細(xì)胞，IFN干擾素，NK自然殺傷細(xì)胞，ADCC抗體依賴性細(xì)胞毒性細(xì)，IL白細(xì)胞介素一。出生時淋巴細(xì)胞數(shù)目較少，67月時超過中性粒細(xì)胞的百分率，6

11、7歲時兩者相當(dāng)；此后隨年齡增長，逐漸降至老年的低水平。2，T細(xì)胞表型和功能絕大多數(shù)臍血T細(xì)胞（97%）為CD45RA+“初始”（“naive）T細(xì)胞（成人外周血為50%），而CD45RO+記憶性T細(xì)胞極少。新生兒T細(xì)胞表達(dá)CD25和CD40配體較成人弱，輔助B細(xì)胞合成和轉(zhuǎn)換Ig、促進(jìn)吞噬細(xì)胞和CTL的能力差。TH亞群新生兒TH2細(xì)胞功能較THl細(xì)胞占優(yōu)勢，有利于避免母子免疫排斥反應(yīng)。細(xì)胞因子新生兒T細(xì)胞產(chǎn)生TNF和GMCSF僅為成人的50%，IFNY、IL10和IL4為10-20%。隨抗原反復(fù)刺激，各種細(xì)胞因子水平逐漸升高。如IFNY于生后175天即達(dá)到成人水平。NK和ADCCNK的表面標(biāo)記C

12、D56于出生時幾乎不表達(dá)，整個新生兒期亦很低，NK活性于生后1-5月時達(dá)成人水平。ADCC功能僅為成人的50%，于1歲時達(dá)到成人水平。（四）B淋巴細(xì)胞及IgB細(xì)胞表型和功能胎兒和新生兒有產(chǎn)生IgM的B細(xì)胞，但無產(chǎn)生IgG和IgA的B細(xì)胞。分泌IgC的B細(xì)胞于2歲時，分泌IgA的B細(xì)胞于5歲時達(dá)成人水平。由于TH細(xì)胞功能不足，B細(xì)胞不能產(chǎn)生多糖疫苗和莢膜多糖細(xì)菌抗體。IgC；是唯一能通過胎盤的Ig類別，其轉(zhuǎn)運(yùn)過程為主動性。大量IgG通過胎盤發(fā)生在孕娠后期。胎齡小于32周的胎兒或未成熟兒的血清IgG濃度低于400mg/dl,而足月新生兒血清IgG高于其母體510%。新生兒自身合成的IgG比IgM慢

13、，生后3個月血清IgG降至最低點(diǎn)，至10-12個月時體內(nèi)IgG均為自身產(chǎn)生，810歲時達(dá)成人水平。IgG亞類隨年齡增長而逐漸上升，IgG2代表細(xì)菌多糖的抗體，其上升速度在2歲內(nèi)很慢，在此年齡階段易患莢膜細(xì)菌感染。IgM胎兒期已能產(chǎn)生IgM,出生后更快，男孩于3歲時，女孩于6歲時達(dá)到成人血清水平。臍血IgM水平增高，提示宮內(nèi)感染。4，IgA發(fā)育最遲，至青春后期或成人期才達(dá)成人水平。分泌型IgA于新生兒期不能測出，2個月時唾液中可測到，24歲時達(dá)成人水平。Ig的個體發(fā)育見圖93，不同年齡兒童圖93免疫球蛋白的個體發(fā)育注：左圖：IgG、IgM和IgA個體發(fā)育，由于母體IgG能通過胎盤，使出生時嬰兒血

14、清IgC;水平甚高，隨母體IgG消失，于生后3-5月降至最低點(diǎn)，嬰兒自身的IgG逐漸產(chǎn)生，大約于810歲時達(dá)成人水平。IgM和lgA出生時幾乎為零，IgM發(fā)育最快，于68歲時達(dá)成人水平；IgA于1112歲時接近成人濃度。右圖：出生后9月內(nèi)嬰兒血清IgG動態(tài)變化。血清IgG，IgA和ISM正常值見表91。表91健康兒童血清免疫球蛋白含量(g/IL)年齡組測定人數(shù)IgGIgAIgM新生兒75.19010.790(8.490)0.0010.018(0.009)0.0180.120(0.069)4月113.0506.870(4.970)0.1100.450(0.280)0.3100.850(0.580

15、)7月204.0907.030(5.560)0.2100.470(0.340)0.3300.730(0.530)1歲605.09010.090(7.590)0.3100.670(0.490)0.9801780(1.380)3歲一856.60010.390(8.240)0.5801.000(0.790)1.1001.800(1.450)7歲一507.91013.070(10.720)0.8501.710(1.280)1.2002.260(1.730)12歲308.27014.170(11.220)0.8601.920(1.390)1，2202.560(1，890)注：表內(nèi)數(shù)字為均值2SD,括弧內(nèi)

16、為均值。本表摘自“小兒內(nèi)科學(xué)”第三版人民衛(wèi)生出版社1995，413頁補(bǔ)體和其他免疫分子補(bǔ)體母體的補(bǔ)體不轉(zhuǎn)輸給胎兒，新生兒補(bǔ)體經(jīng)典途徑(CH50、C3、C4和C5)活性是其母親的5060%，生后36月達(dá)到成人水平。旁路途徑的各種成分發(fā)育更為落后，B因子和備解素僅分別為成人的3560和3570。未成熟兒補(bǔ)體經(jīng)典和旁路途徑均低于成熟兒。其他免疫分子新生兒血漿纖連蛋白濃度僅為成人的1312，未成熟兒則更低。未成熟兒甘露糖結(jié)合血凝素(mannosebindinglectin，MBL)較成人為低，生后1020周達(dá)到足月新生兒水平。第二節(jié)免疫缺陷病免疫缺陷病(immunodeficiency,ID)是指因免

17、疫細(xì)胞(淋巴細(xì)胞、吞噬細(xì)胞和中性粒細(xì)胞)和免疫分子(可溶性因子白細(xì)胞介素、補(bǔ)體和免疫球蛋白和細(xì)胞膜表面分子)發(fā)生缺陷引起的機(jī)體抗感染免疫功能低下的一組，臨床綜合征。免疫缺陷病可為遺傳性，即相關(guān)基因突變或缺失所致，稱為原發(fā)性免疫缺陷病(primaryimmunodeficiency，PID)；也可為出生后環(huán)境因素影響免疫系統(tǒng)，如感染、營養(yǎng)紊亂和某些疾病狀態(tài)所致，稱為繼發(fā)性免疫缺陷病(seeondaryimmunodeficiencySID)；因其程度較輕，又稱為免疫功能低下(immuno一compromise)o由人類免疫缺陷病毒(hulnanimmunodeficiencyvirus，HIV)

18、感染所致者，稱為獲得性免疫缺陷綜合征(acquiredimmunodeficiencysyndrome,AIDS)。原發(fā)性免疫缺陷病的分類和發(fā)病率自1952年發(fā)現(xiàn)首例原發(fā)性免疫缺陷病X連鎖無丙種球蛋白血癥(XLA)以來,每年都有新的病種發(fā)現(xiàn)。至2002年已發(fā)現(xiàn)120個病種。PID的確切發(fā)病率尚不清楚,估計總發(fā)病率為1：10000(未包括無癥狀的選擇性IgA缺乏癥和甘露聚糖結(jié)合蛋白缺陷病)。按此計算,我國每年2500萬新生兒中,將會增加新的病例2500例；累計存活病例至少有36萬例。各種免疫缺陷病的相對發(fā)生率為：單純Ig或抗體缺陷占50(其中可能包括因T細(xì)胞輔助功能缺乏而致B細(xì)胞產(chǎn)生抗體能力下降

19、的病例)。細(xì)胞免疫缺陷占10,聯(lián)合免疫缺陷20,吞噬細(xì)胞缺陷(包括吞噬細(xì)胞、中性粒細(xì)胞缺陷)18,補(bǔ)體缺陷2(圖94)。圖94原發(fā)性免疫缺陷病的相對發(fā)病率細(xì)胞免疫缺陷和聯(lián)合免疫缺陷時,因T輔助細(xì)胞不能提供足夠的信息協(xié)助B細(xì)胞合成Ig,而發(fā)生不同程度的抗體缺陷。因此全部原發(fā)性免疫缺陷病中,約80存在Ig和(或)抗體缺陷。PID的病因復(fù)雜,尚無統(tǒng)一的分類,按國際免疫協(xié)會PID專家委員會1999年以分子學(xué)發(fā)病機(jī)理為基礎(chǔ)的分類原則，分為特異性免疫缺陷病(包括聯(lián)合免疫缺陷病、抗體缺陷為主的免疫缺陷病、T細(xì)胞缺陷為主的免疫缺陷病、伴有其他特征的免疫缺陷病)，免疫缺陷合并其他先天性疾病，補(bǔ)體缺陷病，吞噬細(xì)胞

20、缺陷病。(一)聯(lián)合免疫缺陷病(combinedimmunodeficiency,CID)(表92)該組疾病中T和B細(xì)胞均有明顯缺陷，臨床表現(xiàn)為嬰兒期致死性感染，細(xì)胞免疫和抗體反應(yīng)均缺陷；外周血淋巴細(xì)胞減少，尤以T細(xì)胞為著。嚴(yán)重聯(lián)合免疫缺陷病(severecombinedimmunodeficiency,SCID)(1)T細(xì)胞缺陷，B細(xì)胞正常(TB-SCID)：以X連鎖遺傳最常見，其病因?yàn)镮L2，IL4，IL7，IL9和IL15的共有受體Y鏈(Yc)基因突變所致。生后不久即發(fā)生嚴(yán)重細(xì)菌或病毒感染，多數(shù)病例于嬰兒期死亡。(2)T和B細(xì)胞均缺如(TBSCID)：均為常染色體隱性遺傳。RAG1/2缺陷

21、：RAG1或RAG2基因突變，外周血T和B細(xì)胞計數(shù)均明顯下降，于嬰兒期發(fā)病。腺苷脫氫酶(ADA)缺陷：ADA基因突變使ADA的毒性中間代謝產(chǎn)物累積，抑制T、B細(xì)胞增殖和分化。多數(shù)病例早年發(fā)生感染，極少數(shù)輕癥在年長兒或成人發(fā)病。網(wǎng)狀發(fā)育不良(reticulardysgenesis)：為淋巴干細(xì)胞和髓前體細(xì)胞發(fā)育成熟障礙，外周血淋巴細(xì)胞、中性粒細(xì)胞和血小板均嚴(yán)重減少，常死于嬰兒期。表92聯(lián)合免疫缺陷病血清IgB細(xì)胞T細(xì)胞病因遺傳其他表現(xiàn)嚴(yán)重型(SCID)(1)T-B+X-連鎖!-/t!IL-2，4，7，915R突變XLARJak3突變AR(2)T-B+RAGI/2缺陷!RAGl/2基因突變ARAD

22、A缺陷!WdATP毒性AR網(wǎng)狀發(fā)育不良!干細(xì)胞缺陷AR全血減少2高IgM綜合征IgM/DIgG,A,E!IgA,GII-CD40配體基因突變XLPMNs!血小板！，溶血性貧血胃腸及肝臟受累PNP缺陷一/IfdGTP毒性AR自身免疫性溶血,神經(jīng)系統(tǒng)障礙MHCII缺陷f/fffCD4!轉(zhuǎn)錄因子CIIT或RFX-5突變ARCD3y/CD3-ICD3y/CD3s轉(zhuǎn)錄缺陷ARZAP-70缺陷fCD4無功能ZAP激酶基因突變ARTAP-2缺陷一一CD8!TAP-2基因突變AR高IgM綜合征(hyperlgMSyndrome)70%為X連鎖遺傳，病因?yàn)門細(xì)胞CD40配體基因突變，其余為常染色體隱性遺傳。特點(diǎn)

23、為B細(xì)胞內(nèi)Ig轉(zhuǎn)換障礙,不能從IgM向下游Ig,類別轉(zhuǎn)化，使IgM正?；蛟龈?，而IgG、IgA和IgE均減少或缺如。外周血IgM+IgD+B細(xì)胞正常或增多，IgG+和IgA+B細(xì)胞缺如。嘌吟核苷磷酸化酶(PNP)缺陷PNP缺乏致毒性中間代謝產(chǎn)物脫氧三磷酸鳥苷(dGTP)累積，對淋巴細(xì)胞，尤其是T細(xì)胞損害嚴(yán)重。MHCII類抗原缺陷MHCII類抗原基因(RFX5)、轉(zhuǎn)錄活性基因(CIITA)和P36基因突變，血清Ig和細(xì)胞免疫功能均明顯低下，表現(xiàn)為嚴(yán)重感染。個別病例外周血CD4+T細(xì)胞數(shù)可正常，臨床表現(xiàn)也較輕。其他聯(lián)合免疫缺陷病如CD3、ZAP70和TAP2轉(zhuǎn)移因子缺陷。以抗體缺陷為主的免疫缺陷病

24、(表93)抗體缺陷可能是B細(xì)胞本身發(fā)育障礙，也可能是缺陷的TH細(xì)胞不能向B細(xì)胞提供協(xié)同信號所致。主要臨床表現(xiàn)是化膿性感染。表9-3以抗體缺陷為主的免疫缺陷病IgB病因遺傳其他表現(xiàn)XLA!btk突變XL非XL高IgMIgM/Df其他!IgM/D其他！不明ARPMN!,血小板！溶血性貧血，胃腸道和肝臟受累Ig重鏈缺失IgG亞類!IgA2,E!/!14q32缺失ARk鏈缺失Igk!抗體反應(yīng)一！一/k+!2p11點(diǎn)突變AR選擇性IgG亞類缺陷IgG亞類_1不成熟同種型分化障礙不明抗體缺陷(Ig正常)一不明不明CVID-/各異/不明不明IgA缺陷IgA/IgA2-/sIgA+IgA+B細(xì)胞分化障礙各異自

25、身免疫性或過敏性疾病9嬰兒暫時性低Ig血癥IgG/IgA分化障礙；輔助功能成熟延遲不明家族中常有PID病人10,AR無丙種球蛋白血癥前B-B細(xì)胞分化障礙AR注：XLAX連鎖無丙種球蛋白血癥，CVID常見變異型免疫缺陷病，Igk免疫球蛋白k鏈1X連鎖無丙種球蛋白血癥(X-Linkedagammaglobulinaemia,XLA)IgM、IgG和IgA均明顯下降或缺如,外周血B細(xì)胞極少或缺如。淋巴器官生發(fā)中心缺如，T細(xì)胞數(shù)量和功能正常。B細(xì)胞漿內(nèi)Bruton酪氨酸激酶基因(btk)突變?yōu)槠洳∫?。感染癥狀輕重不一,易發(fā)生化膿性和腸道病毒感染。2Ig重鏈缺失510的白種人發(fā)生Ig重鏈缺失，表現(xiàn)為相應(yīng)

26、的Ig類別和亞類的缺陷，包括IgG亞類或IgA亞類缺陷。臨床可無癥狀，也可伴有復(fù)發(fā)性化膿感染。選擇性IgG亞類缺陷血清12種IgG亞類濃度低于同齡兒童2SD時可考慮IgG亞類缺陷。我國兒童IgG亞類缺陷以IgG3為主，可無癥狀，也可表現(xiàn)為反復(fù)呼吸道感染。當(dāng)IgG2和IGC,4聯(lián)合缺陷時，易患莢膜細(xì)菌感染。多數(shù)IgG亞類缺陷患兒隨年齡增長可自行消失。該病病因可能與T細(xì)胞功能障礙有關(guān)。常見變異型免疫缺陷病(commonvariableimmunodeficiency,CVID)為一組病因不明，遺傳方式不定，表現(xiàn)為Ig缺如的綜合征，臨床表現(xiàn)為年長兒或青年人反復(fù)呼吸道感染,包括鼻竇炎、肺炎和支氣管擴(kuò)張

27、。也易患胃腸道感染和腸病毒性腦膜炎。外周淋巴結(jié)腫大和脾腫大,淋巴系統(tǒng)、胃腸道惡性腫瘤和自身免疫性疾病的發(fā)生率很高。血清IgG和IgA低下,IgM正?；蚪档?診斷依賴于排除其他原發(fā)性免疫缺陷病。B細(xì)胞數(shù)量可能減少,T細(xì)胞功能異?？赡苁侵虏〉年P(guān)鍵，如CD4+/CD8+細(xì)胞比率、IL-2、IL-5和IFN7活性下降。IgA缺陷白種人群的發(fā)病率高達(dá)1：700,我國為1：10000左右。Igm缺陷患兒可無癥狀，或伴隨反復(fù)慢性呼吸道感染，常伴有IgG2缺陷。病因可能為T細(xì)胞功能障礙，部分病例為常染色體隱性或顯性遺傳。嬰兒暫時性低丙種球蛋白血癥因不能及時產(chǎn)生IgG,故血清IgG水平持續(xù)低下。約3歲后才逐漸回

28、升。其機(jī)理不明。T淋巴細(xì)胞缺陷為主的免疫缺陷病是一組新近才發(fā)現(xiàn)的，其分子遺傳學(xué)和病因?qū)W尚不清楚的疾病，包括CD4、CD7、IL2,1L-5、T細(xì)胞信息傳遞障礙和鈣內(nèi)流機(jī)制失調(diào)。伴有其他特征的免疫缺陷病這類疾病除免疫缺陷外，尚有其他突出的臨床表現(xiàn)(表94)。濕疹血小板減少伴免疫缺陷(Wiskott燦drichsyndrome,WAS)發(fā)病于嬰幼兒期，臨床表現(xiàn)為濕疹，反復(fù)感染和血小板減少。血小板體積小，血小板和白細(xì)胞膜表面唾液糖蛋白、CD43和gplb不穩(wěn)定。掃描電鏡示淋巴細(xì)胞呈“光禿”狀；T細(xì)胞和血小板細(xì)胞骨架異常，肌動蛋白成束障礙。免疫功能呈進(jìn)行性降低：IgM下降，多糖抗原特異性抗體反應(yīng)差，外

29、周血淋巴細(xì)胞減少和細(xì)胞免疫功能障礙。淋巴瘤和自身免疫性血管炎發(fā)生率高。位于X染色體短臂的WAS蛋白(WASP)基因突變是本病的病因。表94伴有其他特征的免疫缺陷病IgBT病因遺傳其他表現(xiàn)濕疹血小板減少伴免疫缺陷IgM!抗多糖抗體IIgA/EffWASP基因突變，細(xì)胞骨架功能缺陷XL血小板!，小血小板，濕疹，淋巴瘤，自身免疫病共濟(jì)失調(diào)毛細(xì)血管擴(kuò)張癥IgA/E!IgG亞類！IgMf抗體缺陷一!ATM基因突變，細(xì)胞周期異常所致染色體不穩(wěn)定AR共濟(jì)失調(diào)，毛細(xì)血管擴(kuò)張，甲胎蛋白f淋巴系統(tǒng)增生，惡性腫瘤放射性敏感性增強(qiáng)胸腺發(fā)育不全持續(xù)基因缺失或22qllpter/10P缺陷AD或不明低鈣血癥，頸面畸形心臟

30、畸形異常注：！下降，一正常，逐漸下降，XLX連鎖遺傳，AR常染色體隱性遺傳，AD常染色體顯性遺傳2共濟(jì)失調(diào)毛細(xì)血管擴(kuò)張綜合征(ataxiatelangiectasia，AT)為常染色體隱性遺傳疾病。進(jìn)行性小腦共濟(jì)失調(diào)和毛細(xì)血管擴(kuò)張為其特點(diǎn)，后者以耳垂和球結(jié)合膜尤為突出。血清甲胎蛋白增高。早期免疫缺陷不明顯，后期約70病例免疫功能異常，出現(xiàn)反復(fù)呼吸道感染。血清IgG2、IgG4、IgA和IgE下降或缺如，抗體反應(yīng)下降，T細(xì)胞數(shù)量和功能均下降。DNA對放射線非常敏感，且不易修復(fù)，易患惡性腫瘤。atm(AT突變)基因的蛋白質(zhì)產(chǎn)物ATM是AT的病因。3，胸腺發(fā)育不全(DiGeorgeanormaly，

31、DA)染色體22qllpter持續(xù)基因缺失引起心臟畸形、面部異常、胸腺發(fā)育不良，顎裂和低鈣血癥。部分缺失者上述表現(xiàn)僅部分出現(xiàn)，稱為不全性胸腺發(fā)育不全。約20%的病例出現(xiàn)T細(xì)胞功能異常；存活的嬰兒隨年齡增長，受損的T細(xì)胞功能可自然恢復(fù)。吞噬細(xì)胞數(shù)量和功能缺陷(表95)1嚴(yán)重先天性中性粒細(xì)胞減少癥(SCN，Kostmann綜合征)為中性粒細(xì)胞克隆刺激因子(GCSF)受體基因發(fā)生轉(zhuǎn)位所致。部分病例發(fā)生粒細(xì)胞再生障礙或粒細(xì)胞性急性白血病。2周期性中性粒細(xì)胞減少外周血中性粒細(xì)胞呈周期性缺如或降低，一個周期大約為3周左右。外周血中性粒細(xì)胞極度下降時可致感染。3，白細(xì)胞粘附分子缺陷(leukocyteadh

32、esiondefects,LAD)為常染色體隱性遺傳，粘附分子CDl8（包括CDllb、CDllc和CDlla）缺陷者稱為LADl。SialylLewisX配體合成障礙者稱為LAD2?；純阂装l(fā)生皮膚感染、牙周炎、小腸或肛周瘺、新生兒臍炎、臍帶延遲脫落、膿毒血癥，外周血白細(xì)胞增高可達(dá)30X109L。LAD2患兒尚有矮身材和智力發(fā)育遲緩。4，ChediakHigashi綜合征（CHS）中性粒細(xì)胞減少，吞噬細(xì)胞趨化功能和NK細(xì)胞功能不足，有核細(xì)胞內(nèi)大顆粒?；純荷杏胁糠职谆Y。5，慢性肉芽腫病（chronicgranulomatous,CCD）吞噬細(xì)胞細(xì)胞色素（NADPH氧化酶成分）基因突變，致使不能

33、產(chǎn)生超氧根、單態(tài)氧和H202,其殺傷功能減弱，導(dǎo)致慢性化膿性感染，形成肉芽腫，尤見于淋巴結(jié)、肝、肺和胃腸道。病原菌為葡萄球菌、大腸桿菌、沙雷菌、奴卡菌和曲霉菌。CGD可為X連鎖遺傳：細(xì)胞色素b558中的91KD鏈（qp91phox）基因突變，也可為常染色體隱性遺傳：細(xì)胞色素16基因p22phox缺陷，或NADPH氧化酶p67phox或p47phox缺陷。中性粒細(xì)胞酶缺陷G6PD基因定位于Xq28，突變點(diǎn)多達(dá)200以上，其臨床表現(xiàn)與CGD相似。髓過氧化酶基因位于17q2223，缺陷發(fā)病率約1：20004000（美國），常無癥狀，嚴(yán)重者易患多發(fā)念珠菌感染。干擾素一Y受體缺陷易發(fā)生結(jié)核、非結(jié)核分枝桿

34、菌和沙門菌感染。（六）補(bǔ)體缺陷補(bǔ)體由9個活性成分（C1一C9）和5個調(diào)節(jié)蛋白（C1抑制物，C4結(jié)合蛋白，備解素，H因子和I因子）組成。C1由3個亞單位組成：Clq、Clr和Cis。D、I、H和B因子參與補(bǔ)體旁路系統(tǒng)，上述成分均可發(fā)生缺陷。除C1抑制物為常染色體顯性遺傳和備解素為X連鎖遺傳外，其他補(bǔ)體成分缺陷均為常染色體隱性遺傳。奈瑟菌感染、系統(tǒng)性紅斑狼瘡樣綜合征和其他化膿性感染是補(bǔ)體系統(tǒng)缺陷的共同臨床表現(xiàn)，C1抑制物缺乏者伴有遺傳性血管性水腫。原發(fā)性免疫缺陷病的共同臨床表現(xiàn)原發(fā)性免疫缺陷病的臨床表現(xiàn)由于病因不同而極為復(fù)雜，但其共同的表現(xiàn)確非常一致，即反復(fù)感染、易患腫瘤和自身免疫性疾病。多數(shù)原發(fā)

35、性免疫缺陷病有明顯家族史。（一）反復(fù)和慢性感染免疫缺陷最常見的表現(xiàn)是感染，表現(xiàn)為反復(fù)、嚴(yán)重、持久的感染。不常見和致病力低的細(xì)菌常為感染原。許多患兒需要持續(xù)使用抗菌藥物預(yù)防感染。感染發(fā)生的年齡40%的病例起病于1歲以內(nèi)，另40%15歲，15%616歲，僅5%發(fā)病于成人。T細(xì)胞缺陷和聯(lián)合免疫缺陷病發(fā)病于出生后不久，以抗體缺陷為主者，因存在母體抗體，在生后612月才發(fā)生感染。成人期發(fā)病者多為CVID。感染的部位以呼吸道最常見，如復(fù)發(fā)性或慢性中耳炎、鼻竇炎、結(jié)合膜炎、支氣管炎或肺炎。其次為胃腸道，如慢性腸炎。皮膚感染可為膿癤、膿腫或肉芽腫。也可為全身性感染，如敗血癥、膿毒血癥、腦膜炎和骨關(guān)節(jié)感染。3，

36、感染的病原體一般而言，抗體缺陷易發(fā)生化膿性感染。T細(xì)胞缺陷則易發(fā)生病毒、結(jié)核桿菌和沙門菌屬等細(xì)胞內(nèi)病原體感染；此外，也易于霉菌和原蟲感染。補(bǔ)體成分缺陷好發(fā)生奈瑟菌屬感染。中性粒細(xì)胞功能缺陷時的病原體常為金黃色葡萄球菌。發(fā)生感染的病原體的毒力可能并不很強(qiáng)，常呈機(jī)會感染。表95吞噬細(xì)胞數(shù)量和功能缺陷受累細(xì)胞功能缺陷遺傳表現(xiàn)1.嚴(yán)重先天性中性粒細(xì)胞減少PMNARG-CSF受體亞類突變，部分病人發(fā)生骨髓功能衰竭或急粒2周期性粒細(xì)減少主要為PMNAR網(wǎng)狀細(xì)胞，血小板和其他白細(xì)胞可受累白細(xì)胞粘附分子缺陷1PMN,m屮趨化、粘附吞飲功能IAR臍帶脫落遲緩，慢性皮膚潰瘍，牙齦炎,白細(xì)胞增多,T,NK功能下降白

37、細(xì)胞粘附分子缺陷2主要PMN趨化性AR傷口不易康復(fù)，慢性皮膚潰瘍，牙齦炎，白細(xì)胞增多，短臂，智力低下，Bomboy血型Chediak-Higashi綜合征主要PMN，M屮，NK趨化性AR眼一皮膚白斑，有核細(xì)胞巨大顆粒，嗜血綜合征6特異性顆粒缺乏PMN趨化性AR雙葉核PMN7Schwachman綜合征PMN趨化性AR貧血，血小板減少，胰腺功能不全，軟骨發(fā)育不良，低Ig血癥慢性肉芽腫病PMN，M屮殺傷力XL/AR慢性化膿性感染，肉芽腫形成中性粒細(xì)胞G6PD缺乏PMN，M屮殺傷力XL貧血10髓過氧化物酶缺陷PMN殺傷力AR化膿性感染11.IFN-T受體缺陷PMN，M屮L，NK殺傷力AR分支桿菌感染注

38、：I下降，XLX鎖遺傳，AR常染色體隱性遺傳，PMN中性粒細(xì)胞，M屮吞噬細(xì)胞，NK自然殺傷細(xì)胞，L淋巴細(xì)胞，TT淋巴細(xì)胞感染的過程常反復(fù)發(fā)作或遷延不愈，治療效果欠佳，尤其是抑菌劑療效更差，必需使用殺菌劑，劑量偏大，療程較長才有一定療效。一些非免疫性因素也可能造成感染易感性，在考慮原發(fā)性免疫缺陷病時，應(yīng)排除這些因素。（二）腫瘤和自身免疫性疾病未因嚴(yán)重感染而致死亡者，隨年齡增長易發(fā)生自身免疫性疾病和腫瘤，尤其是淋巴系統(tǒng)腫瘤。其發(fā)生率較正常人群高數(shù)10倍乃至100倍以上。淋巴瘤最常見，以B細(xì)胞淋巴瘤多見（50），淋巴細(xì)胞白血?。?2.6）、淋巴瘤和霍奇金?。?.6），腺癌（9.2）和其他腫瘤（19.

39、2）也可發(fā)生。原發(fā)性免疫缺陷病伴發(fā)的自身免疫性疾病包括溶血性貧血、血小板減少性紫癜、系統(tǒng)性血管炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、皮肌炎、免疫復(fù)合物性腎炎、I型糖尿病、免疫性甲狀腺功能低下和關(guān)節(jié)炎等。（三）其他臨床表現(xiàn)除反復(fù)感染外，尚可有其他的臨床特征。了解這些特征有助于臨床診斷。如WAS的濕疹和出血傾向，胸腺發(fā)育不全的特殊面容、先天性心臟病和難以控制的低鈣驚厥等。原發(fā)性免疫缺陷病的診斷（一）病史和體檢1，過去史臍帶延遲脫落是LADl的重要線索。嚴(yán)重麻疹或水痘病程提示細(xì)胞免疫缺陷。了解有無引起繼發(fā)性免疫缺陷病的因素、有無輸血、血制品和移植物抗宿主反應(yīng)（GVHR）史。詳細(xì)記錄預(yù)防注射，特別是灰髓炎活疫苗接種后有

40、無麻痹發(fā)生。2家族史約14病兒家族能發(fā)現(xiàn)因感染致早年死亡的成員。應(yīng)對患兒家族進(jìn)行家系調(diào)查。原發(fā)性免疫缺陷病現(xiàn)證者可為基因突變的開始者，而無陽性家族史。了解有無過敏性疾病、自身免疫性疾病和腫瘤病人，有助于對現(xiàn)證者的評估。（二）體格檢查嚴(yán)重或反復(fù)感染可致體重下降、發(fā)育滯后現(xiàn)象、營養(yǎng)不良、輕一中度貧血和肝脾腫大。B細(xì)胞缺陷者的周圍淋巴組織如扁桃體和淋巴結(jié)變小或缺如。X連鎖淋巴組織增生癥則出現(xiàn)全身淋巴結(jié)腫大。可存在皮膚癤腫、口腔炎、牙周炎和鵝口瘡等感染證據(jù)。某些特殊綜合征則有相應(yīng)的體征，如胸腺發(fā)育不全、WAS和AT等疾病。（三）實(shí)驗(yàn)室檢查反復(fù)不明原因的感染和陽性家族史提示原發(fā)性免疫缺陷病的可能性，確診

41、該病必需有相應(yīng)的實(shí)驗(yàn)室檢查依據(jù)，明確免疫缺陷的性質(zhì)。不可能測定全部免疫功能，一些實(shí)驗(yàn)技術(shù)僅在研究中心才能進(jìn)行。為此，在作該病的實(shí)驗(yàn)室檢查時，可分為3個層次進(jìn)行，即初篩試驗(yàn)；進(jìn)一步檢查和特殊或研究性實(shí)驗(yàn)（表96）。其中初篩試驗(yàn)在疾病的初期篩查過程中尤其重要。1,Ig測定包括血清IgG、IgM、IgA和IgE。一般而言，年長兒和成人總Ig6g/L屬正常，4g/L或IgG2g/L提示抗體缺陷?？侷g為46g/L或IgG24gL者為可疑的抗體缺陷，應(yīng)作進(jìn)一步抗體反應(yīng)試驗(yàn)或IgG亞類測定。IgE增高見于某些吞噬細(xì)胞功能異常，特別是趨化功能缺陷。2抗A和抗B同族凝集素代表IgM類抗體功能，正常情況下，生后

42、6個月嬰兒抗A,抗B滴度至少為1：8。WAS患兒伴有低IgM血癥時同族凝集素滴度下降或測不出。3抗鏈球菌溶血素O（ASO）和嗜異凝集素滴度由于廣泛接觸誘發(fā)自然抗體的抗原，故般人群嗜異凝集素滴度均大于1：10，代表IgG類抗體。我國人群由于廣泛接受抗菌藥物，ASO效價一般較低，若血清ASO在12歲后仍低于50單位可提示IgG抗體反應(yīng)缺陷。4，分泌型IgA水平分泌型IgA缺乏常伴有選擇性IgA缺乏癥。一般測定唾液、淚、鼻分泌物和胃液中分泌型IgA。5，外周血淋巴細(xì)胞絕對計數(shù)外周血淋巴細(xì)胞80為T細(xì)胞，因此外周血淋巴細(xì)胞絕對計數(shù)可代表T細(xì)胞數(shù)量，正常值為26X109/L；2X109/L為可疑T細(xì)胞減

43、少，15X109/L則可確診。若持續(xù)性淋巴細(xì)胞數(shù)量減少，且其體積變小者，方可定為細(xì)胞數(shù)量減少。應(yīng)了解有無貧血、血小板和中性粒細(xì)胞數(shù)量，紅細(xì)胞形態(tài)和大小等。中性粒細(xì)胞內(nèi)巨大空泡見于ChediakHigashi綜合征。表96免疫缺陷病的實(shí)驗(yàn)室檢查初篩試驗(yàn)進(jìn)一步檢查特殊/研究性實(shí)驗(yàn)一B細(xì)胞缺陷IgG、M、A水平同族凝集素嗜異凝集素抗鏈球菌溶血素O抗體分泌型IgA水平B細(xì)胞計數(shù)（CDl9或CD20）IgG亞類水平IgD和IgE水平抗體反應(yīng)（破傷風(fēng)、白喉、風(fēng)疹、流感桿菌疫苗）抗體反應(yīng)（傷寒、肺炎球菌疫苗）側(cè)位X線片咽部腺樣體影進(jìn)一步B細(xì)胞表型分析淋巴結(jié)活檢抗體反應(yīng)xl74,KLH）體內(nèi)Ig半衰期體外Ig

44、合成B細(xì)胞活化增殖功能基因突變分析一T細(xì)胞缺陷外周淋巴細(xì)胞計數(shù)及形態(tài)胸部X片胸腺影遲發(fā)皮膚過敏試驗(yàn)（腮腺炎、念珠菌、破傷風(fēng)類毒素、毛霉菌素、結(jié)核菌素或純衍生物）T細(xì)胞亞群計數(shù)（CD3,CD4,CD8）絲裂原增殖反應(yīng)或混合淋巴細(xì)胞培養(yǎng)，HIA配型染色體分析進(jìn)一步T細(xì)胞表型分析細(xì)胞因子及其受體測定（如IL-2，IFN-丫，TNFa）細(xì)胞毒細(xì)胞功能（NK，CTL，AECC）酶測定：ADA，PNP皮膚，胸腺活檢，胸腺素測定細(xì)胞活化增殖功能基因突變分析一吞噬細(xì)胞計數(shù)WBC及形態(tài)學(xué)NBT試驗(yàn)IgE水平化學(xué)發(fā)光試驗(yàn)WBC動力觀察特殊形態(tài)學(xué)移動和趨化性吞噬功能測定殺菌功能測定粘附分子測定(CDllb/CDl8

45、，選擇素配體)變形性、粘附和凝集功能測定氧化代謝功能測定酶測定(MPO,G6PD,NADPH氧化酶)基因突變分析一補(bǔ)體缺陷CH50活性C3水平C4水平調(diào)理素測定各補(bǔ)體成分測定補(bǔ)體活化成分測定(C3a，C4a，C4d，C5a)補(bǔ)體旁路測定補(bǔ)體功能測定(趨化因子，免疫粘附)同種異體分析注：ADA腺苷脫氨酶，ADDC：抗體依賴性殺傷細(xì)胞，CTL：細(xì)胞毒性T細(xì)胞，G6PD：葡萄糖6磷酸脫氧酶，KLH：鎖孔蟲戚血蘭素，MPO：髓過氧化酶，NADPH：煙酰胺腺苷2核苷磷酸，NBT:四唑氮蘭，NK：自然殺傷細(xì)胞，PNP:吟核苷磷酸酶，(px：嗜菌體6胸部X線片嬰幼兒期缺乏胸腺影者提示T細(xì)胞功能缺陷，但胸腺可

46、因深藏于縱膈中而無法看到，應(yīng)予注意。遲發(fā)皮膚過敏試驗(yàn)(DCH)DCH代表TH1細(xì)胞功能?？乖?nèi)注射2472小時后局部反應(yīng)。出現(xiàn)紅斑及硬結(jié)為陽性結(jié)果，提示丁H1細(xì)胞功能正常。常用的抗原為腮腺炎病毒疫苗，舊結(jié)核菌類或結(jié)核菌純蛋白衍化物(PPl)，毛霉菌素,白色念珠菌素，白喉類毒素。2歲以內(nèi)正常兒童可因未曾致敏，而出現(xiàn)陰性反應(yīng)，故應(yīng)同時進(jìn)行5種以上抗原皮試，只要一種抗原皮試陽性，即說明TH1功能正常。四唑氮蘭染料(NBT)試驗(yàn)NBT為淡黃色可溶性染料，還原后變成1藍(lán)黑色甲膳顆粒。內(nèi)毒素刺激中性粒細(xì)胞后，還原率90，慢性肉芽腫病患者1。疾病攜帶者則呈嵌合體。補(bǔ)體CH50活性、C3和CA水平總補(bǔ)體CH

47、50活性法測定的正常值為50100U/mlC3正常值新生兒期為5701160mg/L，13月5301310mg/L，1歲6201800mg/L，10歲770-1950mg/L。C4正常值新生兒期為70230mg/L，13月70270mg/L，310歲70-400mg/L?；蛲蛔兎治龊彤a(chǎn)前診斷多數(shù)PID為單基因遺傳，對疾病編碼基因的序列分析可發(fā)現(xiàn)突變位點(diǎn)和形式，用于確診及進(jìn)行家系調(diào)查?；蛲蛔兎治鲆彩钱a(chǎn)前診斷最好的手段，其他用于產(chǎn)前診斷的方法如測定絨毛膜標(biāo)本酶(ADA)活性等。原發(fā)性免疫缺陷病的治療(一)一般治療患兒應(yīng)得到特別的兒科護(hù)理，包括預(yù)防和治療感染，應(yīng)有適當(dāng)?shù)母綦x措施，注重營養(yǎng)，加強(qiáng)家

48、庭宣教以增強(qiáng)父母和患兒對抗疾病的信心等。應(yīng)鼓勵經(jīng)治療后的患兒盡可能參加正常生活。一旦發(fā)現(xiàn)感染灶應(yīng)及時冶療，有時需用長期抗感染藥物預(yù)防性給藥。下呼吸道慢性感染者，應(yīng)定期作肺功能試驗(yàn)。T細(xì)胞缺陷患兒，不宜輸血或新鮮血制品，以防發(fā)生GVHR。若必需輸血或新鮮血制品時，應(yīng)先將血液進(jìn)行放射照射，劑量為20003000rad。供血者應(yīng)作CMV篩查。最好不作扁桃體和淋巴結(jié)切除術(shù)，脾切除術(shù)視為禁忌。若患兒尚有一定抗體合成能力，可接種死疫苗，如百白破三聯(lián)疫苗。嚴(yán)重免疫缺陷患者禁用活疫菌，以防發(fā)生疫苗誘導(dǎo)的感染。家庭成員中已確診免疫缺陷者，應(yīng)接受遺傳學(xué)咨詢，孕妊期應(yīng)作產(chǎn)前篩查，必要時終止孕妊。(二)替代治療靜脈注

49、射丙種球蛋白(1VIG)治療指針僅限于低IgG血癥。抗體缺陷病兒經(jīng)IVIG治療后，可使癥狀完全緩解，獲得正常生長發(fā)育。劑量為每月一次靜注IVIG100600mg/kg，持續(xù)終身。治療劑量應(yīng)個體化，以能控制感染為尺度。2，高效價免疫血清球蛋白(Specialimmuneserumglobulins，SIG)包括水痘帶狀皰疹，狂犬病、破傷風(fēng)和乙肝SIG，用于預(yù)防高?；純骸?,血漿除有IgG外，尚含有IgM、IgA、補(bǔ)體和其他免疫活性成分，劑量為20ml/kg，必要時可加大劑量。4，其他替代治療新鮮白細(xì)胞：吞噬細(xì)胞缺陷病人伴嚴(yán)重感染時。由于白細(xì)胞在體內(nèi)存活時間短，反復(fù)使用會發(fā)生不良免疫反應(yīng)，故僅用于

50、嚴(yán)重感染時，而不作常規(guī)替代治療。細(xì)胞因子治療：如胸腺素類、轉(zhuǎn)移因子、IFNy、IL2等。酶替代治療：腺苷脫氨酶(ADA)缺陷者，可輸注紅細(xì)胞(其中富含ADA)或牛ADA-多聚乙二烯糖結(jié)合物肌注，效果優(yōu)于紅細(xì)胞輸注。免疫重建免疫重建是采用正常細(xì)胞或基因片段植入病人體內(nèi)，使之發(fā)揮其功能。以持久地糾正免疫缺陷病。胸腺組織移植包括胎兒胸腺組織移植和胸腺上皮細(xì)胞移植其療效不肯定，且約1/10接受胸腺移植的病人發(fā)生淋巴瘤，目前已較少使用。干細(xì)胞移植胎肝移植：一些病兒接受胎肝移植后出現(xiàn)嵌合體，表明移植成功，此法目前已很少使用。骨髓移植(BMT):已有超過1000例原發(fā)性免疫缺陷病兒接受BMT。包括同種異體同

51、型合子BMT：取自同胞兄弟HLAA和HLAB同源，混合淋巴細(xì)胞培養(yǎng)(MLC)無反應(yīng)的骨髓為供體。MLC陽性反應(yīng)者，于移植前后均應(yīng)免疫抑制治療。磺胺類藥物預(yù)防卡氏肺囊性肺炎要持續(xù)到免疫功能恢復(fù)正常為止。同種異體半合子BMT：供體為父母或兄弟。于移植前先移除供體骨髓中成熟T細(xì)胞，并需同時進(jìn)行免疫抑制療法。無關(guān)供體骨髓(matchedunrelatedmarrowdonor，MUD)移植：隨著骨髓庫的建立，MUD移植在近年已很盛行，不必移除T細(xì)胞，但在移植后仍應(yīng)接受免疫抑制治療。MUD移植成功率約為50%,5歲以內(nèi)接受移植者成功率可達(dá)85。臍血干細(xì)胞移植：臍血富含造血干細(xì)胞，可作為免疫重建的干細(xì)胞重

52、要來源。臍血干細(xì)胞移植后GVHR較MUD移植為輕。外周血干細(xì)胞移植目前尚處于實(shí)驗(yàn)階段。(四)基因治療許多原發(fā)性免疫缺陷病的突變基因已被克隆，其突變位點(diǎn)已經(jīng)確立。這給基因治療打下了基礎(chǔ)：將正常的目的基因片段整合到病人干細(xì)胞基因組內(nèi)(基因轉(zhuǎn)化)，這些被目的基因轉(zhuǎn)化的細(xì)胞經(jīng)有絲分裂，使轉(zhuǎn)化的基因片段能在病人體內(nèi)復(fù)制而持續(xù)存在。基因治療原發(fā)性免疫缺陷病嘗試已經(jīng)歷多年，取得一定成效，總的來說基因治療尚處于探索和臨床驗(yàn)證階段。繼發(fā)性免疫缺陷病(一)病因繼發(fā)性免疫缺陷病(SID)是出生后因不利的環(huán)境因素導(dǎo)致免疫系統(tǒng)暫時性功能障礙，一旦不利因素被糾正，免疫功能既可恢復(fù)正常。人的一生中，在某一特定的時期或環(huán)境下

53、均可能發(fā)生一過性SID。SID的發(fā)病率遠(yuǎn)高于PID,且為可逆性，因此及早確診，并找到其誘因，及時予以糾正，顯得尤為重要。引起SID的常見因素見表97。營養(yǎng)紊亂是兒童時期最常見的SID的原因.包括蛋白質(zhì)一熱能營養(yǎng)不良(PCM)、亞臨床微量元素鋅和鐵缺乏、亞臨床維生素A、維生素B族和維生素D缺乏、脂肪和碳水化合物過多等。表97導(dǎo)致繼發(fā)性免疫缺陷病的因素營養(yǎng)紊亂：蛋白質(zhì)-熱能營養(yǎng)不良，鐵缺乏癥，鋅缺乏癥，維生素A缺乏癥，肥胖癥。免疫抑制劑：放射線，抗體，糖皮質(zhì)激素，環(huán)孢菌素，細(xì)胞毒性藥物，抗驚厥藥物。3，遺傳性疾?。喝旧w異常，染色體不穩(wěn)定綜合征，酶缺陷，血紅蛋白病，張力性肌萎縮癥，先天性無脾癥，骨

54、骼發(fā)育不良4腫瘤和血液?。航M織細(xì)胞增生癥，類肉瘤病，淋巴系統(tǒng)腫瘤，白血病，霍杰金病，淋巴組織增生性疾病，再生障礙性貧血5，新生兒6感染：細(xì)菌感染，霉菌感染，病毒感染，寄生蟲感染7其它：糖尿病，蛋白質(zhì)丟失性腸病，腎病綜合征，尿毒癥，外科手術(shù)和外傷(二)臨床表現(xiàn)和處理最常見的SID的臨床表現(xiàn)為反復(fù)呼吸道感染，包括反復(fù)上呼吸道感染，支氣管炎和肺炎，亦有胃腸道感染者，一般癥狀較輕，但反復(fù)發(fā)作。反復(fù)感染尤其是胃腸道感染可引起更嚴(yán)重的營養(yǎng)吸收障礙而加重營養(yǎng)不良；感染本身也可直接引起免疫功能的進(jìn)一步惡化。如此，形成“營養(yǎng)不良一免疫功能下降-感染-加重營養(yǎng)不良”的惡性循環(huán)，構(gòu)成了兒童時期重要的疾病譜。SID的

55、治療原則是治療原發(fā)性疾病，去除誘發(fā)因素。第三節(jié)支氣管哮喘支氣管哮喘（broncahialasthma）簡稱哮喘，是兒童期最常見的慢性呼吸道疾病。哮喘的定義是由多種細(xì)胞特別是肥大細(xì)胞、嗜酸性粒細(xì)胞和T淋巴細(xì)胞參與的氣道慢性炎癥，引起氣道高反應(yīng)，導(dǎo)致可逆性氣道阻塞性疾病。臨床表現(xiàn)為反復(fù)發(fā)作性喘息，呼吸困難、胸悶或咳嗽。哮喘發(fā)病率近年呈上升趨勢，全球有1億哮喘患者，一些發(fā)達(dá)國家發(fā)病率高達(dá)20%30%。在美國，大約10%15%的男孩和7%10%的女孩曾有哮喘發(fā)作。我國兒童哮喘總患病率為0.9%一1.1%,南方地區(qū)為2%5%，估計實(shí)際發(fā)病率遠(yuǎn)高于此，近年有明顯上升趨勢。70%一80%的兒童哮喘發(fā)病于5歲

56、前，3歲前發(fā)病者占兒童哮喘的50%，最幼者為3個月。兒童期男孩患病率兩倍于女孩，至青春期則無性別差異。發(fā)病機(jī)理哮喘的發(fā)病機(jī)理極為復(fù)雜，尚未完全清楚，與免疫、神經(jīng)、精神、內(nèi)分泌因素和遺傳學(xué)背景密切有關(guān)。（一）免疫因素特應(yīng)質(zhì)（atopy）是發(fā)生哮喘的最確定危險因素，哮喘患者伴有高IgE血癥、肥大細(xì)胞、嗜酸性粒細(xì)胞和T淋巴細(xì)胞浸潤性慢性氣道炎癥提示免疫反應(yīng)在哮喘發(fā)病中具有重要意義。新近的研究表明特應(yīng)質(zhì)和哮喘的免疫學(xué)發(fā)病機(jī)理為：I型樹突狀細(xì)胞（DCl）成熟障礙，分泌1L-12不足，使TH0不能向TH1細(xì)胞分化；在IL4誘導(dǎo)下CDII促進(jìn)TH0細(xì)胞向TH2發(fā)育，導(dǎo)致TH1（分泌IFN丫減少）/TH2（分

57、泌IL4增高）細(xì)胞功能失衡。TH2細(xì)胞促進(jìn)D細(xì)胞產(chǎn)生大量IgE（包括抗原特異性IgE）和分泌炎癥性細(xì)胞因子（包括粘附分子）刺激其他細(xì)胞（如上皮細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞、嗜堿細(xì)胞、肥大細(xì)胞和嗜酸細(xì)胞等）產(chǎn)生一系列炎癥介質(zhì)（如白三烯、內(nèi)皮素、前列腺素和血栓素A2等），最終誘發(fā)速發(fā)型（1gE增高）變態(tài)反應(yīng)和慢性氣道炎癥。影響DC分化成熟的因素很多，包括抗原或過敏原的性質(zhì)、劑量、接觸途徑和次數(shù)、DC自身及其所在的微環(huán)境（各種細(xì)胞因子）等。新生兒期是影響DC發(fā)育的關(guān)鍵時期，新生兒存在生理性丁1口細(xì)胞功能亢進(jìn)，此時接觸過敏原將加強(qiáng)DCII誘導(dǎo)的TH2細(xì)胞優(yōu)勢，有利于特應(yīng)質(zhì)形成和增加哮喘發(fā)生的幾率。反之，在新生兒期以

58、微生物及其蛋白質(zhì)（如卡介苗等）誘導(dǎo)DCI分泌IL12，則可抵抗TH2細(xì)胞功能，減少特應(yīng)質(zhì)形成和日后哮喘發(fā)生。（二）神經(jīng)、精神和內(nèi)分泌因素哮喘患兒的0腎上腺素能受體功能低下和迷走神經(jīng)張力亢進(jìn)，或同時伴有a腎上腺能神經(jīng)反應(yīng)性增強(qiáng)，從而發(fā)生氣道高反應(yīng)性。非腎上腺素能非膽堿能（NANC）神經(jīng)為松弛氣道平滑肌的主要支配神經(jīng)，哮喘患兒NACN神經(jīng)功能發(fā)生障礙，進(jìn)一步加重氣道高反應(yīng)性。氣道炎癥造成上皮脫落、神經(jīng)末梢被暴露可能是導(dǎo)致植物神經(jīng)功能紊亂的原因。一些患兒哮喘發(fā)作與情緒有關(guān)，其原因不明。更常見的是因嚴(yán)重的哮喘發(fā)作影響患兒及其家人的情緒。約2/3的病兒于青春期哮喘癥狀完全消失，于月經(jīng)期、妊娠期和患甲狀腺

59、功能亢進(jìn)時癥狀加重，均提示哮喘的發(fā)病可能與內(nèi)分泌功能紊亂有關(guān)，具體機(jī)理不明。（三）遺傳學(xué)背景哮喘具有明顯遺傳傾向，病兒及其家庭成員患過敏性疾病和特應(yīng)性體質(zhì)者明顯高于正常人群。哮喘為多基因遺傳性疾病，已發(fā)現(xiàn)許多與哮喘發(fā)病有關(guān)的基因（疾病相關(guān)基因），如IgE、IL4、IL-13、TCR等基因多態(tài)性。但是，哮喘發(fā)病率在近30年內(nèi)明顯增高，不能單純以基因變異來解釋，環(huán)境因素改變可能更為突出。（四）誘發(fā)因素1呼吸道感染資料表明呼吸道病毒感染是哮喘發(fā)作的重要病因，尤以呼吸道合胞病毒、鼻病毒和副流感病毒為甚。但就全球發(fā)病情況來看，哮喘發(fā)病率高的地區(qū)卻是衛(wèi)生條件好、較少發(fā)生呼吸道病毒感染的發(fā)達(dá)國家。因此有人提

60、出哮喘發(fā)病的衛(wèi)生學(xué)說（hygeianhypothesis）,即新生兒或嬰兒期較少接觸感染原，而有機(jī)會接觸過敏原（如塵螨、動物皮毛等）者，日后易發(fā)生過敏性疾病和哮喘。反之,新生兒或嬰兒期經(jīng)常發(fā)生病毒性呼吸道感染者,日后患過敏性疾病和哮喘的機(jī)會明顯減少,即使發(fā)生哮喘,其癥狀也較輕。按照衛(wèi)生學(xué)說的觀點(diǎn),呼吸道病毒感染僅是哮喘急性發(fā)作的誘因,而非病因。這些經(jīng)呼吸道病毒感染引起哮喘的患兒實(shí)際上已經(jīng)是特應(yīng)質(zhì)個體。2其他誘因非特異性刺激物（如灰塵、煙、化學(xué)氣體、油漆、冷空氣）,氣候變化,劇烈運(yùn)動,食物（雞蛋、花生和魚蝦等）和藥物（如阿司匹林等）均可能成為哮喘急性發(fā)作的誘因。綜上所述,哮喘的發(fā)病機(jī)理可能為：生