乙肝治療和肝硬化患者管理-北京肝病醫(yī)院

1、乙肝的治療及肝硬化患者的管理北京京科肝泰醫(yī)院慢乙肝抗病毒治療藥物不斷問世1992IFN 被批準CHB 治療11998LVD2REVEAL揭示病毒載量與肝硬化/肝細胞性肝癌的關(guān)系7,8*核準上市的首年 1. Zoulim F, et al. J Hepatol 2008;48(Suppl.1):S2S19. 2. GSK. Zeffix (lamivudine) EU SPC. Feb 2007. 3. Gilead. Hepsera (adefovir) EU SPC. 2008. 4. Liaw YF, et al. N Engl J Med 2004;351:15211531. 5 Roc

2、he. Pegasys (pegylated interferon alfa-2a) EU SPC. Jun 2007. 6. BMS. Baraclude (entecavir) SPC. Jan 2008. 7. Chen CJ, et al. JAMA 2006;295:6573. 8. Iloeje U, et al. Gastroenterology 2006;130:678686. 9. Novartis. Sebivo (telbivudine) EU SPC. Feb 2007. 10. Gilead. Viread (tenofovir) EU SPC. Feb 2007.2

3、003200520072008PegIFN5ADV3ETV6LdT9TDF1020042006Liaw, et al.: 抗病毒療法能減緩慢性乙型肝炎的病情進展4慢乙肝防治指南不斷更新2001200520072004200620082003APASL7AASLD9Keeffe Algorithm10APASL11Keeffe Algorithm8Keeffe Algorithm5AASLD6EASL4APASL3AASLD22000APASL1中國指南?2009EASL121. APASL working party. J Gastroenterol Hepatol 2000;15:82584

4、1. 2. Lok AS & McMahon BJ. Hepatology 2001;34:1225-1241. 3. Liaw YF, et al. Liver Int. 2005;25:472-489. 4. The EASL Jury. J Hepatol 2003;39:S3S25. 5. Keeffe EB, et al. Clin Gastroenterol Hepatol 2004;2:87106. 6. Lok AS & McMahon BJ. Hepatology 2004;39:857861. 7. Liaw YF, et al. Liver Int 2005;25:472

5、489; 8. Keeffe EB, et al. Clin Gastroenterol Hepatol 2006;4:936962. 9. Lok AS & McMahon BJ. Hepatology 2007;45:507539. 10. Keeffe EB, et al. Clin Gastroenterol Hepatol 2008;6:1315-1341. 11. Liaw YF, et al. Hepatol Int. 2008;2:263283. 12. EASL. J Hepatol 2009;50:227242. 13.慢性乙型肝炎防治指南 Chinese Hepatolo

6、gy , Dec 2005 , 10 ( 4)：348357中國指南13各指南推薦內(nèi)容的差異和共同點 共同點采用血清HBV DNA和ALT水平來推動治療決策推薦按患者的具體情況來采取不同的治療方法處理耐藥問題推薦HBeAg(+)患者在HBeAg血清轉(zhuǎn)換之后接受鞏固治療推薦HBeAg(-)患者接受不定期的NA治療差異血清HBV DNA和ALT的相對重要性和閾值水平推薦的針對性治療活檢在治療決策中的作用相似相異: 地區(qū)、國家指南推薦的比較相同源于病因一致疾病自然史相同能夠獲得的治療手段相似預(yù)防、干預(yù)的臨床結(jié)局相似差異源于疾病人群特征不同治療、檢測手段受限經(jīng)濟發(fā)展不均衡CHB臨床治療中的里程碑事件及

7、最終治療目標HBeAg(+) CHB開始治療PCR陰性HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換HBeAg轉(zhuǎn)陰維持PCR陰性HBsAg轉(zhuǎn)陰HBeAg(-) CHB開始治療ALT復(fù)常PCR陰性維持PCR陰性HBsAg轉(zhuǎn)陰肝臟炎癥和纖維化最終治療目標預(yù)防- 肝硬化-肝功能衰竭- HCC延長生存期1. Liaw Y-F, et al. Hepatol Int (2008) 2; 2. Lok ASF & McMahon B. Hepatology 2007;45:507539.3. Keeffe EM, et al. Clin Gastroenterol Hepatol 2006;4:936962; CHB治療目標： 0

8、8-09年最新指南AASLD PRACTICE GUIDELINES HEPATOLOGY, September 2009 E.B. Keeffe, et al Clinical Gastroenterology and Hepatology 23 Aug 2008 available on lineEASL Clinical Practice Guideline : Management of CHB, J Hepatol 50 (2009),doi:10.1016/j.jhep.2008.10.0012009年最新AASLD共識聲明1因此，慢性HBV感染的首要治療目標是持久抑制HBV復(fù)制延

9、緩疾病進展. 最終長期治療目標是預(yù)防肝硬化、肝衰竭和/或HCC并延長生存期2008年最新CHB治療規(guī)范2 CHB的治療目標是清除或明顯抑制HBV復(fù)制，預(yù)防肝病進展到肝硬化.因此，治療的首要目的應(yīng)為降低并維持血清HBV DNA在盡可低的水平 (即，達到持久的HBV DNA抑制)2009年最新EASL實踐指南3乙肝的治療目標是預(yù)防肝病進展到肝硬化、失代償性肝硬化、終末期肝病、HCC和死亡，從而改善生活質(zhì)量，延長生存期。若能夠持久抑制HBV復(fù)制，則可以實現(xiàn)該治療目標核苷初治患者治療指征建議AASLD 2009Keeffe 2008EASL 2009HBeAg(+)患者HBV DNA20,000 IU

10、/mLHBV DNA20,000 IU/mLHBV DNA2,000IU/mLHBeAg(-) 患者HBV DNA2,000 IU/mLHBV DNA2,000 IU/mLHBV DNA2,000IU/mLALT2ULN或ALTULN， 或ALT正常但年齡35-40歲，證實有組織學(xué)病變和/或血清ALTULN且肝組織活檢或有效的非創(chuàng)傷性指標MetavirA2F2核苷初治HBeAg(+) 患者: 治療推薦建議AASLD 2009Keeffe 2008EASL 2009治療IFN/Peg-IFN, LVD,ADV,ETV,LdT 或TDF可作為治療選擇推薦Peg-IFN, ETV和TDF為首選LVD

11、和LdT因耐藥高不被列為首選ADV因抑制病毒強度較低且1年后耐藥增加而不被推薦IFN無應(yīng)答或禁忌癥可使用核苷類藥物ETV,TDF和Peg-IFN是一線藥物L(fēng)VD因療效不如ETV和LdT且耐藥率很高而不被推薦LdT治療24周HBV DNA仍可測的患者有中等耐藥率TDF在隨機對照研究中顯示比ADV療效更佳,可取代ADVETV 和 TDF在HBV DNA高載量和ALT正常（30、19IU/L）的患者中療效優(yōu)于干擾素Peg-INF臨床開始取代普通干擾素ETV & TDF:(最強效最高耐藥屏障)確定作為一線單藥治療ADV:費用高于TDF (和ETV), l療效更弱，耐藥更高LdT:抑制病毒作用尚可，但耐

12、藥基因屏障較低24周HBV DNA 可測情況下耐藥率較高 (只應(yīng)用于HBV DNA 3x ULN, HBV DNA1年治療終點不明確治療直到HBsAg消失IFN/Peg-IFN: 不明確，但1年優(yōu)于4-6月NUCS：長期治療PEG-INF: 48 周NUCS: 長期治療大多數(shù)HBeAg(+) 患者經(jīng)過短期治療后無法達到HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換CHB 治療HBeAg 轉(zhuǎn)陰HBeAg 血清學(xué)轉(zhuǎn)換 HBeAg 血清學(xué)轉(zhuǎn)換后應(yīng)答的持久性IFN (安慰劑)*1224 周33% (12%)18%4到8年后8090% Peg-IFN-2a (LVD)*48 周第48周時30% (22%) 第72周時34% (2

13、1%) 第48周時30% (22%) 第72周時32% (19%) 未獲得數(shù)據(jù)LVD (安慰劑)* 52 周32% (11%)1618% (46%)第5年時50% 第37個月時77% ADV (安慰劑)* 48 周24% (11%)第96周時46%第144周時53%12% (6%)第96周時33%第144周時46% 第55周時91% ETV (LVD)* 48 周22% (20%)21% (18%)第24周時82% *對照組HBeAg(+) 患者1年數(shù)據(jù)，除非另行說明只有少數(shù)患者治療可達到HBeAg轉(zhuǎn)陰和血清學(xué)轉(zhuǎn)換Keefe E. Clin Gastro and Hep 2008. doi:1

14、0.1016/j.cg強效且高基因屏障核苷類似物時代的慢乙肝治療策略慢乙肝治療的首要目標:持久HBV 抑制2-4強效長期抑制病毒高基因屏障避免耐藥“雙重保護”的概念1Jacobson I. J Hepatology 2008;48: pp687Liaw Y-F, et al. Hepatol Int (2008) 2: pp266Keeffe E.B, et al Clinical Gastroenterology and Hepatology 23 Aug 2008 available on lineEASL Clinical Practice Guideline : Management

15、of CHB, J Hepatol 50 (2009),doi:10.1016/j.jhep.2008.10.001在初治患者中使用正確的藥物開始抗病毒治療1. J Fung et al. Journal of Gastroenterology and Hepatology 23 (2008) 118211922. EASL Clinical Practice Guideline: Management of CHB, J Hepatol 50 (2009), doi:10.1016/j.jhep.2008.10.001 pp7初治患者中，抗病毒藥物的最佳選擇應(yīng)該是抗病毒效力強且基因屏障高、可

16、降低耐藥風(fēng)險的藥物1恩替卡韋和替諾福韋是強效HBV抑制劑，且耐藥屏障高。因此，可作為可靠的一線單藥治療藥物2小結(jié) 慢乙肝的最終治療目標是預(yù)防或延緩肝病進展1-3指南推薦強效低耐藥的藥物作為慢乙肝治療的首選多數(shù)患者可能需要長期抗病毒治療1，特別是肝硬化患者E.B. Keeffe, et al Clinical Gastroenterology and Hepatology 23 Aug 2008 available on line pp15Liaw Y-F, et al. Hepatol Int (2008) 2; pp278EASL Clinical Practice Guideline :

17、Management of CHB, J Hepatol 50 (2009),doi:10.1016/j.jhep.2008.10.001 pp4慢乙肝治療目標慢乙肝是病原性疾病HBV 在目前的治療條件下， HBV 不能完全被清除或“治愈”慢乙肝治療的臨床目標： 預(yù)防或逆轉(zhuǎn)并發(fā)癥，減少由于嚴重肝病引起的死亡率臨床上達到治療目標面臨的問題和挑戰(zhàn)指南定義的治療終點明確，但治療療程不確定大部分患者難以在短期治療下達到治療目標長期治療中面臨的主要問題耐藥問題 長期不規(guī)范治療產(chǎn)生的臨床耐藥人群 逐漸增多的多藥耐藥患者難治人群一旦耐藥出現(xiàn)耐藥的病毒可以”保存”在cccDNA中甚至持續(xù)到抗病毒藥物停藥這些c

18、ccDNA在正常的HBV復(fù)制過程中不斷的傳播機體肝臟肝細胞細胞核cccDNALocarnini S,Mason WS.J Hepatol 2006;44:422-431拉米夫定恩曲它濱替比夫定克拉夫定阿德福韋替諾福韋恩替卡韋 L- 核 苷無環(huán)磷酸鹽化合物環(huán)戊烷/烯從藥物分子結(jié)構(gòu)看耐藥通路Locarnini et al. Journal of Hepatology 44(2006) 593-606由于HBV耐藥通路的存在限制了后續(xù)藥物的選擇S. Locarnini el at. Journal of Hepatology 2007, S1, V46, S192; Abstract 505Brun

19、elle MN el at. Hepatology 2005;41:1391-1398阿德福韋、拉米夫定L180M+M204V+N236T多藥耐藥阿德福韋、拉米夫定rtA181T/V共享耐藥無環(huán)磷酸鹽化合物(阿德福韋, 替諾福韋)rtN236T 236L-核苷 (拉米夫定、替比夫定) 環(huán)戊烷/烯（恩替卡韋）rtM204V/I204引起耐藥突變位點途徑核苷類似物在核苷初治患者中的累積耐藥發(fā)生率非頭對頭研究; 不同的患者人群和試驗設(shè)計EASL HBV Guidelines. J Hepatol. 2009;50:227-242. Tenny DJ, et al. EASL 2009. Abstra

20、ct 20.LAMADVETVLdTTDF年0244967703812345患者比例 (%)80406020100031118290.2 1.21.24 00171.261.20.5降低耐藥的策略挽救預(yù)測預(yù)防藥物耐藥挽救治療方案拉米夫定耐藥加阿德福韋換恩替卡韋(有恩替卡韋耐藥風(fēng)險)加替諾福韋或換Truvada (TDF + FTC)阿德福韋耐藥加拉米夫定(比換用優(yōu)先推薦)換/加用恩替卡韋 (如果事先沒有拉米夫定耐藥)潛在的未來治療: 換用FTC/TDF替比夫定耐藥加阿德福韋或者替諾福韋換用恩替卡韋(有恩替卡韋耐藥風(fēng)險)恩替卡韋耐藥加/換用阿德福韋或替諾福韋換用 TruvadaLok ASF &

21、 McMahon BJ. AASLD Practice Guideline 2007 Hepatology 2007;45:507539.預(yù)防耐藥策略拉米夫定耐藥導(dǎo)致臨床難治群體恩替卡韋單藥治療HBeAg(+) 初治患者(n = 354)和拉米夫定失效患者(n= 141) 48周的應(yīng)答情況* 所有HBV DNA值 通過Roche COBAS Amplicor PCR 檢測。 未完成者 = 失效分析.初治患者恩替卡韋0.5mg LVD耐藥患者恩替卡韋1.0 mgHBV DNA自基線的平均改變 (log10拷貝/ml)恩替卡韋4年基因型耐藥累計發(fā)生率ETV耐藥突變的患者比例 * (%)TT Cha

22、ng el at. The New England Journal of Medicine V354 No.10:1001-1010Morris Sherman el at. Gastroenterology 2006;130:2039-2049Colonno RJ,et al. J Hepatol.2007;46(suppl1):s29410.1核苷初治患者LVD耐藥患者10HBV DNA自基線的平均改變 (log10拷貝/ml)ADV耐藥突變的患者比例* (%)阿德福韋單藥治療初治患者(n = 38) 和拉米夫定耐藥患者(n= 57) 48周的應(yīng)答情況p = 0.01-4.04-2.39拉

23、米夫定耐藥導(dǎo)致臨床難治群體Lee Y-S et al. Hepatology 2006; 43:1385-91020406080100核苷初治患者LVD耐藥患者18%10/570/38*N236T 或 A181T/V預(yù)測耐藥需要準確的HBV DNA監(jiān)測和及時修正治療方案臨床實際：仍在采用晚期挽救治療預(yù)測耐藥的策略難以將耐藥降到最低預(yù)防耐藥策略Roadmap預(yù)測的概念Keeffe EB, et al. Clinical Gastroenterol Hepatol 2007;5:890897. 12周檢測:原發(fā)應(yīng)答判斷病毒學(xué)應(yīng)答早期治療失敗依從性良好依從性不好24周檢測:早期應(yīng)答PCR 檢測陰性完

24、全病毒學(xué)應(yīng)答介于300和104copies/ml部分病毒學(xué)應(yīng)答 104 copies/ml病毒學(xué)應(yīng)答不好開始治療加用第二種藥物繼續(xù)原方案治療每6個月監(jiān)測一次初始選擇低耐藥基因屏障藥物：加用不同變異位點的藥物初始選擇高耐藥基因屏障藥物：每3個月監(jiān)測一次，持續(xù)超過48周初始選擇抗病毒療效弱藥物：每3個月監(jiān)測一次，持續(xù)至48周48周時完全應(yīng)答，繼續(xù)治療48周時不完全應(yīng)答，加用療效更強并且不交叉耐藥的藥物1 log10病毒學(xué)突破耐藥發(fā)生的動態(tài)表現(xiàn)基因型耐藥發(fā)生于病毒學(xué)突破之前最低點時間抗病毒藥物HBV DNA (log10 IU/mL)ALT (IU/L)檢測到基因型耐藥Lok ASF & McMah

25、on BJ. Hepatology 2007; 45:507539.465321 x ULN生化學(xué)突破目前耐藥監(jiān)測的現(xiàn)狀HBV DNA檢測下限不是指南所用的300拷貝/ml, 而是500或1000拷貝/mlHBV DNA檢測范圍不廣，3log10到7log10 拷貝/mlHBV DNA檢測敏感度不高，一般有1對數(shù)值的偏差尚未廣泛使用國際單位耐藥變異位點的監(jiān)測臨床應(yīng)用很少預(yù)測策略的局限預(yù)防耐藥策略最大限度抑制病毒復(fù)制提高耐藥基因屏障防止耐藥病毒“逃逸”避免序貫治療避免中斷治療選擇需要多個位點置換才耐藥的藥物使用最強抗病毒療效的藥物L(fēng)ocarnini S, et al. Antivir Ther

26、2004;9(5):679693.提高藥動學(xué)屏障提高藥物的暴露劑量提高病人的依從性耐藥基因屏障-核苷類藥物發(fā)生耐藥所需置換位點數(shù)目HBV 主要 RT 區(qū)耐藥置換L180MA181VT184S202M204I/VN236TM250V發(fā)生耐藥需要置換的數(shù)目LVDXX1ADVXX1ETVXXXXX3LdTX1注: LdT說明書報告細胞培養(yǎng)中L180M/M204V二個位點置換和A181V位點置換分別顯示 1000-和 3- 到5-倍敏感度的下降Locarnini S, et al. Antivir Ther 2004;9(5):679693.耐藥管理預(yù)防策略強效的病毒抑制避免耐藥+預(yù)防病情進展降低病毒

27、載量至不可測水平維持對病毒復(fù)制的抑制雙重保護長期持久的病毒抑制CHB 最終治療目標131. Liaw YF, et al. Hepatol Int 2008;2:263283. 2. Lok ASF & McMahon B. Hepatology 2007;45:507539.3. Keeffe EB, et al. Clin Gastroenterology Hepatol 2008;6:268274.小結(jié)挽救策略-臨床應(yīng)用最多，但后續(xù)治療效果不佳，費用增加預(yù)測策略-可減少部分耐藥，但無法從根本上避免耐藥。且受檢測技術(shù)準確性的局限，影響后續(xù)治療方案預(yù)防策略-各指南推薦的最佳方案，初始選擇強效

28、高耐藥屏障的藥物，防微杜漸總結(jié) 2009最新指南均推薦強效高耐藥屏障藥物作為慢乙肝治療首選在核苷患者中開始抗病毒治療是保證持久抑制病毒復(fù)制的最佳治療策略，并帶來組織學(xué)的改善最佳耐藥管理策略是選用強效且高基因屏障的抗病毒藥物3E.B. Keeffe, et al Clinical Gastroenterology and Hepatology 23 Aug 2008 available on line pp15Liaw Y-F, et al. Hepatol Int (2008) 2; pp278EASL Clinical Practice Guideline : Management of C

29、HB, J Hepatol 50 (2009),doi:10.1016/j.jhep.2008.10.001 pp4HBV攜帶者的肝病病程進展死亡2-6% HBeAg(+) 慢乙肝8-10% for HBeAg(-) 慢乙肝20-50%慢性HBV感染慢乙肝代償性肝硬化失代償性肝硬化肝細胞肝癌非活動性1.0%2-3%7-8%20-50%0.2%3-5%60-70%30-40%Modified from Fattovich et al, Gastroenterology 2004; 127(5 Suppl 1):S35生存率%13245020406010080 慢性活動性肝炎伴 肝硬化失代償肝硬化

30、214%55%年數(shù)01、 Weissberg et al, Ann Intern Med. 1984 Nov;101(5):613-6 2、De Jongh et al, Gastroenterology. 1992 Nov;103(5):1630-5 肝硬化的結(jié)局(慢性乙肝肝硬化的五年生存率)R.E.V.E.A.L研究: 慢性乙肝肝硬化發(fā)生與血清HBV DNA水平密切相關(guān)隨訪年數(shù)肝硬化累積發(fā)生率 (%受試者)Baseline HBV DNA level, copies/mlLog rank test of trendp0.001106 (n=602)105106 (n=333)104105

31、( n=628)300104 ( n=1,150)300 (n=869)2010012345678910111213040304.5%5.9%9.8%23.5%36.2%所有受試者肝硬化的累積發(fā)生率(N=3,582)Iloeje UH, et al. Gastroenterology. 2006;130;678-86.相關(guān)風(fēng)險系數(shù) (95% CI)9.8(6.7-14.4)5.9(3.9-9.0)2.5(1.6-3.8)1.4(0.9-2.2)1.0(reference)影響肝硬化惡化的因素HBV DNA載量年齡肝功能：白蛋白、膽紅素、 ALT反復(fù)增高門靜脈高壓：血小板、脾腫大Realdi G

32、, et al. J Hepatol, 1994,21:656-66基線HBV病毒載量與慢性肝病死亡高度相關(guān)(無HCC)1.000.960.920.880.840.800123456789101112生存分布函數(shù)生存時間（年）低HBV DNA (+)1.6x103 105 copies/mLRR=1.5 (0.212.1)HBV DNA (-) 1.6x103 c/mL 高HBV DNA (+)105 copies/mLRR=15.2* (2.1109.8)Chen G, et al. J. of American Gastroenterology 2006;101:1797-1803*p t

33、rend 3 年）的安全性與耐受性良好治療愈早獲益愈多，在失代償前開始治療 (CP score 6) NUCB4006 研究結(jié)論拉米夫定和阿德福韋長期治療導(dǎo)致基因型耐藥增加阿德福韋1,3 (N236T/A181V)拉米夫定2*(M204V/I)0%3%11%18%24%42%53%70%020406080100Year 1Year 2Year 3Year 4出現(xiàn)耐藥患者比例 %28%Year 5*Year 5 data not available from this studyLai et al. Clin Infect Dis. 2003;36:687. Hadziyannis et al.

34、 AASLD 2005. Abstract 72492博路定治療核苷初治患者達到300 拷貝/mL博路定治療2-3年:核苷初治患者達到HBV DNA不可測Cumulative evaluation of ETV-treated patients w/ PCR measurements on treatment % Patients w/HBV DNA 90%2年91%3年94% 拉米夫定、阿德福韋酯或恩替卡韋治療核苷初治患者的基因型耐藥發(fā)生率1年2年3年4年5年拉米夫定阿德福韋酯(HBeAg-)恩替卡韋(初治患者)24%0%1%42%3%1%53%11%1%70%18%1%65%29%Lai

35、et al. Clin Infect Dis. 2003;36:687.Hadziyannis et al. Hepatology 2005; 42:754A. Colonno et al. Hepatology 2005; 42:573A574A.核苷初治患者1年 (n = 679)2年 (n = 310)3年 (n = 152)因耐藥引起的反彈1%LVDr 耐藥置換是發(fā)生 ETVr 病毒學(xué)反彈的必要條件ETVr 主要置換在 RT位點T184,S202和M250，僅出現(xiàn)在有LVDr置換的病毒中ETVr 主要置換可以被LVD治療選擇出來，并證實基線時LVD失效患者中有6%出現(xiàn)博路定:目前治療初

36、治患者 耐藥發(fā)生最低的核苷類藥物博路定III期臨床研究肝硬化患者*亞組分析Chang TT， APASL 2006*肝硬化定義為基線Knodell纖維化評分=4核苷初治HBeAg(+)核苷初治HBeAg(-)LVD失效HBeAg(+)基線(肝活檢)48周(肝活檢)LVD 100 mg (N = 9)ETV 1.0 mg (N = 14)LVD 100 mg (N = 28)ETV 0.5 mg (N = 19)ETV 0.5 mg (N = 25)LVD 100 mg (N = 27)博路定治療肝硬化患者48周HBV DNA 300拷貝/毫升的患者比例高于拉米夫定Chang TT, APASL

37、 2006博路定治療肝硬化患者48周獲得組織學(xué)改善的患者比例高于拉米夫定Chang TT, APASL 2006博路定治療肝硬化患者48周ALT復(fù)常的患者比例高于拉米夫定Chang TT, APASL 2006聯(lián)合抗病毒治療肝硬化策略演變第一階段：單藥治療 + 耐藥后換藥第二階段：單藥治療+ 耐藥后聯(lián)合第三階段：優(yōu)化治療 或者初始聯(lián)合治療耐藥后的挽救聯(lián)合治療HBV DNA (log cp/ml)ADV 10 mg/dailyMonthsALT levels150402527252223252026LLQLAM 100 mg/dailyLampertico P et al. Hepatology

38、 2005; 42: 14149; and Gastroenterology 2007; 133: 144551.聯(lián)合治療節(jié)點前移可提高乙肝肝硬化患者的病毒學(xué)應(yīng)答率（HBeAg 陰性乙肝肝硬化患者5年病毒學(xué)應(yīng)答率 ）020406080100LAM ADV for LAM-Rcli(20012003)LAM ADV for LAM-Rvbk(20032005) 35%LAM mono(19962001)Responders to LAM+ADVResponders to LAM mono100% patients with HBV DNA 3.3 log cp/mlTreatment failu

39、re83%Lampertico P et al. (EASL 2006). J Hepatol 2006; 44 (2 Suppl): S186. Abstract 499. N = 124Months Patients with decompensation (%) Patientsstill at risk12412312111911511210998 9178654731No.FUPDecomp.LAM responders4356 0 LAM-Rcli+ADV42668 (19%)LAM-Rvbk+ADV3963 08%Lampertico P et al. (EASL 2006).

40、J Hepatol 2006; 44 (2 Suppl): S186. Abstract 499.聯(lián)合治療節(jié)點前移可降低乙肝肝硬化患者失代償發(fā)生率（HBeAg 陰性乙肝肝硬化患者6年累計失代償發(fā)生率 ）Months Patients developing HCC (%) Patientsstill at risk12411711210810410310394 8374614530No.FUPHCCLAM responders435611 (26%) LAM-Rcli+ADV426614 (33%)LAM-Rvbk+ADV3963 6 (15%)31%Lampertico P et al. (E

41、ASL 2006). J Hepatol 2006; 44 (2 Suppl): S186. Abstract 499.聯(lián)合治療節(jié)點前移可降低乙肝肝硬化患者HCC （HBeAg 陰性乙肝肝硬化患者6年累計失代償發(fā)生率 ）初始聯(lián)合治療: 提高代償性肝硬化患者HBV DNA陰轉(zhuǎn)率H. Pan ,AASLD,2008,AbstractN=288H. Pan ,AASLD,2008,AbstractN=288一項隨機對照研究，比較了LAM+ADV初始聯(lián)合與各單藥治療288例肝硬化患者隨訪4年結(jié)果表明，聯(lián)合用藥組（n=96）的病毒學(xué)突破發(fā)生率僅有6病毒學(xué)突破發(fā)生率：對抗病毒治療依從，且達到最初應(yīng)答的患者

42、維持治療，但經(jīng)2次間隔1個月檢測，血清HBV DNA 由最低點上升1 log 10IU/ml初始聯(lián)合治療: 降低代償性肝硬化患者病毒學(xué)突破發(fā)生率初始聯(lián)合治療失代償肝硬化：抑制病毒復(fù)制作用更強*聯(lián)合治療組與LAM組比，P0.05；與ADV組比，P0.05n=30n=30n=28n=28n=34n=34霍麗亞,實用肝臟病雜志,2008,11(6):378-379*聯(lián)合治療：乙肝肝硬化抗病毒治療的趨勢EASL，2009對于肝硬化患者，使用拉米夫定治療時，需考慮聯(lián)合阿德福韋酯或替諾福韋。AASLD, 2009失代償肝硬化患者，初始治療時可選用拉米夫定或阿德福韋酯,但推薦兩者聯(lián)合應(yīng)用以減少耐藥風(fēng)險和快速

43、抑制病毒。EASL，2009 慢乙肝防治指南薈萃慢乙肝治療原則及抗病毒藥物選擇各指南抗病毒治療適應(yīng)癥對照2005中國指南2007AASLD2008APASL2008Keeffe2009EASLHBeAg(+)CHB患者HBV DNA 105cp/mLHBV DNA20,000 IU/mLHBV DNA20,000 IU/mLHBV DNA20,000 IU/mLHBV DNA2,000IU/mLHBeAg(-)CHB患者HBV DNA 104cp/mLHBV DNA2,000 IU/mLHBV DNA2,000 IU/mLHBV DNA2,000 IU/mLALT2ULN或ALT 2ULN或A

44、LT2ULN，或年齡40歲且ALT接近ULN的患者，建議進行肝活檢*ALTULN， 或ALT正常但年齡35-40歲，證實有組織學(xué)病變和/或血清ALTULN且肝組織活檢或有效的非創(chuàng)傷性指標MetavirA2F2 1. 慢性乙型肝炎防治指南 Chinese Hepatology , Dec 2005 , 10 ( 4)：348357 2. Lok A. Gastroenterolog 2007;132:1586-1594 3.Liaw Y-F, et al. Hepatol Int (2008) 2: pp266 4. Keeffe EB, et al. Clin Gastroenterol He

45、patol 2008;6:13151341 5.EASL Clinical Practice Guideline : Management of CHB, J Hepatol 50 (2009),doi:10.1016/j.jhep.2008.10.001*ALT 的正常上限值設(shè)為男性30IU/L，女性19IU/L肝硬化患者抗病毒治療指征及療程對照2005中國指南2007AASLD2008APASL2008Keeffe2009EASL代償期肝硬化患者HBeAg(+)HBV DNA 105cp/mLHBeAg(-)HBV DNA 104cp/mL ALT正常/升高需長期治療ALT2ULN和ALT正?；蛐》咔襀BV DNA2,000 IU/mL治療終點HBsAg轉(zhuǎn)陰HBV DNA2,000 IU/mLHBV DNA2,000 IU/mL需要長期治療HBV DNA2,000 IU/mL，傾向聯(lián)合治療ETV,TDF失代償期肝硬化患者干擾素禁忌可給予LVD，一旦耐藥及時加用其他NUC首選LVD(LdT）ADV或ETV單藥推薦LVD，但ETV，LdT作為強效藥物，也被推薦優(yōu)先選擇LVD/ETV+TDFETV,TDF慢性乙型肝炎防