房顫康栓治療策略

1、關于房顫康栓治療策略第一張，PPT共四十八頁，創(chuàng)作于2022年6月房顫抗栓指南房顫的發(fā)病率與危害房顫抗栓治療現(xiàn)狀常用抗栓藥物新型抗凝藥第二張，PPT共四十八頁，創(chuàng)作于2022年6月中國及其它國家房顫的發(fā)生率5.5%5.4% 50 yrs, 美國 (CHS), single ECG 65 yrs, 英國, single ECG 60 yrs, 荷蘭, single ECG & 醫(yī)療記錄 50 yrs, 英國, single ECG 55 yrs, 荷蘭, single ECG 35 yrs, 美國, 醫(yī)療記錄 50 yrs, 英國, single ECG 回顧結果 60 yrs, 澳大利亞, t

2、riennial survey 40 yrs, 日本, single ECG 60 yrs, 香港, single ECG 35 yrs, 中國大陸, single ECG 35 yrs, 丹麥, single ECG25 - 64 yrs, 西德, single ECG 15 yrs, 印度, single ECG0.1%5.1%3.7%3.0%2.8%2.4%1.5%1.3%1.3%0.77%0.60%0.28% 中國的房顫患者達 1千萬第三張，PPT共四十八頁，創(chuàng)作于2022年6月房顫（AF）是一種流行?。∫话闳巳喊l(fā)病率0.4-1%，隨著年齡增加，發(fā)病率升高80歲以上人群中發(fā)病率可增加至

3、11%中國目前有1千萬左右房顫患者，隨著老齡化社會化進程加速，房顫的發(fā)病人數(shù)逐漸增加4JAMA 2001.第四張，PPT共四十八頁，創(chuàng)作于2022年6月房顫（AF）與腦卒中第五張，PPT共四十八頁，創(chuàng)作于2022年6月房顫與栓塞卒中占80，外周血栓栓塞占20卒中：Framingham研究： 年卒中率平均5%， 50-59歲為1.5%, 80-89歲為23.5% 非瓣膜病房顫卒中率 普通人群的2-7倍 瓣膜病房顫卒中率 普通人群的17倍,非瓣膜病房顫的5倍 孤立性房顫：卒中率為1.3，外周栓塞：約70%外周栓塞在下肢血管，上肢占15 腎動脈加內(nèi)臟血管占15第六張，PPT共四十八頁，創(chuàng)作于2022

4、年6月 至少1/6的中風源于房顫！“在6個人的圖像中，其中一個人變成紅色”，意思是說，全世界每6個人中就有1個人一生之中會遭遇卒中，每6秒鐘就有1人死于卒中，每6秒鐘就有一人因為卒中而永久致殘。這是世界卒中日（10月29日）的一張宣傳畫上的情景抗栓治療是預防卒中的有效措施第七張，PPT共四十八頁，創(chuàng)作于2022年6月房顫抗栓指南房顫的發(fā)病率與危害房顫抗栓治療現(xiàn)狀常用抗栓藥物新型抗凝藥 第八張，PPT共四十八頁，創(chuàng)作于2022年6月2% 華法林60% 無抗凝阿司匹林38% 中國心房顫動患者華法林使用現(xiàn)狀胡大一等。中華內(nèi)科雜志，2004；孫藝紅等。中華內(nèi)科雜志，2004；43：258-260 9.

5、64%華法林90.36% 非抗凝人群流調(diào) 住院病人第九張，PPT共四十八頁，創(chuàng)作于2022年6月 房顫應用華法林現(xiàn)狀Samsa GP, et al. Arch Intern Med 2000;160:967.INR 超過目標6%未達到治療劑量INR 13%INR 在目標范圍15%無華法林65%房顫患者抗凝治療一級預防的現(xiàn)狀第十張，PPT共四十八頁，創(chuàng)作于2022年6月房顫抗栓指南房顫的發(fā)病率與危害房顫抗栓治療現(xiàn)狀常用抗栓藥物新型抗凝藥第十一張，PPT共四十八頁，創(chuàng)作于2022年6月抗凝治療房顫抗凝治療：CHADS2評分房顫轉復抗凝：升級（48h肝素化）第十二張，PPT共四十八頁，創(chuàng)作于2022

6、年6月房顫-中風危險分層CHADS2危險因素積分Cardiac failure 心力衰竭1HTN 高血壓1Age 75 y 年齡1Diabetes 糖尿病1Stroke 中風2Lip GY, Halperin JL. Am J Med. 2010;123(6):484-488.0房顫患者發(fā)生缺血性卒中的風險水平與其基線特征密切相關根據(jù)基線特征對患者進行危險分層是制定正確抗凝治療策略的基礎 101520第十三張，PPT共四十八頁，創(chuàng)作于2022年6月在CHADS2分數(shù)為0 - 1的患者中，或要求更詳細的卒中風險評估者，建議使用更綜合性的基于危險因素的評分方法CHA2DS2-VASc進行評分。危險

7、因素積分Cardiac failure 心力衰竭1HTN 高血壓1Age 75 y 年齡2Diabetes 糖尿病1Stroke 中風2Vasc dz (MI, PAD, aortic ath) 血管病變1Age 65-74 y 年齡1Sex category (female) 女性1CHA2DS2-VASc第十四張，PPT共四十八頁，創(chuàng)作于2022年6月危險分層-CHADS2評分新拓展 危險因素 2006 ACC/AHA/ESC CHADS2積分 2010 ESC 房顫指南CHA2DS2VASc積分慢性心衰/左心功能障礙（C） 1 1高血壓（H） 1 1年齡75歲（A） 1 2糖尿?。―）

8、1 1卒中/TIA/血栓栓塞病史（S） 22血管疾?。╒） 1年齡65-74歲（A） 1性別（女性）（Sc） 1最高積分 69老新 2分口服抗凝治療第十五張，PPT共四十八頁，創(chuàng)作于2022年6月 我國房顫抗凝治療原則2分長期口服抗凝藥1分阿司匹林（100-300mg，qd）0分不用口服抗凝藥長期口服抗凝藥CHADS2評分第十六張，PPT共四十八頁，創(chuàng)作于2022年6月房顫抗栓指南房顫的發(fā)病率與危害房顫抗栓治療現(xiàn)狀常用抗栓藥物新型抗凝藥第十七張，PPT共四十八頁，創(chuàng)作于2022年6月華法林阿司匹林肝素類新型抗凝藥物第十八張，PPT共四十八頁，創(chuàng)作于2022年6月凝血過程第十九張，PPT共四十八

9、頁，創(chuàng)作于2022年6月凝血過程內(nèi)源性途徑：12因子與帶負電荷的異物表面接觸后激活，12因子激活11因子，同時12 因子還能激活前激肽釋放酶為激肽釋放酶，后者可反過來激活12因子，形成一個正反饋效應。11因子在有Ca+作用下可激活9因子，9因子在鈣離子作用與8因子在活化的血小板膜磷脂表面結合成復合物，可進一步激活10因子外源性途徑：當血管損壞時，組織細胞釋放組織因子，與鈣離子和7因子形成復合物，迅速激活10因子，同時還可激活9因子，使外源性途徑與內(nèi)源性途徑相互聯(lián)系，相互促進。激活的10因子與5因子形成凝血酶原酶復合物，進一步是凝血酶原激活為凝血酶，凝血酶又可使使纖維蛋白原轉變?yōu)槔w維蛋白，最后纖

10、維單位聚集就形成凝塊，第二十張，PPT共四十八頁，創(chuàng)作于2022年6月 華 法 林1939年Karl Paul Link從變質(zhì)的草木犀中分離出了一種能使牛發(fā)生出血性疾病的化合物：雙香豆素上世紀50年代，芐丙酮香豆素即華法林問世抗凝機制：干擾肝臟合成依賴于維生素K的凝血因子II、VII、IX和X，從而抗血栓起效時間慢：口服后至少需要36-48小時才能表現(xiàn)出抗凝作用循證醫(yī)學證明：華法林能有效減少房顫患者的卒中率華法林的最大療效多于連續(xù)服藥4-5天后達到，停藥5-7天后其抗凝作用才完全消失。 第二十一張，PPT共四十八頁，創(chuàng)作于2022年6月 華法林臨床應用方法美國等指南推薦華法林的起始治療劑量為5

11、-10mg/d我國人群應從較低劑量（如1.5-3mg/d）開始不達標時，可按照1.0mg-1.5mg/d的幅度逐漸遞增并連續(xù)檢測INR，直至其達到目標值特殊人群（如老年人、體質(zhì)虛弱、營養(yǎng)不良、心力衰竭、肝臟疾病、近期曾進行手術治療、或正在服用增強華法林作用的藥物者）應從更低劑量（3.0，但5.0，無出血并發(fā)癥減量或停服一次INR5.0，但9.0，無出血并發(fā)癥停華法林；肌注VitK1（1-2.5mg），6-12小時后復查INR，INR3后重新以小劑量華法林開始治療INR9.0，無出血并發(fā)癥停華法林；肌注VitK1（5mg），6-12小時后復查INR，INR3后重新以小劑量華法林開始治療。若患者具

12、有出血高危因素，可考慮輸注凝血因子嚴重出血（無論INR水平如何）停華法林；肌注VitK1（5mg），輸注凝血因子，隨時監(jiān)測INR，穩(wěn)定后重新評估華法林治療的必要性第二十八張，PPT共四十八頁，創(chuàng)作于2022年6月HAS-BLED評分增高者不應成為抗凝治療的禁忌癥此類患者應注意篩查，并糾正增加出血風險的可逆因素，加強監(jiān)測其華法林的起始治療劑量宜更低（ 1.0mg-1.5mg/d ）每1-2日監(jiān)測INR，達標后每2周監(jiān)測1次第二十九張，PPT共四十八頁，創(chuàng)作于2022年6月房顫抗栓指南房顫的發(fā)病率與危害房顫抗栓治療現(xiàn)狀常用抗栓藥物新型抗凝藥第三十張，PPT共四十八頁，創(chuàng)作于2022年6月新型維生素

13、k拮抗劑凝血啟動抑制劑凝血通路抑制劑已經(jīng)上市的有 勃林格殷格翰公司的直接凝血酶抑制劑達比加群（dabigatran）拜耳公司的a因子直接抑制劑利伐沙班（rivaroxaban）百時美施貴寶/輝瑞公司的a因子直接抑制劑阿哌沙班（apixaban）日本第一制藥三共株式會社生產(chǎn)的依杜沙班（edoxaban）第三十一張，PPT共四十八頁，創(chuàng)作于2022年6月研究中的新型抗凝劑TFPI (tifacogin)IdraparinuxRivaroxaban（利伐沙班）Apixaban（阿哌沙班 ）LY517717YM150DU-176bBetrixabanTAK 42Dabigatran（達比加群酯） 口服

14、胃腸外DX-9065aOtamixabanXaIIaTF/VIIaXIXIXaVIIIaVaII (thrombin)FibrinFibrinogenATAPC (drotrecogin alfa)sTM (ART-123)Adapted from Weitz JI. Thromb Haemost 2007; 5 Suppl 1:65-7.TTP889APC 活化蛋白 CAT 抗凝血酶sTM 可溶性血栓調(diào)節(jié)素TF 組織因子TFPI 組織因子途徑抑制物第三十二張，PPT共四十八頁，創(chuàng)作于2022年6月口服前體藥物，轉化為達比加群起效強效、可逆性、直接凝血酶抑制劑(DTI)半衰期為14-17 h,

15、 85%經(jīng)由腎臟排泄生物利用度為6.5%起效迅速可預測的穩(wěn)定的抗凝效果較少發(fā)生藥物相互作用， 無藥物食物相互作用無需進行常規(guī)凝血監(jiān)測 通過特異性阻斷凝血酶（游離型或血栓結合型）活性發(fā)揮強效抗血栓療效，凝血酶是血栓形成過程中的關鍵因素2010 ESC指南推薦：當需要口服抗凝治療時，達比加群可考慮作為華法林的替代治療2012中國共識：在現(xiàn)階段，新型口服抗凝劑主要適用于非瓣膜性房顫患者新型口服抗凝劑：達比加群酯Dabigatran etexilate is in clinical development and not licensed for clinical use in stroke prev

16、ention for patients with atrial fibrillation第三十三張，PPT共四十八頁，創(chuàng)作于2022年6月達比加群酯與華法林的比較- RELY研究第三十四張，PPT共四十八頁，創(chuàng)作于2022年6月35RE-LY: 研究設計Ezekowitz MD et al. Am Heart J 2009;157:80510; Connolly SJ et al. N Engl J Med 2009;361:113951主要目的: 證實達比加群非劣效于華法林 隨訪期至少為1年，最長為3年，中位隨訪期為2年AF，伴有 1 項高危因素無禁忌癥*R達比加群110 mg BIDn=6

17、000華法林1 mg, 3 mg, 5 mg (INR 2.03.0)n=6000達比加群150 mg BIDn=6000*嚴重心臟瓣膜疾病，篩選之前14天內(nèi)發(fā)生卒中，篩選之前6個月內(nèi)發(fā)生嚴重卒中，出血風險增高，肌酐清除率30 mL/min，活動性肝病，妊娠； BID = 每日兩次; INR = 國際標準化比率第三十五張，PPT共四十八頁，創(chuàng)作于2022年6月36達比加群150mg顯著降低卒中或全身性栓塞發(fā)生率RR 0.65 (95% CI: 0.520.81)卒中/全身性栓塞 (%/年)事件數(shù)量:183/6015134/6076202/6022達比加群110 mg BID達比加群150 mg

18、 BID華法林0.00.30.60.91.21.51.81.541.111.71P0.001 (Sup)P0.001 (NI)RR 0.90 (95% CI: 0.741.10)RRR35%Connolly SJ et al. N Engl J Med 2010;363:18756BID = 每日兩次; NI = 非劣效性; RR = 相對危險度; RRR =相對危險降幅; Sup = 優(yōu)效性第三十六張，PPT共四十八頁，創(chuàng)作于2022年6月37達比加群110和150mg顯著降低總體出血事件14.7416.5618.37事件/數(shù)量:1754/60151993/60762166/6022達比加群

19、110 mg BID達比加群150 mg BID華法林01025總體出血事件 (%/年)20155RR 0.78 (95% CI: 0.730.83)P0.001 (Sup)RR 0.91 (95% CI: 0.850.96)P=0.002 (Sup)RRR22%RRR9%Connolly SJ et al. N Engl J Med 2010;363:18756BID = 每日兩次; RR = 相對危險度; RRR = 相對危險降幅; Sup = 優(yōu)效性第三十七張，PPT共四十八頁，創(chuàng)作于2022年6月RELY研究提示：在房顫患者中應用達比加群酯（150mg bid po）的療效優(yōu)于華法林，

20、其出血并發(fā)癥發(fā)生率與華法林治療組相似；達比加群酯劑量為110mg bid po時出血并發(fā)癥有所減少，而其療效與華法林治療組相似。 第三十八張，PPT共四十八頁，創(chuàng)作于2022年6月Xa纖維蛋白原IIa凝血瀑布啟動形成凝血酶激活TF/VIIaVIIIaIXaIXXVaII新抗凝藥Adapted with permission from Weitz J, Hirsh J. Chest 2001;119:95S.纖維蛋白口服利伐沙班(Rivaroxaban) 阿哌沙班 (Apixaban) DU-176b Betrixaban YM150注射 磺達肝癸鈉 艾卓肝素 (Idraparinux) Bio

21、tinylated idraparinux第三十九張，PPT共四十八頁，創(chuàng)作于2022年6月利伐沙班全球第一個直接Xa因子抑制劑商品名：拜瑞妥直接、特異性、Xa因子抑制劑半衰期：7-11小時消除:1/3腎臟排泄2/3經(jīng)細胞色素P450途徑代謝口服、每日一次、無需監(jiān)測臨床研究在全球納入超過75,000 例受試者利伐沙班XaIIaTF/VIIaXIXIXaVIIIaVaII纖維蛋白纖維蛋白原Adapted from Weitz et al, 2005; 2008第四十張，PPT共四十八頁，創(chuàng)作于2022年6月利伐沙班華法林主要療效終點：卒中或非中樞神經(jīng)系統(tǒng)性的栓塞目標INR - 2.5 (范圍 2

22、.0-3.0)20 mg o.dCrCl 30-49 ml/min：15 mg房顫病人隨機雙盲 / 雙模擬(n 14,000)每月監(jiān)測危險因素 心衰 高血壓病 年齡 75歲 糖尿病 或 既往卒中，短暫性腦缺血發(fā)作 或系統(tǒng)性栓塞病史至少具有2 *項風險因素CrCL, 肌酐清除率INR, 國際標準化比值*當有10的入選病例達到了2個風險因素后， 該項指標增加為3項 研究設計第四十一張，PPT共四十八頁，創(chuàng)作于2022年6月對房顫患者卒中預防，利伐沙班：有效性利伐沙班療效顯著優(yōu)于華法林，使卒中和非中樞神經(jīng)系統(tǒng)全身栓塞事件的發(fā)生率降低21安全性出血事件和不良事件發(fā)生率與華法林相當利伐沙班較華法林顯著降

23、低顱內(nèi)出血和致死性出血的發(fā)生率結論在具有中、重度卒中風險的房顫患者中，利伐沙班已被證實可替代華法林研究結果第四十二張，PPT共四十八頁，創(chuàng)作于2022年6月AVERROES trial不適合或不愿意服用華法林的卒中高危AF患者/ct2/show/NCT004967692010 ESC隨機、雙盲阿哌沙班5mg po bid阿司匹林81-324mg qd研究目的：比較Apixaban與阿司匹林預防房顫患者卒中的療效與安全性主要終點：首次出現(xiàn)的缺血性卒中、出血性卒中或全身性栓塞/36月預計入選：5600例；研究啟動：2007年9月；預計完成：2010年8月由于阿哌沙班明顯優(yōu)于阿司匹林，試驗提前終止初步結果已于2010年8月30日在ESC年會上公布第四十三張，PPT共四十八頁，創(chuàng)作于2022年6月ARISTOTLE trial合并卒中高危因素的AF患者/ct2/show/NCT00412984隨機、雙盲阿哌沙班5mg po bid華法林目標INR2-3研究目的：比較Apixaban與華法林預防